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作者單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科基金項目：國家自然科學基金（81771605,，82171678）,；深圳市科技研發(fā)基金（JCYJ20200109140614667） 子癇前期是一種累及全身多系統(tǒng)的臨床綜合征,，發(fā)生率為3%~5%，是導致孕產(chǎn)婦,、胎兒和新生兒死亡的主要原因之一［1］,。病理表現(xiàn)為子宮螺旋動脈重鑄障礙，胎盤缺血導致其釋放炎癥因子能力增加,，進而致免疫細胞激活和內皮功能障礙［2］,，臨床表現(xiàn)為高血壓,、蛋白尿、血小板減少,、急性腎損傷,、肝功能損傷、肺水腫或神經(jīng)異?；蛞曈X癥狀［1］。腎臟是主要受損靶器官之一,，蛋白尿是最常見的癥狀,，病情嚴重時可導致以腎功能快速下降及代謝廢物蓄積為主要表現(xiàn)的急性腎損傷。2012年改善全球腎臟病預后組織關于急性腎損傷的臨床實踐指南診斷標準為在48h內血清肌酐升高≥26.5μmol/L,；或較基礎值升高超過50%,；尿量小于0.5mL/（kg·h）超過6h［3］。子癇前期并發(fā)急性腎損傷病情危重,，嚴重影響母胎安全,，早期發(fā)現(xiàn)和及時治療至關重要。 妊娠時腎臟長度增加1~1.5 cm,，腎體積增大約30%［4］,。腎臟內血管和間質容量增加，腎單位數(shù)量無明顯變化,，腎臟體積在分娩后6個月左右恢復正常大小,。妊娠期泌尿集合系統(tǒng)呈現(xiàn)生理性擴張，約有80%孕婦出現(xiàn)不同程度的腎積水,，輸尿管增粗,，蠕動減弱，腎盂及輸尿管自妊娠中期輕度擴張,，腎盂可容納200~300mL尿液［4］,。另外，體內孕激素水平升高使輸尿管平滑肌松弛,，蠕動減少進一步增加了腎積水的風險,。因右側輸卵管穿過髂血管與卵巢血管進入盆腔，子宮右旋壓迫輸尿管,，故右側腎積水更常見,。隨著妊娠的進展，腎積水的發(fā)生率增加,。腎積水增加了尿路感染的概率,，若合并明顯的梗阻則更有可能發(fā)生腎盂腎炎。腎臟積水后增高的腎臟內壓力可激活體內腎素-醛固酮系統(tǒng),，孕婦可出現(xiàn)血壓升高,、鈉潴留和全身水腫,，產(chǎn)后逐漸恢復。生理性腎積水,，一般會持續(xù)到產(chǎn)后1周［5］,。孕期全身血容量增加，較非孕期而言,，腎血流量增加約80%,，同時血液稀釋降低了膠體滲透壓，兩者直接導致腎小球濾過率在末次月經(jīng)后增加20%,、妊娠4周時增加25%,、妊娠9周時增加45%，在孕中期達到峰值并持續(xù)整個孕期［4］,。由于腎小球的超濾,，孕婦血液中肌酐、尿素氮,、尿酸值較非孕狀態(tài)有所下降,。正常妊娠期血清肌酐值維持在36~53μmol/L（0.4~0.5mg/dL），妊娠期尿蛋白180~250mg/d,，尿蛋白/尿肌酐300mg/g［5］,。這些生理性改變的明確為臨床診斷腎損傷提供基礎對比數(shù)據(jù)。此外,，腎小球輕度的內皮增生會造成其屏障功能部分受損,，致正常孕婦妊娠期尿蛋白水平輕度升高，部分孕產(chǎn)婦可高達0.2g/L［6］,。 腎臟是子癇前期的重要受累靶器官,，其主要發(fā)病機制為腎小球內皮細胞損傷、內皮細胞與足細胞之間的相互關系被破壞,，基底膜增厚,，系膜細胞增生［7］。子癇前期時血管生成/抗血管生成因子平衡障礙,，加之免疫和內分泌功能紊亂,、氧化應激和炎癥因子過度表達、高凝狀態(tài)均是導致腎小球損傷和功能障礙的重要機制,。 2.1 子癇前期血管生成/抗血管生成因子平衡障礙導致腎小球內皮細胞和足細胞功能損傷 子癇前期胎盤因灌注不良導致胎盤缺血缺氧,，釋放大量胎盤因子，患者血清中可檢測到高濃度的可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1,，sFlt-1）,，可拮抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胎盤生長因子（placental growth factor,，PlGF）,。sFlt?1能與內皮細胞表面受體VEGFR?1和VEGFR?2結合形成異源二聚體,，進而阻斷VEGF 和PlGF的生物學活性，導致腎小球內皮增生,、功能障礙［8］,。一氧化氮利用率降低和內皮素表達上調也可導致內皮功能障礙［9］。腎小球基底膜外表面的足細胞通過調節(jié)腎小球的濾過面積和有效濾過壓［10］ 參與腎小球濾過機制,。足細胞是腎小球中VEGF的主要來源［11］,，表達VEGF共同受體神經(jīng)纖毛蛋白-1（neuropilin-1，NRP-1）,，VEGF作用于NRP-1可促進增殖以及調控足突過程［12］,。子癇前期時功能障礙的足細胞VEGF表達下降，系膜細胞及內皮細胞功能受損,，縮血管物質進一步表達增加，足細胞的完整性和功能受到破壞,，導致惡性循環(huán),。sFlt-1升高還可損傷糖萼。糖萼是血液與內皮之間的血管保護屏障,，在調節(jié)血管的通透性,、炎癥反應、抗凝等生理機制中發(fā)揮重要作用［13］,。無創(chuàng)側流-暗場成像技術發(fā)現(xiàn)早發(fā)子癇前期與糖萼完整性受損相關,，糖萼損傷可導致遠期腎病［14］,。 2.2 子癇前期免疫,、內分泌紊亂導致腎小球損傷 補體系統(tǒng)參與了子癇前期和多種腎臟疾病的發(fā)病機制，存在潛在的致病機制鏈條［15］,。子癇前期孕婦補體過度激活,，與血壓升高、動脈硬化和滋養(yǎng)細胞功能障礙相關［16］,。重度子癇前期患者腎小球系膜處和毛細血管袢區(qū)域存在免疫活性物質沉積,，以C3和C4為主［17］。子癇前期患者血液中C3濃度與妊娠結局密切相關,，C3局部沉積可導致腎小球內皮腫脹,，基底膜分層和系膜細胞插入，提示腎臟發(fā)生顯著病理改變［17］,。子癇前期時,，腎素、血管緊張素Ⅱ和醛固酮系統(tǒng)過度激活,，引起水鈉潴留,，腎小球毛細血管壓力升高,，進而損傷腎小球上皮細胞、內皮細胞和系膜細胞,。子癇前期孕婦體內還存在抗血管緊張素Ⅱ型受體激動性自身抗體（AT1-AA）可促進腎臟產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）,，導致纖溶減少，抑制細胞外基質的分解［18］,，PAI-1的積累可引起纖維蛋白沉積而導致腎臟損傷,。2.3 子癇前期氧化應激和炎癥因子導致腎小球損傷 子癇前期狀態(tài)下，活性氧（ROS）產(chǎn)生增多,，機體氧化和抗氧化因子平衡失調,，ROS促進足細胞和系膜細胞的自噬和凋亡，加速促纖維化途徑和腎小球硬化,，腎小球濾過屏障破壞,。氧化應激致促炎性因子腫瘤壞死因子（TNF-[α]），IL-6和IL-17等生成增加,，募集免疫細胞,，促進氧化應激分子釋放，誘導內皮功能障礙［19］,。過量的氧化應激引起子癇前期患者體內炎癥因子風暴,，腎實質和腎間質細胞凋亡和壞死，造成腎小球濾過功能和腎小管重吸收功能降低［20］,。2.4 子癇前期高凝狀態(tài)導致腎小球損傷 妊娠期間處于凝血平衡向高凝偏移,，血小板數(shù)量增加、功能增強,、纖維蛋白原和凝血因子增加,，纖溶系統(tǒng)活性降低。母體蛻膜,、胎盤和羊水中過表達的組織因子可活化凝血途徑,。在子癇前期時，在血液濃縮,、內皮損傷基礎上如并發(fā)胎盤早剝,、產(chǎn)后出血、HELLP可觸發(fā)凝血級聯(lián)［21］,。腎血管內微血栓形成,，可進一步加重腎損害，導致腎小球灌注不足,，甚至發(fā)生急性腎功能衰竭,。子癇前期腎損傷常為急性腎損傷，蛋白尿、腎血流量減少,、腎小球濾過率降低是子癇前期的主要腎臟表現(xiàn),。臨床表現(xiàn)為高血壓、少尿和水腫,。實驗室檢查主要包括尿蛋白,、微量蛋白尿、血肌酐,、腎小球濾過率,、尿酸、胱抑素C等指標增多,，可以反映腎功能的變化,。 3.1 蛋白尿 蛋白尿是子癇前期腎損傷的主要表現(xiàn)之一，是由于腎小球通透性增加,、腎小管蛋白重吸收減少和腎臟血流動力學改變引起,。臨床通過定量和定性檢測尿蛋白。輕度蛋白尿定義為24h尿蛋白0.3~2g,、定性（+）,；中度蛋白尿2～5g、定性（++）,；重度蛋白尿>5g,、定性（+++～++++）,。尿液檢查時應取中段尿,，須排除導致蛋白尿的其他疾病，如泌尿系統(tǒng)感染,、陰道炎癥等,。檢測蛋白尿對于評估腎功能損傷非常重要，但尚無證據(jù)表明蛋白尿的程度與母體和胎兒的預后相關,。因此,，在美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會和我國妊娠期高血壓疾病指南中，未將大量蛋白尿（24h大于5 g）定義為嚴重臨床表現(xiàn)的診斷標準之一［22-23］,。因尿液分析對于評估尿蛋白準確性有限,，英國腎臟病協(xié)會（The Renal Association，RA）不推薦收集24h的尿液來定量蛋白質,，建議通過尿蛋白/肌酐比（uPCR）或尿白蛋白/肌酐比（uACR）對蛋白尿進行定量分析和分級,，uPCR＞30mg/mmol、uACR＞8mg/g則為病理性蛋白尿,；uPCR＞100mg/mmol,、uACR＞30mg/g則為非腎病范圍蛋白尿；uPCR＞300mg/mmol、uACR>250mg/g則為腎病范圍蛋白尿［24］,。在子癇前期中,，尿蛋白-肌酐測量與24h尿蛋白定量檢測有良好的相關性，可用于孕婦的快速診斷和管理［25］,。因此,，尿液分析評估蛋白尿僅作為子癇前期的篩查方法［26］。3.2 尿微量白蛋白 腎臟損傷后,，尿微量白蛋白是最早出現(xiàn)變化的尿蛋白,，可以作為反映腎小球早期損傷的指標［27］。子癇前期腎小球灌流減少,，濾過膜輕微受損,，白蛋白尿漏出增多。研究表明,，子癇前期患者隨著病情進展,，尿中微量白蛋白也顯著增高［28］。因此,，尿微量白蛋白可以輔助發(fā)現(xiàn)子癇前期早期腎損傷,，及時治療，可以改善預后,。3.3 肌酐 妊娠期腎小球濾過率較基線水平上升40%~50%,。因此，當妊娠婦女血清肌酐值處于“正常范圍”可能提示其腎功能已經(jīng)受損,?；仡櫺匝芯勘砻鳎性?、中,、晚期的血肌酐參考范圍最高值分別為非孕期的85%、80%,、86%［29］,。孕前、孕16周,、產(chǎn)后1周的平均血清肌酐值分別為60μmol/L,、47μmol/L、64μmol/L［30］,。當血清肌酐突然增加6.3μmol/L（71μg/dL）,，少尿或無尿即可診斷為急性腎損傷［31］。應嚴密監(jiān)測子癇前期患者腎功能變化,，及時發(fā)現(xiàn)預警正常值范圍內的腎功能損傷,，及時治療,，避免病情進一步加重，改善母兒結局,。3.4 腎小球濾過率 腎小球濾過率為單位時間內兩腎生成濾液的量,，正常成人為125mL/min左右。腎小球濾過率只是評價腎損傷分期的標準之一,，2012年改善全球腎臟病預后組織將腎損害定為腎小球濾過率≥90mL/min為G1期,，腎小球濾過率在60～89mL/min為G2期，腎小球濾過率在30~59mL/min為G3期,，腎小球濾過率在15~29mL/min為G4期,，腎小球濾過率＜15mL/min為G5期。腎小球濾過率在妊娠期明顯增加,，與非妊娠相比增加40%～50%,，產(chǎn)后2周仍高于正常20%，產(chǎn)后1個月內恢復正常［32］,。因妊娠期腎血流量的變化和腎小球濾過率的增加,，英國RA指南指出妊娠后腎小球濾過率采用孕前測量方法誤差大，建議醫(yī)生通過監(jiān)測血清肌酐,、尿蛋白水平對孕產(chǎn)婦進行腎功能評估,。3.5 尿酸 尿酸由黃嘌呤氧化酶合成，是嘌呤代謝的終產(chǎn)物,，血中尿酸的平衡是由腎小球濾過和腎小管重吸收進行調節(jié),。子癇前期胎盤低灌注，腎臟功能受損,，造成尿酸在腎臟的濾過下降和重吸收增加,，體內尿酸排泄減少。血清尿酸升高是子癇前期發(fā)病的獨立危險因素,，血清尿酸水平的高低與疾病的嚴重程度密切相關［33］,，隨著病情加重,，尿酸水平逐漸增高,。因此，尿酸監(jiān)測對子癇前期腎損害的早期發(fā)現(xiàn)和治療具有臨床意義,。3.6 血清胱抑素C 胱抑素C（cystatin C,，cysC）是一種低分子質量，非糖基化的堿性蛋白質,。生理狀態(tài)下,，cysC濃度與腎小球濾過率呈負相關［34］。子癇前期中腎小球濾過率下降,，cysC濃度升高,。研究表明，cysC是一種能夠檢測腎臟損害的良好標志物，可作為診斷子癇前期腎損傷的早期檢測指標［35］,。3.7 趨化因子配體16（CXC16） 近年的研究表明,，CXCL16具有促進炎癥、組織損傷和纖維化的作用,。動物研究發(fā)現(xiàn),，CXCL16升高增加腎小管間質損傷［36］。CXCL 16 在重度子癇前期水平高于輕度子癇前期,，與腎功能損傷有關,，血清CXCL16水平可用來診斷子癇前期［37］。妊娠合并多種疾病可導致腎損傷,，臨床常見合并腎臟原發(fā)疾病,、HELLP綜合征、血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura,，TTP）,、溶血性尿毒癥綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）等,，與其鑒別時應根據(jù)體征和臨床表現(xiàn)及相應的實驗室檢查來進行,。子癇前期腎損傷的鑒別診斷在其診斷過程中非常重要，準確識別并早期對癥處理,，可改善預后,。妊娠合并腎臟原發(fā)疾病，如慢性腎炎,、腎病綜合征等,，一般妊娠前有腎病史，在妊娠早期就出現(xiàn)血尿,、蛋白尿,，隨著妊娠進展尿中可出現(xiàn)顆粒管型，同時伴有高血壓,；而子癇前期患者無腎炎病史,，尿中僅有蛋白。HELLP綜合征是子癇前期嚴重并發(fā)癥,，其特征是微血管病性溶血,、肝酶升高和血小板減少［38］，右上腹或上腹部疼痛,、惡心,、嘔吐、全身不適等癥狀為其主要臨床特點,，少數(shù)可有腎功能不良,。大多數(shù)患者具有重度子癇前期的基本特征,，但約15%患者無典型蛋白尿，終止妊娠后病情大多快速受限,。TTP可發(fā)生在妊娠的任何階段,，多發(fā)生在妊娠中晚期，典型表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血,、進行性血小板減少,、急性腎損傷、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,、發(fā)熱五聯(lián)癥［39］,。該病最初表現(xiàn)為貧血和血小板減少，隨著病情加重五聯(lián)癥才逐漸出現(xiàn)明顯,，病情進展迅速,。HUS大多發(fā)生在產(chǎn)后，表現(xiàn)為急性腎損傷,、進行性血小板減少和微血管病性溶血性貧血三聯(lián)征,，該病特有血性腹瀉、少尿/無尿和高血壓癥狀,，起病急驟,，嚴重威脅孕產(chǎn)婦預后。HELLP綜合征,、TTP和HUS都有微血管病性溶血,、血小板下降和腎功能損傷，HELLP綜合征終止妊娠后大多病情很快好轉,，若終止妊娠1周病情無自限,，則考慮TTP、HUS［40］,。 早期識別和處理子癇前期腎功能受損情況,，選擇恰當時機終止妊娠，多數(shù)患者產(chǎn)后能逐漸恢復正常,，預后較好,。若重度子癇前期合并腎功能嚴重受損，出現(xiàn)多器官功能衰竭,，則母兒預后差,。子癇前期腎損傷在終止妊娠后,，腎功能障礙雖會得到改善,，但有證據(jù)表明，子癇前期會增加未來罹患慢性腎臟疾病的風險,。有子癇前期病史的女性發(fā)生終末期腎衰竭的風險是正常人的4~5倍,，復發(fā)性子癇前期患者的腎功能惡化程度更高,。大部分妊娠期急性腎損傷患者產(chǎn)后腎功能逐漸恢復正常，僅有部分患者會發(fā)展成慢性腎功能不全,。子癇前期是妊娠期急性腎損傷最常見的原因之一,，蛋白尿不僅是腎功能不全的標志，而且與心血管疾病風險增加有關,。在子癇前期患者中,，蛋白尿絕大部分在分娩后3個月內消失，少數(shù)需要半年,。有數(shù)據(jù)表明,，產(chǎn)后3年后檢查尿足細胞標記蛋白在蛋白尿之前下降，有部分患者仍有蛋白尿,，但血清肌酐,、尿足細胞標記蛋白和尿蛋白在產(chǎn)后3年均趨于正常，所以產(chǎn)后尿蛋白持續(xù)的時間期限及遠期疾病風險是個未知數(shù),，需要大量隨訪數(shù)據(jù)資料確定,，相應文獻研究較少，需要長期跟蹤隨訪,。 腎損傷是子癇前期并發(fā)腎損害時的嚴重并發(fā)癥,，威脅母兒健康。子癇前期腎損傷的主要發(fā)病機制是各種原因導致的腎小球內皮細胞損傷和內皮細胞與足細胞之間的相互關系破壞,，其中腎小球內皮增生,、足細胞損傷和糖萼受損是其主要病理變化，常見原因為血管生成/抗血管生成因子平衡障礙,，此外免疫失衡和內分泌因素也參與腎損傷的病理機制,，如補體系統(tǒng)激活、RAAS功能失調,，另外高凝狀態(tài),，氧化應激和炎癥因子也參與其發(fā)病機制。子癇前期腎損害后有遠期慢性腎病和終末期腎病的風險,，因此,，根據(jù)腎損傷的實驗室檢查和相關標志物，早期識別子癇前期腎損害并加以積極處理干預,，可改善母兒結局,。 參考文獻（略）
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