非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的形成與多種致癌突變密切相關(guān),，如EGFR突變、ALK/ROS1重排,、MET14外顯子跳躍,、RET重排等。靶向藥物因此開始顯山露水,，因其高效,、低毒、特異性強(qiáng)的顯著優(yōu)勢(shì),，目前基本已霸占NSCLC一線治療的寶座,。
2019年，我們推出了“肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療”系列文章,，因靶向藥物發(fā)展迅速,，接下來我們將對(duì)靶向治療進(jìn)行更新，方便大伙查找,。肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，針對(duì)EGFR敏感突變的靶向治療（2019） 第1代EGFR-TKIs 1. IPASS研究：吉非替尼 vs 化療,，PFS為9.6 vs 6.3個(gè)月 2. ENSURE研究：厄洛替尼 vs 化療,，PFS為11.0 vs 5.5個(gè)月 3. 一項(xiàng)研究：腦轉(zhuǎn)移，厄洛替尼脈沖治療 4. CONVINCE研究：?？颂婺?vs 化療,，PFS為11.2 vs 7.9個(gè)月 5. INCREASE研究：埃克替尼加量,，L858R亞組PFS延長(zhǎng) 第2代EGFR-TKIs 6. LUX-LUNG系列研究：阿法替尼延長(zhǎng)PFS,，具有抗少見突變活性 7. ARCHER 1050研究：達(dá)克替尼 vs 吉非替尼，OS分別為34.1 vs. 27.0個(gè)月,，并且減量不減效 第3代EGFR-TKIs 8. ADAURA研究：奧希替尼術(shù)后輔助治療,，降低了80%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn) 9. AURA3研究：晚期二線，奧希替尼 vs 化療,，PFS分別為10.1 vs 4.4個(gè)月 10. FLAURA研究：晚期一線,，奧希替尼 vs 一代靶向藥，OS分別為38.6 vs 31.8個(gè)月 11. 腦轉(zhuǎn)移：AURA3研究,、FLAURA研究亞組分析,，奧希替尼可顯著延長(zhǎng)PFS 12. APOLLO研究：晚期二線，阿美替尼ORR達(dá)68.9%,，PFS為12.3個(gè)月,；腦轉(zhuǎn)延長(zhǎng)PFS 13. 一項(xiàng)研究：晚期二線，伏美替尼ORR為74.1%，PFS為9.6個(gè)月,；,；腦轉(zhuǎn)延長(zhǎng)PFS EGFR-TKIs+抗血管 14. A+T（1代靶向藥）：RELAY、NEJ026,、ARTEMIS研究,，A+T延長(zhǎng)PFS 15. A+T（奧希替尼）：不論一線、還是二線,，均不能明顯延長(zhǎng)PFS EGFR-TKIs+化療 16. JMIT研究：吉非替尼+化療 vs 吉非替尼，PFS為15.8 vs 10.9 個(gè)月 17. NEJ009研究：吉非替尼+化療 vs 吉非替尼,，OS為52.5 vs 38.8個(gè)月 18. NEJ032A研究：奧希替尼+化療 vs 奧希替尼,，PFS為14.6 vs 15.8個(gè)月 耐藥治療策略 19. 詳見正文 Ⅲ期臨床研究（IPASS）：
與傳統(tǒng)化療方案相比,，接受吉非替尼靶向治療的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的效果更優(yōu)（ORR：71.2% vs 47. 3%,，中位PFS：9.6個(gè)月 vs 6.3個(gè)月，中位OS：21.6個(gè)月 vs 21.9個(gè)月）,，毒副作用（如骨髓抑制）明顯減少,。該研究將吉非替尼確定為EGFR突變NSCLC 患者的一線治療藥物。IPASS的最新結(jié)果顯示,，無論EGFR突變狀態(tài)如何,，兩組患者的總體生存率相似。Ⅲ期臨床研究（ENSURE）：
厄洛替尼組及化療組的中位PFS分別為11. 0個(gè)月和5. 5個(gè)月,，中位OS分別為26.3個(gè)月和25.5個(gè)月,，ORR分別為62.7%和33.6%。肺癌EGFR突變腦轉(zhuǎn)移,，不妨試試厄洛替尼脈沖治療
隨機(jī),、雙盲,、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)（ICOGEN）：
表明埃克替尼在治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC時(shí),，其療效與吉非替尼相似,，但其耐受性及安全性更優(yōu)于吉非替尼。之后的一項(xiàng)Ⅳ期試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn),。Ⅲ期開放隨機(jī)臨床試驗(yàn)（CONVINCE）：
比較了一線使用?？颂婺崤c傳統(tǒng)化療方案（“順鉑+培美曲塞”聯(lián)合培美曲塞維持治療）治療ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突變的NSCLC患者。結(jié)果表明?？颂婺峤M的中位PFS較化療組明顯延長(zhǎng)（11.2個(gè)月vs7.9個(gè)月）且前者安全性及耐受性明顯優(yōu)于后者,，但中位OS兩組并無顯著差異。INCREASE研究：
肺癌靶向藥埃克替尼,，增加劑量可以增加療效,？盡管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治療中顯示出臨床療效，但其中位OS與傳統(tǒng)化療相比并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì),，且易耐藥,。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：
均表明阿法替尼作為EGFR突變NSCLC腺癌患者的一線治療藥物,，與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療相比,，中位PFS、ORR均有顯著改善,，但中位OS無顯著差異,。在最新的LUX-LUNG6 亞組分析中顯示，阿法替尼對(duì)EGFR 19del 突變患者的中位OS較化療組有顯著改善（中位OS：31.6個(gè)vs 16.3個(gè)月）,，但在L858R突變患者中無此差異,。ⅡB期臨床試驗(yàn)（LUX-LUNG7）：
比較了阿法替尼與吉非替尼在EGFR突變（19del、L858R）患者中的療效,，阿法替尼,、吉非替尼ORR（70% vs 56%），中位PFS（11.9個(gè)月vs 10.9個(gè)月）及治療失敗時(shí)間（TTF：13.7個(gè)月vs 11.5個(gè)月）的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，但中位OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，且19del 及L858R兩亞組之間的療效的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但對(duì)于EGFR非經(jīng)典突變（如L861Q,、G719S等）患者,，第1、第3代EGFR-TKI 的療效并不理想,，而阿法替尼可顯著改善此類患者的生存獲益,。肺癌EGFR不常見突變?nèi)绾沃委煟环猎囋嚢⒎ㄌ婺?/span>ARCHER 1050是一項(xiàng)全球多中心,、隨機(jī),、開放性的Ⅲ期臨床研究，旨在比較達(dá)可替尼與吉非替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的療效和安全性,。第二代的EGFR TKI達(dá)可替尼是一種泛HER(EGFR/HER1,、HER2和HER4)抑制劑，可選擇性,、不可逆地與其HER家族受體靶點(diǎn)結(jié)合,，提供長(zhǎng)效抑制作用。 研究設(shè)計(jì)（腦轉(zhuǎn)排除） 2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)公布的ARCHER 1050研究數(shù)據(jù)顯示,，相比吉非替尼組,，達(dá)可替尼組在無進(jìn)展生存期（PFS）和OS上均有延長(zhǎng)[1],，達(dá)可替尼成為首個(gè)提供臨床意義OS改善的EGFR TKI,?；贏RCHER 1050研究結(jié)果，達(dá)可替尼在全球陸續(xù)上市,，2019年5月同樣獲批再國(guó)內(nèi)上市,。 2019年ESMO Asia大會(huì)上，經(jīng)過47.9個(gè)月的隨訪后,，ARCHER 1050研究的OS數(shù)據(jù)更新[2],。達(dá)可替尼組和吉非替尼組OS分別為：34.1個(gè)月 vs. 27.0個(gè)月。在亞洲患者中,，兩組的中位OS分別為：37.7個(gè)月vs. 29.1個(gè)月,，提升了8.6個(gè)月（雙側(cè)檢驗(yàn)P=0.0457）。 根據(jù)患者基因突變類型進(jìn)行分析,，19del突變患者中，達(dá)可替尼組和吉非替尼組的中位OS分別36.7個(gè)月 vs. 30.8個(gè)月,；21 L858R突變患者中,，兩組中位OS分別為32.5個(gè)月vs. 23.2個(gè)月。除此之外,，研究還發(fā)現(xiàn),，達(dá)可替尼劑量降低后，并不影響患者的OS獲益,。 
劑量減少vs亞洲人群OS
2021年,，Lung Cancer 公布了III期ARCHER 1050研究的更新結(jié)果[3]：在中國(guó)人群中，達(dá)可替尼相對(duì)于吉非替尼,，兩組ORR分別為77.1% vs. 72.7%,，PFS分別為16個(gè)月 vs. 9.2個(gè)月，OS分別為32.5個(gè)月和24.9個(gè)月,，與研究總體人群,、亞洲人群有一致的OS獲益。 根據(jù)患者基因突變類型進(jìn)行分析,，19del突變患者中,，達(dá)可替尼組和吉非替尼組的中位OS分別33.2個(gè)月 vs. 25.9個(gè)月；21 L858R突變患者中,，兩組中位OS分別為26.7個(gè)月vs. 23.2個(gè)月,。 
中國(guó)人群PFS：19del(上),L858R(下)  中國(guó)人群OS：19del(上),L858R(下)
安全性：
亞洲人群中，達(dá)可替尼組最常見的不良事件（AE）為腹瀉（90.6%）,、甲溝炎（64.7%）,、痤瘡樣皮炎（56.5%）、口腔炎（51.2%），而吉非替尼組最常見不良事件為腹瀉（56.8%）,、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（46.0%）,、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高（42.6%）。在所有接受達(dá)可替尼劑量減少治療的患者中,，第一,、二次劑量減少后，3級(jí)腹瀉,、口腔炎,、皮疹、皮膚干燥等的發(fā)生率普遍減少,。目前臨床上使用EGFR-TKIs 類藥物治療晚期NSCLC效果明顯,，但多數(shù)患者在治療后6-13個(gè)月后出現(xiàn)耐藥問題，表現(xiàn)為腫瘤進(jìn)展,，該現(xiàn)象被稱為“繼發(fā)性耐藥”,。第1、2代EGFR-TKI 耐藥機(jī)制中最常見的為20外顯子T790M 突變（40%-55%）,，第3代EGFR-TKIs專門針對(duì)T790M突變?cè)O(shè)計(jì)的藥物,。NEJM丨肺癌，奧希替尼術(shù)后輔助治療降低83%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) NSCLC丨EGFR-TKI吹響早期NSCLC輔助治療的號(hào)角,，臨床準(zhǔn)備好了嗎,？ NSCLC｜奧希替尼再獲新適應(yīng)癥：FDA批準(zhǔn)首個(gè)NSCLC術(shù)后輔助靶向療法！ AURA-3研究[4]是一項(xiàng)隨機(jī),、前瞻性,、III期臨床研究，納入接受一代TKI類藥物治療進(jìn)展且攜帶T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者,，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者,，按照2:1的比例接受奧希替尼80mg，口服,，每日一次或化療,，化療方案為培美曲塞(500 mg/m2)，聯(lián)合順鉑75 mg/m2或卡鉑(AUC=5),，化療每三周進(jìn)行一次,，治療上限為6周期。治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)進(jìn)行,，直至疾病進(jìn)展,、出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)或撤銷知情同意。 患者在進(jìn)行篩選時(shí),，需要提供外周血,，并基于Cbas方法進(jìn)行T790M檢測(cè),。患者接受雙含鉑雙藥化療后未進(jìn)展的患者,，允許接受培美曲塞維持治療,。同時(shí)允許這部分患者交叉接受奧希替尼治療，但不允許培美曲塞和奧希替尼聯(lián)合應(yīng)用,。若疾病進(jìn)展后,，研究者認(rèn)為患者可從奧希替尼的治療中繼續(xù)獲益，則允許患者繼續(xù)接受該藥物治療,。 AURA-3的主要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS,，OS及安全線為次要研究終點(diǎn)。所有接受隨機(jī)化的患者組成全分析集,，至少接受一次化療或奧希替尼治療的患者組成安全性分析及集,。OS定義為從隨機(jī)化開始至患者全因死亡時(shí)間，每6周期進(jìn)行一次療效評(píng)估,。研究采用RPSFTM方法對(duì)交叉效應(yīng)進(jìn)行校正,。 最終數(shù)據(jù)截止時(shí)，有415例患者至少接受一次研究藥物治療,。奧希替尼組和化療組分別有279例和136例患者,，73%的接受含鉑雙藥化療的患者進(jìn)展后，交叉接受奧希替尼治療,，兩組之間基線特點(diǎn)均衡可比,。中位治療暴露時(shí)間分別為13.8個(gè)月和4.3個(gè)月,。數(shù)據(jù)分析時(shí),，兩組分別有10%和0%的患者仍然接受研究藥物治療。最終數(shù)據(jù)分析時(shí),，奧希替尼組和化療組分別有67%和66%的患者出現(xiàn)死亡事件,。兩組分別有21%和19%的患者仍然進(jìn)行生存隨訪。 既往已發(fā)表的AURA3結(jié)果報(bào)告顯示[5],，奧希替尼組,、化療組中位PFS（10.1個(gè)月vs 4.4個(gè)月），ORR（71% vs 31%）,，144例CNS轉(zhuǎn)移中位PFS（8.5個(gè)月vs 4.2個(gè)月）,，ADR（23% vs47%）。 2020年《Ann Oncol》發(fā)布最終OS,，兩組中位隨訪時(shí)間分別為23.5個(gè)月和20.3個(gè)月,。奧希替尼組和化療組的中位OS分別為26.8個(gè)月和22.5個(gè)月，HR=0.87,，P=0.277,，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。兩組12個(gè)月OS率分別為83%和78%，24個(gè)月OS率分別為55%和43%,，36%個(gè)月OS率分別為37%和30%(圖2),。 亞組分析：在絕大多數(shù)亞組中，奧希替尼展示了更好的療效,，但在男性以及基線有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的亞組中,，率先接受化療展現(xiàn)出了更好的獲益趨勢(shì)?；谕庵苎治霭l(fā)現(xiàn),，外周血T790M突變陰性患者的中位OS為34.9個(gè)月，在數(shù)值上優(yōu)于陽性患者的23.9個(gè)月,。對(duì)交叉效應(yīng)進(jìn)行校正后,，兩組的OS分別為26.8個(gè)月和15.9個(gè)月。 安全性：安全性分析結(jié)果與既往報(bào)道一致,，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào),。兩組分別有85%和89%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中3度以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9%和34%,。奧希替尼組間質(zhì)性肺疾病以及肺炎的發(fā)生率分別為2%和3%,，其中分別有1%和2%的間質(zhì)性肺疾病以及肺炎考慮和研究藥物有關(guān)。兩組分別有4%和1%的患者,，因不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡,。 556例未經(jīng)治療的晚期肺癌患者（EGFR突變：exon 19 del. or L858R）1:1隨機(jī)分配為兩組治療：奧希替尼組和其他EGFR-TKIs。研究
不排除CNS轉(zhuǎn)移癥狀穩(wěn)定的患者
,。所有患者給予試驗(yàn)藥物治療直到病情進(jìn)展或副作用不能耐受或患者主動(dòng)退出試驗(yàn),。對(duì)照患者被證實(shí)疾病進(jìn)展或T790M突變的患者允許交叉到非盲奧希替尼治療。數(shù)據(jù)截止至2017年6月12日的前期FLAURA研究分析顯示[6],，奧希替尼組,、第1代EGFR-TKIs組ORR相似（80%vs 76%），中位PFS（18.9個(gè)月vs 10.2個(gè)月）,，ADR（34%vs 45%）,。2020年1月《N Engl J Med》公布了最終研究結(jié)果[7]，
奧希替尼一線治療NSCLC的中位總生存是38.6個(gè)月（95% CI,，34.5-41.8）,，對(duì)照組中位總生存是31.8個(gè)月（95% CI，26.6-36.0）
,，（死亡風(fēng)險(xiǎn)[HR]=0.80,；95.05% CI，0.64-1.00,；P=0.046）,。治療3年后,，奧希替尼組有79/279例（28%）以及對(duì)照組26/277例（9%）繼續(xù)接受試驗(yàn)用藥，中位時(shí)間分別為20.7個(gè)月 vs 11.5個(gè)月,。奧希替尼組中有42%的患者報(bào)告了3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件,，對(duì)照組則為47%。討論：FLAURA納入的患者均為未經(jīng)治療的EGFR突變陽性的晚期NSCLC,，這些患者接受奧西替尼治療后獲得更長(zhǎng)的PFS,、更長(zhǎng)的OS。兩組隨訪時(shí)間至少39個(gè)月,，即使存在從對(duì)照組交叉到奧西替尼組的情況,，奧西替尼組的中位總生存比對(duì)照組多6.8個(gè)月，降低了20%的死亡風(fēng)險(xiǎn),。此外,，36個(gè)月時(shí)奧西替尼組繼續(xù)接受試驗(yàn)藥物治療的患者是對(duì)照組的三倍。即使奧西替尼組的患者服藥時(shí)間更長(zhǎng),，但二者的不良事件發(fā)生率仍相似,。
分層分析中多數(shù)亞組觀察到奧西替尼中生存獲益，觀察到使用奧希替尼的總體生存獲益,。而且每個(gè)亞組生存獲益的大小各不相同,， 在亞洲患者以及L858R突變亞組中危險(xiǎn)比接近1.0【 2020ESMO丨肺癌,，靶向治療最新進(jìn)展匯總,， 中國(guó)數(shù)據(jù)顯示OS延長(zhǎng) 】 亞洲患者的K-M生存曲線顯示有奧西替尼早期獲益趨勢(shì)并一直持續(xù)大約3年的時(shí)間。作為研究的第二終點(diǎn),，本研究亞洲人群亞組分析數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行OS的分析,。換言之，在亞洲人群一線用于NSCLC總生存是否獲益還不得而知,。 此前的研究已經(jīng)證實(shí),，EGFR T790M突變的患者奧西替尼比其他EGFR-TKIs治療更有效,。因此,，該研究允許對(duì)照組交叉至奧西替尼組，這可能導(dǎo)致對(duì)照組的mOS延長(zhǎng)（31.8mo）,。之前的研究顯示,，一線或二線使用EGFR-TIKs治療的mOS在18-28個(gè)月之間。最近的ARCHER 1050研究顯示吉非替尼和達(dá)克替尼治療的mOS分別為26.8mo vs 34.1mo,。但ARCHER 1050研究和FLAURA不同,，其并沒有包括CNS轉(zhuǎn)移的患者，而CNS轉(zhuǎn)移意味著更短的生存期,。 FLAURA研究允許被證實(shí)EGFR T790M突變陽性的患者疾病進(jìn)展后交叉到奧西替尼組接受二線治療,。疾病進(jìn)展后,，使用第一、二代EGFR-TKIs后將近50%的患者會(huì)出現(xiàn)EGFR T790M,，從而為接受奧西替尼二線治療創(chuàng)造了一個(gè)生物驅(qū)動(dòng)因素,。在真實(shí)世界有報(bào)道25-39%的患者接受一、二代EGFR-TKIs治療后繼續(xù)接受奧西替尼作為二線治療,。FLAURA研究對(duì)照組有31%（85/277例）患者交叉使用奧西替尼作為第一個(gè)后續(xù)治療,。 兩組中接受的后續(xù)治療基本與治療指南推薦相一致。奧西替尼組的大多數(shù)患者第一次后續(xù)治療為化療,，而對(duì)照組中交叉使用奧西替尼是最常見的一種后續(xù)治療,。兩組中接受另一種含EGFR-KTIs（不包括奧西替尼）方案的比例相似。兩組接受第二次后續(xù)治療病人的比例相似,，接受的治療類型也相似,。 在這兩組中，約30%的患者中斷了試驗(yàn)藥物,，也沒有接受第一次后續(xù)治療,，因?yàn)槠渲屑s70%的患者死亡。數(shù)據(jù)與之前接受EGFR-KTIs治療的研究結(jié)果一致,。 在EGFR突變的NSCLC患者中,，診斷時(shí)即發(fā)現(xiàn)約25%的患者出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移，將近50%的患者診斷3年內(nèi)出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移,。FLAURA前期研究的結(jié)果表明,，奧西替尼對(duì)于CNS轉(zhuǎn)移也是有活性的。18個(gè)月時(shí)無進(jìn)展生存率奧西替尼組和對(duì)照組分別為58% vs 40%（疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[HR],，0.48,；95% CI，0.26-0.86）,。 了解一線治療后的耐藥機(jī)制和確定適當(dāng)治療方法,，分子耐受機(jī)制是重要的考量因素。初步數(shù)據(jù)表明,，奧西替尼一線治療耐藥機(jī)制與接受奧西替尼作為二線治療T790M突變的患者耐藥機(jī)制類似,。這種耐藥機(jī)制也與使用一、二代EGFR-KTIs耐藥的少見突變（除T790M以外）類似,。一項(xiàng)II期ELIOS研究正在進(jìn)行更深入的研究（NCT03239340）,。基于接受一線奧西替尼治療后耐藥的最佳治療模式的兩項(xiàng)研究-ORCHARD研究和SAVANNAH-也正在進(jìn)行,。 總之,，將奧西替尼用于EGFR突變NSCLC的一線治療比較其他EGFR-TKIs可以獲得更長(zhǎng)的總生存，且安全性相似,。 AURA3亞組分析：
奧希替尼,、化療組CNS轉(zhuǎn)移中位PFS（11.7個(gè)月vs 5. 6個(gè)月）和ORR（70%vs 31%）,；
FLAURA亞組分析：
奧希替尼組的中位PFS（未達(dá)到vs 13. 9個(gè)月）和ORR（66%vs43%）均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組。肺癌腦、腦膜轉(zhuǎn)移不用怕,，不妨試試奧希替尼加量 2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)公布了伏美替尼Ⅱb期研究結(jié)果[8],，伏美替尼治療EGFR T790M突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的腫瘤客觀緩解率（ORR）為74.1%,，疾病控制率（DCR） 為93.6%，無疾病進(jìn)展生存期（PFS）為9.6個(gè)月,， 而且對(duì)于預(yù)后生存不佳的腦轉(zhuǎn)移NSCLC也顯示較強(qiáng)的療效,。 在今年召開的第21屆世界肺癌大會(huì) （World Conference on Lung Cancer, WCLC 2020）上，公布了伏美替尼治療CNS轉(zhuǎn)移NSCLC的分析結(jié)果[9],。該結(jié)果來自于伏美替尼治療EGFR T790M突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的I-II期劑量擴(kuò)展研究,。結(jié)果顯示，80mg伏美替尼治療CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者的CNS ORR為60.0%,，160mg 伏美替尼治療CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者的CNS ORR為84.6%,，DCR為100%。 不同劑量組CNS轉(zhuǎn)移患者療效結(jié)果（數(shù)據(jù)截止日期：2020-01-29） 縮寫：CNS, 中樞神經(jīng)系統(tǒng),；cEFR,，CNS可評(píng)估療效集；cFAS,，CNS全分析集,；ORR，客觀緩解率,；DCR,，疾病控制率,；PFS,，無進(jìn)展生存期 ; NR , 未達(dá)到
在安全性方面，伏美替尼治療組有26%的患者觀察到≥3級(jí)不良事件（AE）,，其中11%為治療相關(guān),，各單項(xiàng)≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件均不高于1%,；治療相關(guān)腹瀉和皮疹發(fā)生率較低，分別為5%和7%,，且均為1~2級(jí),。最常見≥3級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（1%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（1%）,、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高（1%）,，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期外的特殊不良事件。 2021年3月3日,，國(guó)家藥監(jiān)局基于上述研究結(jié)果附條件批準(zhǔn)了伏美替尼用于治療既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展,，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。 肺癌丨EGFR突變治療A+T方案,，療效媲美奧希替尼肺癌丨靶向聯(lián)合抗血管治療的療效以及耐藥機(jī)制WJOG-8715L研究
[12]
：
這是一項(xiàng)II期隨機(jī)對(duì)照研究,，觀察奧希替尼與貝伐單抗聯(lián)合后線治療T790M陽性患者的療效
（二線治療）
。共納入81例患者,，聯(lián)合治療組和奧希替尼單藥組分別入組40例和41例患者,。但多個(gè)參數(shù)均是在聯(lián)合治療組更差。中位PFS在聯(lián)合治療組和單藥奧希替尼組分別為9.4個(gè)月和13.5個(gè)月 (HR1.44, 95%CI, 1.00-2.08, P=0.20),，也就是說,，在奧西替尼治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗治療，竟然將疾病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)提高了將近1.5倍,。兩組的OS數(shù)據(jù)相似,，分別為未達(dá)到和22.1個(gè)月(P=0.96)，僅ORR在聯(lián)合治療組更優(yōu),，兩組分別為68%和54%,。一項(xiàng)研究
[13]
：
一項(xiàng)1/2期臨床研究，這項(xiàng)研究探索的是一線奧希替尼聯(lián)合貝伐單抗的療效及安全性
（一線治療）
,。研究共納入49例患者,，中位PFS僅僅為19.0個(gè)月，雖然沒有設(shè)置對(duì)照組,，但是,，基于FLAURA研究我們知道，一線治療攜帶19del或21L858R突變的患者,，即使奧希替尼單藥的PFS也達(dá)到了18.9個(gè)月,，而聯(lián)合貝伐單抗在數(shù)據(jù)上似乎并沒有實(shí)質(zhì)性提高。另外,，研究提示在第6周仍檢測(cè)到EGFR突變ctDNA與較短的中位PFS,、OS相關(guān)。另一項(xiàng)研究
[14]
：
聯(lián)合奧希替尼治療攜帶T790M突變的晚期NSCLC患者的I臨床研究,。共計(jì)25例患者入組,，在劑量反爬坡階段，納入的3例患者未觀察到劑量限制性毒性,，因此,，在對(duì)隊(duì)列擴(kuò)展階段，額外納入22例患者,，共計(jì)25例患者至少接受治療,。基于I期劑量探索,，患者后續(xù)的給藥劑量確定為雷莫蘆單抗10mg/kg,，每?jī)芍芙o藥一次，聯(lián)合奧希替尼80mg,，口服,，每日一次。
全組患者確認(rèn)的
ORR
為
76%
,，
另有16%的患者評(píng)估為SD,，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為13.4個(gè)月?；€有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者,，ORR分別為87%和60%，
全組患者的中位
PFS
為
11
個(gè)月,，
6個(gè)月,、12個(gè)月、24個(gè)月的PFS率分別為67%,、50%和20%,。基線有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移的患者,，中位
PFS分別為14.7個(gè)月和10.9個(gè)月,。JMIT研究（Ⅱ期）
[10]：
未經(jīng)治療的EGFR 敏感突變晚期NSCLC 患者使用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞與吉非替尼單藥治療的中位PFS分別為15.8個(gè)月和10.9 個(gè)月。NEJ009研究
[11]
：
基于JMIT研究的結(jié)果,，開展的一項(xiàng)Ⅲ期研究,。納入初治EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 患者345 例。結(jié)果顯示與吉非替尼組（n=173）相比,，吉非替尼+卡鉑+培美曲塞組（n=172）表現(xiàn)出優(yōu)越的療效,，中位PFS 分別為11.2 個(gè)月和20.9 個(gè)月，ORR 分別為67%和84%,，中位OS 分別為38.8個(gè)月和52.2個(gè)月,，聯(lián)合用藥組3 級(jí)及以上不良反應(yīng)反應(yīng)發(fā)生率較高（31.4% vs 65.1%）,，主要是骨髓抑制，總體耐受性較好,。一線治療T790M突變,，奧希替尼單藥優(yōu)于聯(lián)合化療
奧希替尼單藥已經(jīng)獲批用于EGFR+晚期NSCLC的一線治療,，以及初始治療后產(chǎn)生T790M突變二線治療,，但是奧希替尼聯(lián)合化療的安全性尚不可知。NEJ032A是一項(xiàng)隨機(jī)的II期研究,，以比較奧希替尼單藥VS 奧希替尼 +卡鉑+培美曲塞一線治療EGFR-TKI進(jìn)展的患者,。研究共納入62例，1:1隨機(jī)分為奧希替尼單藥組和聯(lián)合化療組,。研究結(jié)果：
1）
奧希替尼組的中位PFS為15.8個(gè)月,，聯(lián)合組的中位PFS為14.6個(gè)月，（HR 1.09,，95％CI：0.51-2.32,，P = 0.83）。中位OS均未達(dá)到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15）,，P = 0.10）,。奧希替尼組的反應(yīng)率為71.4％，聯(lián)合用藥組的反應(yīng)率為53.6％,。在奧希替尼組中,，與治療相關(guān)的不良事件（G）≥3級(jí)的發(fā)生率為45.2％，在聯(lián)合組中為83.9％,。
2）
這是第一項(xiàng)奧希替尼聯(lián)合化療對(duì)EGFR致敏突變的NSCLC患者的療效和安全性隨機(jī)研究,，研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，
從當(dāng)前數(shù)據(jù)看,，單藥和聯(lián)合化療組的療效相差不大,， 甚至奧希替尼單藥效果更好，且毒副作用更小,，研究進(jìn)一步支持將奧希替尼單藥的臨床效果
,。從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，晚期NSCLC患者的聯(lián)合治療策略似乎并不適用于奧希替尼,；在術(shù)后輔助治療領(lǐng)域,，聯(lián)合化療似乎更好，但還需要等待NeoADAURA研究給出確認(rèn)性結(jié)論,。雖然一代EGFR-TKI聯(lián)合化療及抗血管生成治療得到了眾多II期及III期臨床研究數(shù)據(jù)的支持,，但目前，三代藥物奧希替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療策略并未得到顯著的陽性結(jié)果,。所以,，如果考慮聯(lián)合治療,，目前一代藥物的可能還是首選。
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