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上期學(xué)習(xí)了普通肝素的相關(guān)知識(shí),，本期學(xué)習(xí)一下低分子量肝素在血液透析中的應(yīng)用。 低分子肝素（LMWH）是一類(lèi)抗凝藥物,。低分子肝素被定義為平均分子量小于8000Da且所有鏈中至少60%的分子量小于8000Da的肝素鹽,。這些是通過(guò)聚合肝素的各種分級(jí)或解聚方法獲得的，來(lái)源于豬腸或牛肺提取的天然來(lái)源的肝素,。1976 年由法國(guó) CHOAY博士研究所發(fā)明了首個(gè)低分子肝素（LMWH）,，并在 1978 年獲得專(zhuān)利，即那屈肝素,。低分子肝素的問(wèn)世堪稱(chēng)抗凝治療里程碑式的重大發(fā)現(xiàn),，并產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。 LMWH靜脈注射后的半衰期約2小時(shí),，皮下注射后的半衰期約4小時(shí),，與血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血漿蛋白結(jié)合,，在肝臟代謝,，主要由腎臟排泄。  LMWH種類(lèi)繁多,，每種分子量不同,，隨著LMWH分子量的降低，產(chǎn)生抗凝血Xa因子與抗Ⅱa因子的比例為2-4：1,，抗血栓作用明顯強(qiáng)于抗凝血作用,，而肝素是抗Ⅱa因子為主，抗凝作用明顯強(qiáng)于抗栓作用,。 由于LMWH與血漿蛋白,，如組氨酸糖蛋白、纖維結(jié)合素,、血小板因子4（PF4）等,，及與內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞結(jié)合弱,，LMWH的清除減慢,；如合并腎功能衰竭，LMWH的排泄也減慢,；由此,，LMWH的生物利用度提高，抗栓作用也增強(qiáng),。 LMWH的抗凝作用減弱還表現(xiàn)在對(duì)血小板功能及血管滲透性的影響減弱,，主要是由于LMWH不抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集,，不抑制維勒布蘭德氏因子（VWF）誘導(dǎo)的血小板聚集；也因此,，出血的危險(xiǎn)性減小,。 LMWH也具備溶栓作用，是由于LMWH能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血漿組織型纖溶酶激活劑（t-PA）,。 和肝素一樣,，LMWH在藥物過(guò)量時(shí)，其引起的凝血時(shí)間延長(zhǎng)也可以被魚(yú)精蛋白中和,，但只能中和抗Xa因子活性的25~50%,，而且每一種LMWH的魚(yú)精蛋白中和指數(shù)是不同的，這需要參照廠(chǎng)家的藥物說(shuō)明書(shū),。  低分子量肝素由于制備工藝的區(qū)別,，可分為低分子量肝素鈣和低分子量肝素鈉，二者只是分子結(jié)構(gòu)不同,，在分子結(jié)構(gòu)方面,，低分子量肝素鈉是結(jié)合一價(jià)的鈉離子，低分子量肝素鈣是結(jié)合二價(jià)鈣離子,；二種制劑的藥理作用與適應(yīng)癥基本相同,，只是在皮下注射應(yīng)用時(shí)有不同的耐受性，鈣制劑的疼痛和血腫的發(fā)生率低于鈉制劑,。 優(yōu)勢(shì)和局限性 — 低分子量肝素與普通肝素相比有許多優(yōu)勢(shì)： ●生物利用度高于普通肝素,。 ●皮下給藥非常方便，常常便于門(mén)診治療,。 ●抗凝作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),，比肝素作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)，因此可以一日僅給藥1次或2次,，方便門(mén)診給藥,。 ●劑量與抗凝反應(yīng)之間的相關(guān)性更好，可以固定劑量給藥,，無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo),。 ●肝素相關(guān)的血栓（HIT）風(fēng)險(xiǎn)較低。 ●比肝素有更低的骨質(zhì)疏松發(fā)生率,。 與普通肝素相比,，低分子量肝素給藥相對(duì)容易且不會(huì)通過(guò)胎盤(pán)，因此其為妊娠期首選的抗凝藥,。 低分子量肝素與普通肝素相比的潛在劣勢(shì)包括： ●起效略慢(例如,，20-30分鐘，而不像靜脈快速給予普通肝素那樣立即起效),。 ●作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),，更難以快速終止抗凝作用,。 ●硫酸魚(yú)精蛋白不太容易使其失活。 ●在腎衰竭患者中半衰期延長(zhǎng),，4小時(shí)透析結(jié)束后仍有抗凝作用,，尤其是依諾肝素,。 ●罕見(jiàn)情況下需要監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo),，快速得出結(jié)果的抗因子Ⅹa活性測(cè)定可能還不太普及。 現(xiàn)有產(chǎn)品 — 市售低分子量肝素是由普通肝素經(jīng)多種加工過(guò)程(如亞硝酸,、堿或酶解聚)而來(lái),，不同低分子量肝素產(chǎn)品的化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)有所不同。不同低分子量肝素制劑的分子量差異也會(huì)導(dǎo)致其抑制因子Ⅹa與抑制凝血酶的比例存在差異,，但這些差異的臨床意義尚不清楚,。 現(xiàn)有的低分子量肝素產(chǎn)品包括： ●依諾肝素（以克賽為例）–依諾肝素(Lovenox)是一種抗因子Ⅹa活性為100U/mg和較低抗Ⅱa或抗凝血酶（28U/mg）的低分子量肝素。  注：上述劑量藥物的作用時(shí)間一般為4小時(shí),。然而,，當(dāng)出現(xiàn)纖維蛋白環(huán)時(shí)，應(yīng)再給予50至100 Axa IU/kg劑量,。 ●達(dá)肝素（以法安明為例）–達(dá)肝素(Fragmin)是一種抗因子Ⅹa活性約為156U/mg的低分子量肝素,。  注：正常情況下，患者進(jìn)行長(zhǎng)期血液透析應(yīng)用本品時(shí),，需要調(diào)整劑量的次數(shù)很少,，因而檢測(cè)抗-Ⅹa的次數(shù)也很少。給予的劑量通常使血漿抗-Ⅹa濃度保持在0.5~1.0IU/ml的范圍,。 ●亭扎肝素–亭扎肝素(Innohep)是一種抗因子Ⅹa活性為70-120U/mg的低分子量肝素,。  注：禁用于過(guò)敏性易感染病人，有出血傾向者,，嚴(yán)重高血壓病人,，急性大腦損傷病人，潰瘍性心內(nèi)膜炎,。 ●那屈肝素（以速碧林為例）0.4ml:4100AXaIU,。  注：若血透時(shí)間超過(guò)4小時(shí)，應(yīng)根據(jù)最初血透觀察到的效果進(jìn)行調(diào)整,，再給予小劑量本品,。 比較不同低分子量肝素產(chǎn)品臨床結(jié)局的研究極少。因此,，不同低分子量肝素的劑量不一定能互換,。 目前較常用的低分子量肝素有依諾肝素、那屈肝素,、亭扎肝素和達(dá)肝素鈉等,，相比于肝素,，其抗血栓活性更優(yōu)，具體表現(xiàn)在生物利用度高,，半衰期長(zhǎng),，抗凝效果可以預(yù)測(cè)無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，出血副作用小等,，故其適應(yīng)癥也較廣,。再后來(lái)人工合成的磺達(dá)肝癸鈉戊糖則起效更迅速，作用更持久,，安全性也更佳,。 特別注意：普通肝素和低分子量肝素不能通過(guò)胎盤(pán)，但多劑量瓶裝肝素可能含有苯甲醇,，其可通過(guò)胎盤(pán),，因而可能對(duì)胎兒造成傷害。因此,，妊娠女性應(yīng)使用不含防腐劑的制劑,。由于普通肝素和低分子量肝素均不會(huì)在乳汁中積聚，所以哺乳期可以使用,。 那么在血液透析中肝素應(yīng)該具體怎么使用呢,？根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)及血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（2021版）進(jìn)行論述。 1,、對(duì)于臨床上沒(méi)有活動(dòng)性出血性疾病,，血漿抗凝血酶活性在50%以上，血小板數(shù)量基本正常,；但脂代謝和骨代謝的異常程度較重,，或活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值增加的具有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,，推薦選擇低分子量肝素作為抗凝藥物,。 2、對(duì)于長(zhǎng)期臥床具有血栓栓塞性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值較低,、血漿D-二聚體水平升高，血漿抗凝血酶活性在50％以上的患者,，推薦每天給予低分子量肝素為基礎(chǔ)治療,。 低分子量肝素劑量的選擇 一般給予60~80IU/ kg 靜脈注射。血液透析,、血液灌流,、血漿吸附或血漿置換的患者無(wú)需追加劑量；CRRT 患者可每4~6h給予30~40IU/ kg 靜脈注射治療時(shí)間越長(zhǎng),，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少,。有條件的單位應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿抗凝血因子 Xa 活性,，根據(jù)測(cè)定結(jié)果調(diào)整劑量。 低分子量肝素抗凝的并發(fā)癥及處理 （同普通肝素） 注意：使用普通肝素或低分子量肝素時(shí)均可見(jiàn)到大多數(shù)肝素相關(guān)并發(fā)癥,。一般來(lái)說(shuō),，普通肝素的并發(fā)癥比低分子量肝素多。但在許多情況下,，潛在的患者因素可能比具體藥物引起并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大,。（出血并發(fā)癥中魚(yú)精蛋白的具體使用詳見(jiàn)魚(yú)精蛋白章節(jié)） 低分子量肝素引起的過(guò)敏反應(yīng)及特殊注意事項(xiàng) ●禁止肌肉注射； ●過(guò)敏反應(yīng)較為少見(jiàn),，偶發(fā)如紫癜,、皮疹,、發(fā)熱,、注射部位瘙癢、皰疹等和皮膚壞死,、血小板下降,、高鉀血癥等。  血液凈化的抗凝治療是在評(píng)估患者凝血狀態(tài)的基礎(chǔ)上,，個(gè)體化選擇合適的抗凝劑和劑量,，定期監(jiān)測(cè)、評(píng)估和調(diào)整,，以維持血液在透析管路和透析器中的流動(dòng)狀態(tài),，保證血液凈化的順利實(shí)施；保障血液凈化的有效性和安全性,。低分子量肝素的上市為血液透析技術(shù)提供了一種新的抗凝劑,，它具有使用方便，降低血液透析過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn),，提高血液透析效果,，降低透析器成本，彌補(bǔ)肝素副作用等優(yōu)點(diǎn),。 但是考慮到成本效益比,，多數(shù)血透患者還是更適合使用普通肝素，低分子肝素只是一個(gè)抗栓作用更好的抗凝劑,。 |
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