生物學(xué)難題：蛋白質(zhì)折疊  

在我們身體的每個細胞中,，有數(shù)十億個正在努力工作的微型機器——它們在我們的血液中攜帶和運輸氧氣，讓我們的眼睛能感知光線,，甚至我們的肌肉能夠正常運動也與它們有關(guān),，這些機器就是蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)支撐著所有生物的每一個生物過程,，每種蛋白質(zhì)都是具有獨特的三維形狀的復(fù)雜大分子,。如果將每種蛋白質(zhì)都解開，你會發(fā)現(xiàn)它們就像一串串由20種不同的氨基酸,，以不同的順序排列組合構(gòu)成的氨基酸鏈,。氨基酸之間的相互作用使蛋白質(zhì)折疊成幾乎有著無限可能的形狀。

蛋白質(zhì)形狀的折疊和盤繞被稱為“蛋白質(zhì)折疊”問題,，它們的結(jié)構(gòu)在很大程度上決定了其功能及運作方式,。能夠準確預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以幫助科學(xué)家了解一些問題，例如突變是如何改變蛋白質(zhì)形狀從而導(dǎo)致疾病的。這些信息能進一步幫助研究人員更好地研制疫苗和藥物,。

一直以來,，科學(xué)家試圖用各種方法來破解蛋白質(zhì)形狀的秘密，比如他們會使用X射線轟擊蛋白質(zhì)晶體,。這些實驗方法大多需要投入大量的人力,、時間和金錢。目前,，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過2億種蛋白質(zhì),，而且這一數(shù)字每年都在增加，但其中只有約20萬個蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)是通過這些細致而昂貴的實驗工作揭示的,。

可以說,，遺傳學(xué)家破譯制造蛋白質(zhì)的DNA指令的速度，已經(jīng)遠遠超過了結(jié)構(gòu)生物學(xué)家解構(gòu)蛋白質(zhì)的能力,。因此,，許多研究人員一直夢想著能擁有一種可以預(yù)測蛋白質(zhì)會如何折疊的計算機程序。

由DeepMind團隊開發(fā)的AlphaFold,，就是一個專門為解決這個難題而發(fā)展出的人工智能系統(tǒng),。

  AlphaFold的到來  

1994年，對蛋白質(zhì)折疊感興趣的科學(xué)家組織了學(xué)術(shù)論壇CASP（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的關(guān)鍵評估）,，目的是為了讓相關(guān)領(lǐng)域的研究人員能更好地分享和交流研究進展,。CASP還為研究人員設(shè)立了一項兩年一次的預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的比賽。

參與比賽的選手需要利用他們的算法,，對一組已通過實驗確定結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)進行結(jié)構(gòu)預(yù)測,，然后將機器預(yù)測的結(jié)果與實驗測得的結(jié)果進行比較，檢查預(yù)測的準確性,。大多數(shù)人工智能都無法得到接近蛋白質(zhì)的實際形狀的結(jié)果,。

AlphaFold的發(fā)展最早可以追溯到2016年，那時,，DeepMind團隊開始醞釀應(yīng)對這一挑戰(zhàn),。他們結(jié)合了幾種深度學(xué)習(xí)技術(shù)，利用由世界各地的科學(xué)家苦心繪制出的10多萬種蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)對AlphaFold進行訓(xùn)練,。

2018年,，AlphaFold在這項比賽中獲得了第一名。2020年,，AlphaFold的出現(xiàn)驚艷了眾人,。它以高準確率預(yù)測了90%的測試蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，其中2/3的結(jié)果有著能與實驗方法相媲美的準確率,。

2021年,，AlphaFold預(yù)測了35萬個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),，這包括了幾乎所有已知的人類蛋白質(zhì)。DeepMind與歐洲分子生物學(xué)實驗室的歐洲生物信息學(xué)研究所合作,，將這些結(jié)構(gòu)提供到一個公共數(shù)據(jù)庫中,。

到了今年7月，當世界各地的人們驚嘆于韋布空間望遠鏡拍攝到的最美宇宙圖片時,，生物學(xué)家則首次瞥見了的一組足以掀起一場生命科學(xué)研究革命的圖像,，這些圖像正是由AlphaFold渲染的2億多蛋白質(zhì)的3D預(yù)測形狀。

可以說,，AlphaFold已經(jīng)將基因庫擴展到了地球上幾乎所有進行過基因組測序的生物,，它覆蓋的是整個蛋白質(zhì)“宇宙”。現(xiàn)在,，我們可以像在搜索引擎中搜索關(guān)鍵詞一樣,，輕松地查找蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。

  預(yù)測帶來突破  

雖然這些都只是預(yù)測的結(jié)構(gòu)而非實際結(jié)構(gòu),，但大量數(shù)據(jù)集的發(fā)布受到了許多科學(xué)家的熱烈歡迎。因為他們可以利用這些預(yù)測來開發(fā)潛在的新瘧疾疫苗,，提高對帕金森病的了解,，研究如何保護蜜蜂的健康，深入了解人類進化等,。

自AlphaFold在2021年的發(fā)布以來,，已有超過50萬名科學(xué)家訪問了AlphaFold的數(shù)據(jù)庫。一些研究人員利用這些預(yù)測來輔助他們更接近于完成一個巨大的生物學(xué)謎題：核孔復(fù)合體,。

核孔,。（圖/S. MOSALAGANTI ET AL/SCIENCE 2022）

核孔是允許分子進出細胞核的關(guān)鍵通道。沒有核孔,，細胞就不能正常工作,。相對來說，每個核孔都很大,，由大約1000個約30種左右不同的蛋白質(zhì)組成,。研究人員此前已經(jīng)成功地確認了其中30%的蛋白質(zhì)。

在6月10日發(fā)表于《科學(xué)》雜志上的報告稱,，通過將實驗結(jié)果與用AlphaFold預(yù)測的結(jié)果相結(jié)合來了解每一個蛋白質(zhì)是如何組合在一起的之后,，這個謎題現(xiàn)在幾乎完成了60%。

如今,，AlphaFold可以僅憑氨基酸序列就能準確預(yù)測蛋白質(zhì)的形狀,。換句話說，現(xiàn)在的AlphaFold基本上已經(jīng)解決了如何折疊單個蛋白質(zhì)的問題,。今年,，CASP的組織者要求參賽者進行的挑戰(zhàn)是：預(yù)測RNA分子的結(jié)構(gòu),，建立蛋白質(zhì)之間以及蛋白質(zhì)與其他分子之間相互作用的模型,。對于這類任務(wù)，深度學(xué)習(xí)的人工智能方法看起來很有前景,，但還沒有完全實現(xiàn)。

  人工智能的不足之處  

AlphaFold為研究人員提供了一項無比強大的工具,，使他們能用AlphaFold的蛋白質(zhì)預(yù)測來更好地理解實驗數(shù)據(jù),。但與此同時，也有越來越多的科學(xué)家開始呼吁,，研究人員不能將人工智能的預(yù)測奉為真理,，不應(yīng)該覺得有了人工智能就不需要做實驗來確定結(jié)構(gòu)了，也不應(yīng)該把這些預(yù)測的結(jié)構(gòu)完全視作蛋白質(zhì)的真實形狀,。因為錯誤的預(yù)測仍有可能存在,，而且AlphaFold對不同蛋白質(zhì)的預(yù)測的準確性也不盡相同。

此外,，AlphaFold還需要具有能夠模擬蛋白質(zhì)之間的相互作用的能力,。因為大多數(shù)蛋白質(zhì)都不是孤立運作的，它們會與細胞中的其他蛋白質(zhì)或其他分子一起工作,。但是,，當AlphaFold在預(yù)測蛋白質(zhì)相互作用時，對兩種蛋白質(zhì)的形狀如何變化的準確性遠遠不及它對大量單一蛋白質(zhì)的精確預(yù)測,。

AlphaFold預(yù)測的置信水平對每種蛋白質(zhì)都有所不同,，預(yù)測結(jié)構(gòu)上的深藍色和淺藍色區(qū)域意味著算法相對確定，不太確定的預(yù)測用黃色和橙色表示,。（圖/DeepMind）

不僅如此,，AlphaFold還可能存在“過于死板”的問題，它無法帶來動態(tài)圖景,。靜態(tài)的結(jié)構(gòu)并不能告訴我們蛋白質(zhì)是如何工作的,，即使是結(jié)構(gòu)明確的單個蛋白質(zhì)，也不會在形態(tài)上保持不變,。例如酶在引導(dǎo)化學(xué)反應(yīng)時,，就會發(fā)生微小的形狀變化，如果讓AlphaFold預(yù)測一種酶的結(jié)構(gòu),，它所顯示的會是一個固定的圖像,，這個圖像可能與科學(xué)家通過X射線晶體學(xué)確定的非常相似，但它顯示不了任何微小的變化,，這樣一來,，研究人員就無法從中了解這些蛋白質(zhì)在與其他蛋白質(zhì)發(fā)生怎樣的相互作用。

因此,，在現(xiàn)階段來說,，實驗對于理解蛋白質(zhì)是如何折疊的仍然至關(guān)重要,。

  一場革命正在醞釀中  

不過，科學(xué)家也不必對此過于悲觀,?；蛟S對于那些AlphaFold能夠很好地預(yù)測的蛋白質(zhì)類型上，我們的確不需要投入大量的實驗資源,，這樣能有助于結(jié)構(gòu)生物學(xué)家對時間和金錢的投入進行管理,。

AlphaFold還在努力研究一些具有挑戰(zhàn)的蛋白質(zhì)，這都是需要耗費大量資金的領(lǐng)域,。也許如果能為那些具有挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)生成更多實驗數(shù)據(jù),，就可以用它們重新訓(xùn)練一個人工智能系統(tǒng)，從而做出更好的預(yù)測,。

現(xiàn)在,，已經(jīng)有研究人員在對AlphaFold進行逆向工程，制作了一個名為OpenFold的版本,，研究人員可以訓(xùn)練它來解決其他問題,，比如那些艱難但重要的蛋白質(zhì)復(fù)合體。

人類基因組計劃產(chǎn)生的大量DNA使廣泛的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)成為可能,，并開辟了新的研究領(lǐng)域,。掌握2億個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息同樣可能是革命性的。在未來,，我們將會感謝AlphaFold以及和它相似的那些人工智能伙伴，來幫我們解決那些我們甚至不知道可能會遇到的問題,。