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翻譯：汪洋 編輯：李沂瑋 心肌抑制是膿毒癥患者死亡的主要原因。近年,，研究者們發(fā)現(xiàn),，膿毒性心肌病在診斷、評估和治療方法上存在差異,，如何客觀準確地評價心肌抑制的程度和治療策略的時機,，是這一領(lǐng)域的研究焦點。本文在國內(nèi)外相關(guān)研究的基礎(chǔ)上,，對膿毒性心肌病的臨床特點,、診斷和治療方法進行綜述,，為膿毒性心肌病患者的早期診斷和治療提供參考。
關(guān)鍵詞:膿毒癥,，心肌抑制,，左心室收縮功能，液體復(fù)蘇 膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)（定義為機體對感染的異常反應(yīng)導(dǎo)致的器官功能障礙綜合征）,，其持續(xù)進展可能導(dǎo)致嚴重膿毒癥、膿毒性休克,，甚至死亡,。心肌抑制引起的心功能衰竭是膿毒癥患者死亡的主要原因。約50%膿毒癥患者發(fā)生心肌抑制,；與心功能正常的患者相比,，發(fā)生心肌抑制患者的死亡率增加20%。膿毒性心肌功能障礙（SIMD）的危險因素包括年齡較輕,、有糖尿病或心衰史,、NT-proBNP升高、血培養(yǎng)陽性,、EF降低（< 30%）,。其病理生理基礎(chǔ)是心肌收縮功能障礙。心肌收縮功能障礙是微循環(huán)功能障礙和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙引起的,，如炎癥細胞因子的分泌和一氧化氮的代謝,。
盡管目前尚無獲批的指南，但必須及時發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的心肌抑制,，并采取積極的治療措施,，以降低膿毒癥相關(guān)死亡率，改善患者預(yù)后,。膿毒癥的幾種治療方法,，如輸液、糖皮質(zhì)激素等抗炎藥物,、血管加壓藥等,，都能在一定程度上緩解SIMD的癥狀。 本文綜述了膿毒癥并發(fā)心肌抑制的診斷和治療過程,。 大約50%的膿毒性休克患者左心室射血分數(shù)(LVEF)明顯下降,。大多數(shù)幸存患者左室明顯擴大，舒張和收縮末期心室容積擴大,，而每搏輸出量正常,，周圍血管阻力低，心臟指數(shù)增高,。死亡患者外周血管阻力可能會更低,，LVEF正?；?/span>增高，心臟指數(shù)更高,，而心室容積和每搏輸出量正常,。 心肌抑制可發(fā)生在膿毒癥的早期階段。大多數(shù)患者發(fā)生在膿毒癥發(fā)病后的前3天,，7-10天內(nèi)心功能基本可恢復(fù),。 心臟右心室的結(jié)構(gòu)和功能與左心室相似。存活患者早期右心室射血分數(shù)(RVEF)明顯降低,，右心室急性擴張,，后逐漸恢復(fù)。在最終死亡的患者中,，RVEF和右心室舒張末期容積可能沒有改變,。 除了收縮功能障礙外，在SIMD患者中,，也可觀察到舒張功能異常,。超聲心動圖可以更好地為研究心臟系統(tǒng)的舒張期提供信息。一項研究顯示,，約1/5的SIMD患者有舒張功能障礙,，另1/5的SIMD患者同時有收縮壓和舒張功能障礙。在Mariana等人的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn),，20-60%的SIMD患者經(jīng)歷了短暫和可逆的心室舒張功能下降,，并伴有收縮功能障礙和心室擴張。舒張功能受損的發(fā)生時間可能比收縮功能早得多,，恢復(fù)時間也比收縮功能長,。一項meta分析顯示，SIMD患者舒張功能障礙的發(fā)生率高于收縮功能障礙,，且舒張功能障礙與死亡率之間存在顯著關(guān)系,。 20世紀90年代，2D超聲心動圖首次用于SIMD的評價和研究,。迄今為止,，超聲心動圖仍然是評估SIMD的“金標準”。超聲可以獲得心臟的解剖結(jié)構(gòu),、血流動力學(xué)和功能特征,，用于評估心肌抑制；此外,，LVEF <50%是SIMD的診斷標準之一,。并且，危重患者對容量復(fù)蘇反應(yīng)較差,，超聲心動圖可實時監(jiān)測血容量和液體復(fù)蘇反應(yīng),。嚴重膿毒癥患者還可能出現(xiàn)高排低阻的暖休克,，或低排高阻/低排低阻的冷休克。 冷休克是兒童感染性休克最常見的形式,。床邊動態(tài)超聲心動圖有助于發(fā)現(xiàn)循環(huán)功能異常,，評估患者病情，指導(dǎo)用藥,，確保危重患者的及時搶救,。然而，該技術(shù)受到操作人員的專業(yè)知識的顯著影響,，并且左心室前負荷和后負荷會影響LVEF,。此外，重復(fù)測量并不等同于持續(xù)監(jiān)測,。 心電圖(ECG)不是一個臨床評估SIMD的首選指標。SIMD患者心電圖可出現(xiàn)ST段抬高/壓低,、q波,、左束支阻滯、QT波間隔延長,、高尖T波,、J波，但這些變化并不特異,。 通過在肺動脈中放置漂浮導(dǎo)管來測量心輸出量,，以協(xié)助診斷SIMD，確定給藥時間,，并監(jiān)測療效,。Swan-Ganz測量的參數(shù)包括右心房壓、肺動脈壓,、中心靜脈壓,、肺循環(huán)阻力和每搏輸出量。然而,，Swan-Ganz技術(shù)創(chuàng)傷性強,，操作復(fù)雜，可引起多種并發(fā)癥,，對儀器使用和人員要求高,，限制了其臨床應(yīng)用。此外,，全身動脈硬化也可用于診斷膿毒癥引起的血流動力學(xué)改變,。數(shù)值越大，說明動脈硬化程度越嚴重,，患心腦血管疾病的風(fēng)險越高,。所以這是一種方便簡單的診斷方法,。脈搏指示連續(xù)心輸出量監(jiān)測（PICCO）
PICCO技術(shù)結(jié)合了經(jīng)肺熱稀釋技術(shù)和動脈脈搏輪廓分析技術(shù)，通過測量大動脈溫度的變化來反映血流動力學(xué)變化,。該技術(shù)與傳統(tǒng)的熱稀釋法不同,，傳統(tǒng)的熱稀釋法是測量右心指數(shù)來代表全心指數(shù)。PICCO監(jiān)測的參數(shù)包括心排血量,、心功能指數(shù),、全心舒張末容積、胸腔內(nèi)血容量,、血管外肺水,、每搏容積變化、左心室收縮力指數(shù),。PICCO技術(shù)操作簡單,，也適用于兒童。然而,，由于這是一個創(chuàng)傷性操作,，有感染和血栓的風(fēng)險，其成本也很高,。一些研究指出,，PICCO可能低估了SIMD患者的持續(xù)心排量，因此不如傳統(tǒng)的經(jīng)肺熱稀釋方法可靠,。 該技術(shù)通過生物電阻抗技術(shù)測量心輸出量,。它最顯著的技術(shù)特點是無創(chuàng)；監(jiān)測指標包括每搏輸出量,、心率,、血壓、外周阻力,、胸腔內(nèi)血容量,。一項研究表明，用無創(chuàng)心輸出量監(jiān)測方法測量的心輸出量與用肺熱稀釋法測量的心輸出量之間有良好的相關(guān)性,；另外,，其監(jiān)測誤差較小，準確性較高,，對血流動力學(xué)變化的敏感性和特異性較高,。 采用連續(xù)多普勒超聲監(jiān)測左右心功能參數(shù)，確定患者血流動力學(xué)特征,。通過比較發(fā)現(xiàn),，心輸出量結(jié)果與超聲心輸出量監(jiān)測、肺動脈置管等方法檢測每搏量具有較高的相關(guān)性。Horster等比較了膿毒癥患者超聲監(jiān)測和PICCO監(jiān)測的心輸出量結(jié)果,，發(fā)現(xiàn)兩種方法之間無明顯差異,。該技術(shù)可顯示血流速度波形，重復(fù)性好,，可用于危重患者的床邊動態(tài)監(jiān)測,，適合在重癥監(jiān)護室(ICU)使用;此外，它的非侵入性適用于兒童和其他不能接受侵入性檢測的患者,。 SIMD患者的特異性生物標志物水平的變化對心肌抑制的診斷具有提示作用,。懷疑有心肌抑制的患者應(yīng)通過超聲心動圖進一步診斷。 肌鈣蛋白I是橫紋肌中的一種結(jié)構(gòu)蛋白,，分子量?。患♀}蛋白I只在心肌中表達,，是一種特異性的心肌抗原,，對診斷SIMD具有較高的敏感性和特異性。心肌細胞損傷后,，肌鈣蛋白I在細胞質(zhì)中自由移動,，通過細胞膜從細胞質(zhì)迅速釋放到血液中。持續(xù)性心肌損傷激活蛋白水解酶,，導(dǎo)致結(jié)合肌鈣蛋白I釋放。肌鈣蛋白I在膿毒性心肌損傷后5-8 h增加,，12-24 h達到峰值,，持續(xù)釋放1-2周；因此,，它可以作為一個回顧性檢測指標,。但其維持時間較長，不利于檢測近期心肌再損傷,。Innocenti等通過超聲心動圖發(fā)現(xiàn),，在嚴重膿毒癥患者中，肌鈣蛋白I的增加與左心室功能不全密切相關(guān),。 B型利鈉肽(BNP)是一種具有生物活性的天然激素,，主要由心肌細胞合成，也可在腦組織中表達,。SIMD患者釋放BNP的主要機制是心室壓力過負荷,、容量過負荷和心室壁擴張。其原因還包括脂多糖,、白介素- 1,、腫瘤壞死因子α和其他刺激mRNA表達的細胞因子以及腎功能障礙。BNP在SIMD損傷后的第5天增加最為顯著，特別是在LVEF降低的SIMD患者中,。此外,，BNP通常以含有108個氨基酸的前體形式表達。受到一定刺激后,，在活化酶的作用下,，它被裂解成不活躍的線性多肽和活躍的環(huán)多肽。非活性線性N端多肽在體外相對穩(wěn)定,，有利于檢測,，以1163 pg/mL為臨界點來診斷SIMD的敏感性和特異性分別為76%和74%。 CK-MB是一種主要作用于心肌的肌酸激酶同工酶,。分子量小,，在SIMD發(fā)病后4-6小時內(nèi)體內(nèi)存在水平上升，24小時內(nèi)達到峰值,，2-3天后恢復(fù),；因此，它可以反映SIMD的早期發(fā)病,。然而,，除了心肌，CK-MB也存在于骨骼肌中;因此,，其敏感性和特異性相對不足,。 肌紅蛋白是橫紋肌細胞特有的，在正常人血清中的存在率很低,。當膿毒癥發(fā)生心肌抑制時,，可立即檢測到。肌紅蛋白分子量小,，半衰期短,。在SIMD發(fā)病后不久，它將從心肌細胞中釋放,，并將迅速從腎臟中清除,。肌紅蛋白的檢測窗口期短，靈敏度高,，但在原發(fā)性心臟病或任何其他可導(dǎo)致心肌損傷的疾病存在時,，肌紅蛋白會增加。因此,，它的特異性差,。與心肌酶類似，必須與其他指標結(jié)合,，更適合用于排除診斷,。 心肌脂肪酸結(jié)合蛋白(cFABP)是廣泛存在于心肌細胞細胞質(zhì)中的一種可溶性蛋白。具有較強的組織特異性，是一種新型心肌損傷標志物,。當心肌細胞受到缺血,、缺氧等不可逆損傷時，脂肪酸會啟動氧化功能,，使cFABP水平迅速升高,，并釋放到外周血中。此外,，cFABP可在心肌損傷后1.5 h檢測到,，6 h達到峰值，24 h恢復(fù)正常水平,。cFABP對診斷初始SIMD高度敏感,。erenler等發(fā)現(xiàn)cFABP是預(yù)測SIMD患者器官功能障礙和死亡率的獨立因素；ROC曲線下面積分別為0.755和0.784,，可用于評估患者預(yù)后和風(fēng)險分層,。此外，cFABP不僅在心肌損傷后迅速增加,，而且可迅速被腎臟清除,，同時由于其簡單的操作，它具有作為潛在SIMD標志的價值,。 膿毒癥引起的心肌功能障礙是導(dǎo)致嚴重膿毒癥患者死亡的常見并發(fā)癥,。膿毒癥合并SIMD患者死亡率高達70%，心功能抑制程度與死亡率顯著相關(guān),。膿毒癥患者心肌抑制的早期發(fā)現(xiàn)和有效治療對降低重度膿毒癥患者的死亡率具有重要意義,。 在明確診斷為膿毒癥后，應(yīng)立即開始經(jīng)驗廣譜抗生素治療,，同時控制感染源，最大程度的抑制致病菌,；還應(yīng)進行有氧和無氧培養(yǎng),，以指導(dǎo)后續(xù)治療。但近年來,，醫(yī)療機構(gòu)ICU多重耐藥菌的情況日趨嚴重,，為感染控制提出了新的挑戰(zhàn)。抗菌肽是一種具有廣譜抗菌作用的兩親性陽離子肽,，能中和細菌細胞壁中的脂多糖和磷壁酸,，提高患者的固有和獲得性免疫。 液體復(fù)蘇是SIMD的重要治療手段,。在SIMD患者中,，毛細血管滲透壓的增加和靜脈系統(tǒng)的擴張可導(dǎo)致有效循環(huán)血量和心室前負荷的減少，而舒張壓-容積曲線仍然平滑。液體復(fù)蘇的初始劑量對患者的心功能有顯著影響,。根據(jù)相關(guān)國際指南,，發(fā)生膿毒性休克的患者應(yīng)在早期立即進行液體復(fù)蘇。最初3小時內(nèi)補充液體的劑量應(yīng)至少為30mg/kg/h,；然而,，在最初階段過度補充液體可能會增加死亡的風(fēng)險。在臨床上,，應(yīng)監(jiān)測中心靜脈壓,、血氧飽和度、尿量和乳酸水平指導(dǎo)液體補充,，并結(jié)合被動抬腿試驗和快速液體補充試驗,。當CVP>12 mmHg患者的死亡率會增加；為保證充足的氧供,，將CVP維持在8 mmHg以下有利于降低死亡率,。補充維生素B1和維生素C有利于提高血管通透性和乳酸清除率；與液體復(fù)蘇聯(lián)合使用,，還可幫助患者獲得更大的臨床效益,。 多巴酚丁胺是一種正性肌力藥物，可改善心肌收縮力,、后負荷和毛細血管楔壓,，降低外周循環(huán)肌鈣蛋白I和cFABP水平。多巴酚丁胺被推薦為改善心功能的首選治療方法,。然而,，Leeanne等發(fā)現(xiàn)，雖然該藥可以改善心肌收縮力,，但也可能增加心臟耗氧量,，從而導(dǎo)致心律失常，增加惡性心血管事件的風(fēng)險,。Gelinas等研究表明,，多巴酚丁胺雖然可以改善SIMD患者的心率、左室射血分數(shù)和心臟指數(shù),，但對微循環(huán)和外周灌注無明顯影響,，也不能改善患者預(yù)后，甚至?xí)黾?0天死亡風(fēng)險,。但研究結(jié)果缺乏實驗支持,，需要進一步驗證。 左西孟旦是一種肌細胞內(nèi)鈣敏劑,，可提高肌鈣蛋白C和鈣離子形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性,，打開依賴于腺苷5-三磷酸腺苷(ATP)的鉀通道,，抑制冠狀動脈和全身血管擴張，保護心肌細胞不受損傷,，從而保護SIMD患者,。抑制缺氧誘導(dǎo)因子1的表達，未見嚴重不良反應(yīng),。然而,，一項薈萃分析顯示，左西孟旦對SIMD患者的器官功能障礙沒有改善作用,，對28天死亡率也沒有顯著影響,。因此，左西孟旦的治療效果存在爭議,，其臨床療效和使用時機有待進一步研究,。 曲美他嗪可抑制心肌細胞中β -氧化途徑的酶，使葡萄糖成為心肌細胞的主要能量來源,，幫助改善心肌缺血時的能量供應(yīng),，抑制鈉-鉀-ATP酶活性，提高心肌細胞的ATP濃度,。這種藥通常用于治療心臟病,。Chen等研究表明曲美他嗪可減輕脂多糖引起的心功能損害，減少炎癥反應(yīng)和損傷,，抑制細胞凋亡,，提高SIMD小鼠生存率。另一項研究證實曲美他嗪可降低膿毒癥大鼠血清丙二醛水平,，提高細胞膜穩(wěn)定性和組織抗氧化能力,。然而，在臨床實踐中,，曲美他嗪很少用于SIMD的治療,，在這方面缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此,，其治療SIMD的機制需要進一步研究,。 SIMD患者初始心率<106次/分提示預(yù)后良好。已有研究表明,，早期應(yīng)用β受體阻滯劑可在SIMD患者中發(fā)揮抗炎和心臟保護作用,，并降低其死亡率,。相關(guān)機制可能包括：提高兒茶酚胺的敏感性,，抑制兒茶酚胺介導(dǎo)的心臟毒性；減慢心率,，減少心肌耗氧,，增加舒張充盈時間,。 目前還沒有針對SIMD的特異性治療方法。然而,，一項研究得出結(jié)論,，心肌抑制是可逆的；因此,，在疾病過程中積極提供器官功能支持,，有助于創(chuàng)造良好的治療條件，改善患者預(yù)后,。 連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）可以清除炎癥因子,，減少對心肌細胞的炎癥損傷，改善心功能,，穩(wěn)定血流動力學(xué),，為體內(nèi)多余水分和電解質(zhì)的排出提供充足的液體“空間”，有利于其他治療方案的實施,。膿毒癥患者入院后48 h內(nèi)接受CRRT的生存率明顯高于48 h后接受CRRT的患者,。聯(lián)合CRRT可降低膿毒癥的急慢性評分，具有良好的治療效果,。 動靜脈體外膜氧合（VA-ECMO）是肺循環(huán)的并聯(lián)循環(huán),，其灌注量可達心排血量的75%，是促進血液循環(huán),、維持氧合的方式,。Wada等研究表明，VA-ECMO雖然增加了心肌后負荷,，降低了每搏輸出,，但可提供充足的血液灌注，為心肌抑制的恢復(fù)爭取時間,，在臨床實踐中取得了良好的效果,。研究還顯示，接受這種治療后,，70%的SIMD患者康復(fù)并出院,。Brechot研究表明動靜脈體外膜氧合可改善SIMD合并難治性低氧血癥患者的預(yù)后。主動脈球囊反搏有助于增加SIMD患者冠狀動脈血流灌注,，改善心肌細胞供氧,，減少后負荷，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定,。適用于心功能較差,，周圍血管阻力無明顯降低的患者。現(xiàn)有的一項研究表明,，60%的SIMD患者在主動脈球囊反搏后平均動脈壓可升高30%,。 膿毒癥引起的心功能障礙常見于嚴重膿毒癥和膿毒癥休克,。其機制復(fù)雜，進展迅速,，死亡率高,；因此，SIMD的早期診斷尤為重要,。積極抗感染,，有效的液體復(fù)蘇和器官功能支持，保持血流動力學(xué)穩(wěn)定,，心肌功能恢復(fù)是治療的主要方法,；然而，這些方法也有各自缺點,。目前尚無獲批的指南,，其治療方法包括抗感染、液體復(fù)蘇,、改善心肌功能和器官功能支持,。新的治療方法，有基因治療和免疫治療等,，但需要更多的研究來驗證其大規(guī)模的臨床應(yīng)用,。因此，診療技術(shù)的不斷發(fā)展,，對于提高SIMD患者的診療效果,、降低死亡率、改善預(yù)后具有重要意義,。
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