作者：胡梓騏1,呂茴2,張晨2,田發(fā)發(fā)2,譚哲人3.
單位：1.華北理工大學(xué);2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;3.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科癲癇是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,，癲癇患者的自發(fā)性癲癇發(fā)作具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性,、刻板性的特點(diǎn),。盡管目前已有抗癲癇藥物、癲癇手術(shù),、神經(jīng)調(diào)控,、生酮飲食等多種治療手段，但仍然有約30%的患者癲癇發(fā)作無(wú)法得到控制,，成為難治性癲癇,。癲癇猝死指癲癇患者突發(fā)意料之外、伴或不伴目擊的,、非創(chuàng)傷及非溺水的,、有無(wú)癲癇發(fā)作證據(jù)的、尸檢未顯示明顯結(jié)構(gòu)性或毒理學(xué)死因的原因不明性死亡,。難治性癲癇患者出現(xiàn)癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)最大,，是癲癇患者死亡的主要原因，已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題,。因而,，探索發(fā)病機(jī)制，尋找癲癇猝死發(fā)生相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物及危險(xiǎn)因素,，減少或避免癲癇猝死發(fā)生,，是癲癇猝死研究領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。癲癇猝死的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚,，目前研究認(rèn)為,，呼吸、心臟和自主神經(jīng)功能障礙,、大腦覺(jué)醒抑制等機(jī)制參與了癲癇猝死的發(fā)生,，年齡、癲癇發(fā)作類型,、不合理的抗癲癇藥物治療方案,、遺傳背景等是癲癇猝死發(fā)生的危險(xiǎn)因素。1 與呼吸功能障礙相關(guān)的癲癇猝死生物學(xué)標(biāo)志物及危險(xiǎn)因素 臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均表明,，癲癇發(fā)作期間呼吸功能障礙是癲癇猝死發(fā)生的重要機(jī)制之一,。MORTEMUS研究證實(shí)，癲癇猝死的臨床表現(xiàn)具有高度一致性,，首先是全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作,，然后是短時(shí)間內(nèi)的呼吸頻率加快和心動(dòng)過(guò)速，繼而出現(xiàn)呼吸暫停,，最終導(dǎo)致心搏驟停,。呼吸暫停總是出現(xiàn)在心搏驟停之前，提示呼吸功能障礙是驅(qū)動(dòng)自主神經(jīng)功能紊亂的主要因素,。DBA/1和DBA/2小鼠在聽(tīng)源性癲癇發(fā)作后出現(xiàn)呼吸停止和死亡,，電刺激小鼠通常會(huì)在癲癇發(fā)作末期出現(xiàn)呼吸暫停，爾后繼以心臟停搏,。在這2種癲癇猝死動(dòng)物模型中,，當(dāng)小鼠癲癇發(fā)作出現(xiàn)呼吸暫停時(shí)，及時(shí)給予機(jī)械通氣可以使死亡率明顯下降,。進(jìn)一步的研究認(rèn)為,，當(dāng)異常放電擴(kuò)散至杏仁核時(shí),，導(dǎo)致中樞性呼吸暫停和血氧飽和度降低,，這和局部刺激杏仁核時(shí)產(chǎn)生的效果類似，表明杏仁核與髓質(zhì)呼吸網(wǎng)絡(luò)之間存在功能性聯(lián)系,，異常放電擴(kuò)散到杏仁核時(shí)可導(dǎo)致自主呼吸抑制從而誘導(dǎo)癲癇猝死,。此外，癲癇發(fā)作誘導(dǎo)負(fù)責(zé)發(fā)起呼吸運(yùn)動(dòng)信號(hào)的腦干區(qū)域功能障礙,，可能是癲癇發(fā)作后呼吸功能障礙的另一種機(jī)制,。當(dāng)出現(xiàn)呼吸抑制時(shí)，不僅發(fā)生低氧血癥,，癲癇猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,，還可觀察到腹外側(cè)延髓中生長(zhǎng)抑素、甘丙肽,、色氨酸羥化酶和神經(jīng)激肽1受體的表達(dá)顯著下降,，延髓5?羥色胺能神經(jīng)元放電減少，中縫核中的5?羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)減少以及5?羥色胺血液濃度顯著升高,。中樞性呼吸障礙的發(fā)生與癲癇及癲癇發(fā)作的類型相關(guān),，對(duì)312例局灶性癲癇患者及其148次全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，36.5%的患者出現(xiàn)了發(fā)作性中樞性呼吸暫停,，顳葉癲癇患者的ICA發(fā)生率明顯偏高,，40.4%的全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作在發(fā)作初始階段就可以觀察到ICA，而在22.1%的發(fā)作中ICA發(fā)生在全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作之后,。視頻腦電圖監(jiān)測(cè)期間的SpO2數(shù)據(jù)表明,，86%的全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)低氧血癥（SpO2<90%）。腦干5?羥色胺在癲癇發(fā)作中也起到關(guān)鍵作用,，與中樞性呼吸障礙的發(fā)生存在關(guān)聯(lián),。一般情況下，延髓中PCO2敏感性5?羥色胺神經(jīng)元通過(guò)投射至延髓呼吸控制中樞調(diào)節(jié)呼吸,。癲癇發(fā)作時(shí)皮質(zhì)異常放電可傳播至腦干中樞,，抑制延髓5?羥色胺神經(jīng)元放電，造成中樞性呼吸暫停進(jìn)而引發(fā)或加劇心功能不全，最終發(fā)生心臟停搏,，導(dǎo)致癲癇猝死,。最新研究表明，使用抗驚厥藥物芬氟拉明可提高中樞5?羥色胺濃度,，預(yù)防DBA/1小鼠模型中癲癇誘發(fā)性呼吸驟停而導(dǎo)致的癲癇猝死,。因此，腦干5?羥色胺含量,、5?羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)量,、以及生長(zhǎng)抑素、甘丙肽,、色氨酸羥化酶和神經(jīng)激肽1受體的表達(dá)水平等均可作為癲癇猝死的生物學(xué)標(biāo)志物,，由于5?羥色胺不能透過(guò)血腦屏障，我們對(duì)5?羥色胺血液濃度顯著升高的意義需持謹(jǐn)慎態(tài)度,。癲癇發(fā)作時(shí)血氧飽和度下降的程度及持續(xù)時(shí)間,、癲癇及癲癇發(fā)作的類型是癲癇猝死的危險(xiǎn)因素。除中樞性呼吸暫停外,，氣道阻塞可能是癲癇猝死的另一危險(xiǎn)因素,。癲癇發(fā)作期間喉返神經(jīng)放電增加以及胃食管反流后胃酸刺激導(dǎo)致的喉痙攣可能部分或完全阻塞氣道，發(fā)作后的俯臥位可能會(huì)加劇呼吸窘迫,，這些因素相互影響,，導(dǎo)致癲癇發(fā)作后因呼吸窘迫而嘗試進(jìn)行體位調(diào)整變得困難，并進(jìn)一步使其加劇,。癲癇發(fā)作后的腦損傷導(dǎo)致肺功能下降的具體機(jī)制尚不清楚,，可能與神經(jīng)源性肺水腫、炎癥的發(fā)展,、神經(jīng)遞質(zhì)的損害有關(guān),。癲癇發(fā)作后的低氧血癥，通過(guò)引起外周和肺部血管收縮,，以及影響肺泡上皮細(xì)胞Na+?K+?ATP泵的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程參與神經(jīng)源性肺水腫形成,，癲癇發(fā)作后的俯臥位與神經(jīng)源性肺水腫也是癲癇猝死的危險(xiǎn)因素。然而,，導(dǎo)致癲癇猝死發(fā)作后出現(xiàn)呼吸障礙的主要原因是中樞性還是阻塞性,，目前仍不明確。在SCN1A基因突變導(dǎo)致的Dravet綜合征的患者中,，可觀察到嚴(yán)重的圍發(fā)作期呼吸功能障礙,，包括呼吸節(jié)律異常和長(zhǎng)時(shí)間的低通氣狀態(tài)。在SCN1A基因突變引起的Dravet綜合征小鼠模型中,，小鼠表現(xiàn)出呼吸功能和狀態(tài)異常,，包括換氣不足,、呼吸暫停、高碳酸血癥和通氣反應(yīng)減弱等,。KCNA1基因缺失小鼠,，表現(xiàn)為自發(fā)性癲癇發(fā)作以及隨著動(dòng)物年齡增長(zhǎng)而惡化的進(jìn)行性呼吸功能障礙?；趧?dòng)物模型研究的發(fā)現(xiàn)與MORTEMUS研究中觀察到的癲癇猝死病例類似,，呼吸功能障礙先于心臟功能障礙出現(xiàn)。對(duì)8名死于癲癇猝死的患者生前手術(shù)切除的致癇腦組織進(jìn)行全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn),，這些患者表現(xiàn)出類阿片類,、γ?氨基丁酸和谷氨酸神經(jīng)傳遞基因以及與心律失常相關(guān)基因的變異，提示癲癇猝死中可能涉及中樞遞質(zhì)傳遞及心臟節(jié)律兩方面的基因變異,，遞質(zhì)傳遞異?？赡芡ㄟ^(guò)影響延髓呼吸控制中樞造成呼吸暫停，引發(fā)或加劇心律失常最終發(fā)生癲癇猝死,。但該研究無(wú)法得出任何一個(gè)獨(dú)立基因變異與癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的明確結(jié)論,，未來(lái)需要進(jìn)一步大樣本多中心研究且設(shè)計(jì)更精確的預(yù)測(cè)方案,。2 與心臟和自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癲癇猝死生物學(xué)標(biāo)志物及危險(xiǎn)因素 心臟功能障礙常被認(rèn)為是癲癇猝死發(fā)生的重要機(jī)制之一,。癲癇發(fā)作時(shí)的血氧飽和度下降至90%以下會(huì)導(dǎo)致心電圖上的QT間期改變，提示在癲癇猝死病例中發(fā)現(xiàn)的心臟功能障礙可能因呼吸抑制所致,。Dravet綜合征中,，鈉離子通道基因SCN1A的突變提示，癲癇猝死可能起源于心臟,。但也有研究表明Dravet綜合征出現(xiàn)癲癇猝死與呼吸功能障礙有關(guān),。癲癇猝死的關(guān)鍵啟動(dòng)機(jī)制是呼吸功能異常還是心臟功能異常，或是二者兼而有之,，目前仍有爭(zhēng)議,。自主神經(jīng)功能障礙和心臟功能障礙，二者在癲癇猝死發(fā)生中的作用互相滲透,，難以拆分,。每次癲癇發(fā)作能使交感和副交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)約10倍，癲癇發(fā)作不僅引起心動(dòng)過(guò)速,、心房顫動(dòng),、室上性心動(dòng)過(guò)速和房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常，還引起心率變異度降低,。另一方面,，自主神經(jīng)功能失調(diào)影響心輸出量，導(dǎo)致腦血流量下降,，有益于癲癇發(fā)作的終止,，故癲癇發(fā)作時(shí)引起的心律失?？赡苡捎诎d癇發(fā)作的自行終止而不至于危及生命。心率變異度降低以及早期復(fù)極化是心臟病患者猝死的重要預(yù)測(cè)因子,。Myers等觀察到鈉離子通道突變的癲癇猝死患者清醒時(shí)心率變異度較低,。另有研究也證實(shí)了癲癇患者的確存在心率變異度降低的情況，尤其是顳葉癲癇或耐藥性癲癇患者,，但其與癲癇猝死?7量表評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性,。心率變異度可反映自主神經(jīng)功能，但目前我們?nèi)匀蝗狈ψC據(jù)表明該生物學(xué)標(biāo)志物可預(yù)測(cè)癲癇猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。1項(xiàng)對(duì)354例癲癇患者的早期復(fù)極化研究表明,，癲癇患者出現(xiàn)ST段下移及下臂導(dǎo)聯(lián)J波振幅異常的概率明顯更高。心率變異度及早期復(fù)極化可能是判斷癲癇猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物,。在癲癇猝死患者中常觀察到心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化,，因而心臟病理變化也被認(rèn)為是癲癇猝死的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。有研究對(duì)比了無(wú)心血管病史的顳葉癲癇患者與普通人群的心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性心臟超聲生物學(xué)標(biāo)志物,，發(fā)現(xiàn)無(wú)心血管病史的顳葉癲癇患者表現(xiàn)出顯著增高的左心室壓力,、左心房容積以及超聲心動(dòng)圖生物學(xué)標(biāo)志物水平。然而,，另1項(xiàng)研究通過(guò)比較25例癲癇猝死患者,、285例因心律失常猝死的非癲癇患者和104例創(chuàng)傷性死亡患者的心臟病理學(xué)特征，得出相反的結(jié)論,，認(rèn)為癲癇猝死患者的心臟病理改變與創(chuàng)傷性死亡患者相似,，且嚴(yán)重程度明顯低于心律失常猝死的非癲癇患者。心臟病理變化是否為癲癇猝死的潛在生物學(xué)標(biāo)志物,，需要更多的臨床研究證實(shí),。盡管癲癇猝死發(fā)作期心律失常似乎為一種自我終止事件，但尚不清楚患者癲癇猝死圍發(fā)作期的心搏驟停,、心動(dòng)過(guò)緩或非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速是否會(huì)增加癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn),。與圍發(fā)作期未出現(xiàn)心律失常的癲癇患者相比，這些可能引發(fā)心律失常的癲癇發(fā)作與長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的低氧血癥之間存在相關(guān)性,。癲癇發(fā)作時(shí)血壓的異常調(diào)節(jié)也可能增加癲癇猝死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。最近關(guān)于癲癇患者壓力反射敏感性的研究認(rèn)為，局灶性癲癇發(fā)作患者的壓力反射敏感性增加或沒(méi)有相應(yīng)變化,，全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作患者的壓力反射敏感性及發(fā)作后壓力反射敏感性均顯著降低,。提示癲癇發(fā)作引起心血管穩(wěn)態(tài)的短暫變化，特定的癲癇發(fā)作類型或特定皮質(zhì)的異常放電可能導(dǎo)致血壓異常波動(dòng),，從而引起心源性猝死的發(fā)生,。因此，癲癇猝死圍發(fā)作期的心律失常以及癲癇發(fā)作的壓力反射敏感性變化可能為癲癇猝死發(fā)生的危險(xiǎn)因素,。3 與覺(jué)醒功能障礙相關(guān)的癲癇猝死生物學(xué)標(biāo)志物及危險(xiǎn)因素 癲癇發(fā)作后的覺(jué)醒功能障礙參與了癲癇猝死發(fā)生,。正常情況下,，機(jī)體感受血清二氧化碳濃度上升后的喚醒行為被認(rèn)為是機(jī)體重要的保護(hù)性機(jī)制。癲癇發(fā)生時(shí),，位于腦干的上行喚醒系統(tǒng)可被自身傳導(dǎo)的癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)作引起的全身反應(yīng)抑制,，從而導(dǎo)致意識(shí)喪失，相應(yīng)保護(hù)反饋機(jī)制中斷,，造成心肺系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào),。全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作后的全面性腦電抑制與嚴(yán)重低氧血癥和心律失常也密切相關(guān)。
盡管癲癇猝死和全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作后的全面性腦電抑制的聯(lián)系存有爭(zhēng)議,，但仍有研究發(fā)現(xiàn),，所有癲癇猝死患者均出現(xiàn)癲癇發(fā)作后全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作后的全面性腦電抑制，且在呼吸暫停后均出現(xiàn)心律失常,，幾乎所有患者在全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作后的全面性腦電抑制期間均無(wú)自主活動(dòng)或?qū)ν饨绱碳o(wú)反應(yīng),，不利于覺(jué)醒和體位的改變，當(dāng)全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作發(fā)生在睡眠中或未早期及時(shí)給氧時(shí),，全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作后的全面性腦電抑制的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,。這些研究結(jié)果均提示全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作后的全面性腦電抑制是癲癇猝死的潛在危險(xiǎn)因素。4 其他癲癇猝死生物學(xué)標(biāo)志物及危險(xiǎn)因素 1項(xiàng)影像學(xué)研究分析了18例局灶性癲癇患者的腦干體積和心率變異度,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)以及延髓自主神經(jīng)核團(tuán)體積的過(guò)度減少與心率變異度之間存在相關(guān)性,，提示癲癇相關(guān)腦干體積變化與心臟自主神經(jīng)控制之間存在直接聯(lián)系。腦干體積變化可能是癲癇猝死的危險(xiǎn)因素,。另一項(xiàng)MRI研究比較了伴或不伴癲癇發(fā)作后廣泛腦電圖抑制患者的皮質(zhì)厚度,，與無(wú)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作后的全面性腦電抑制的患者相比,，全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作后的全面性腦電抑制患者右側(cè)中央旁小葉,、頂下小葉、緣上回和顳中回的皮質(zhì)厚度減少,。采用靜息態(tài)功能性MRI比較癲癇猝死低危風(fēng)險(xiǎn)和高危風(fēng)險(xiǎn)的顳葉癲癇患者的功能連通性,，高危組顯示丘腦、腦干,、前扣帶回,、殼核和杏仁核之間的連接顯著減少，低危組顯示內(nèi)側(cè)/眶額葉皮質(zhì),、島葉,、海馬、杏仁核,、胼胝體下皮質(zhì),、腦干、丘腦,、尾狀核和殼核之間的連接慢性增加,。因此,，磁共振影像提示的腦干體積變化、區(qū)域大腦皮質(zhì)變薄和功能連接減少可能是癲癇猝死的危險(xiǎn)因素,。另外,，已有的研究表明，癲癇猝死的危險(xiǎn)因素還包括癲癇起病年齡小,、癲癇病程長(zhǎng),、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、夜間癲癇發(fā)作,、難治性癲癇及不合理的抗癲癇藥物治療方案等,。控制癲癇發(fā)作是有效預(yù)防癲癇猝死的核心，積極避免癲癇發(fā)作誘因,、制定個(gè)性化抗癲癇藥物治療方案和提高患者治療依從性是重要內(nèi)容,。對(duì)于部分藥物難治性癲癇患者，可選擇手術(shù)切除方案,。癲癇患者手術(shù)治療后,，癲癇猝死發(fā)生率從6.3~9.3千人/年降低至1.8~4.0千人/年，術(shù)后死亡率與術(shù)后癲癇是否得到良好控制關(guān)系密切,。對(duì)于不宜手術(shù)治療的藥物難治性癲癇,，可選用姑息治療方式，如迷走神經(jīng)刺激器（VNS）,、腦深部刺激器（DBS）和響應(yīng)性神經(jīng)刺激（RNS）等方法,。同時(shí)，對(duì)癲癇患者進(jìn)行夜間監(jiān)測(cè)/監(jiān)聽(tīng),，及時(shí)識(shí)別患者癲癇發(fā)作狀態(tài),，改變患者體位、防止氣道阻塞,、予以心肺復(fù)蘇等措施對(duì)搶救患者生命具有重要意義,。癲癇猝死是癲癇死亡的主要原因，具體機(jī)制尚不完全明確,，患者死亡主要發(fā)生于全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作發(fā)作后,，可能與癲癇發(fā)生時(shí)呼吸、心臟,、自主神經(jīng)系統(tǒng),、覺(jué)醒系統(tǒng)障礙有關(guān)。癲癇猝死是多種因素共同作用的結(jié)果,，開(kāi)展流行病學(xué)研究和大樣本多中心臨床試驗(yàn)有助于探尋其危險(xiǎn)因素,，指導(dǎo)患者積極規(guī)避危險(xiǎn)因素，從而控制癲癇發(fā)生,。探索癲癇猝死發(fā)病機(jī)制并依據(jù)其尋找生物學(xué)標(biāo)志物,、指導(dǎo)藥物治療方案及制定避免癲癇猝死發(fā)生的預(yù)案,，有益于改善癲癇患者生活質(zhì)量，預(yù)防和減少癲癇猝死發(fā)生,。Research advances in the biomarkers and risk factors for sudden unexpected death in epilepsy Abstract: Epilepsy is a common nervous system disease,， and patients often present with spontaneous unpredictable spontaneous seizures. Although there are dozens of drugs and intervention methods for seizures， about 30% of seizures may become intractable epilepsy. Sudden unexpected death in epilepsy （SUDEP） is the main cause of death in patients with intractable epilepsy,， but its exact pathogenesis remains unclear. Studies have shown that respiration,， cardiac and autonomic dysfunction， and inhibition of brain arousal are involved in the development of SUDEP. Based on the pathogenesis of SUDEP,， this article reviews the research advances in the biomarkers and risk factors for SUDEP. 引用本文： 胡梓騏,呂茴,張晨,等.癲癇猝死的生物學(xué)標(biāo)志物及危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2022,49(3):102-106. HU ZQ, LV H, ZHANG C, et al. Research advances in the biomarkers and risk factors for sudden unexpected death in epilepsy[J]. Journal of International Neurology and Neurosurgery,2022,49(3):102-106. 本文來(lái)源：國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志
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