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衰老會(huì)帶來一系列令人不快的變化——免疫功能下降，患癌風(fēng)險(xiǎn)增加,，肌肉變得松弛或消失,，關(guān)節(jié)吱吱作響，結(jié)締組織松動(dòng),，記憶力不復(fù)從前,。不過，千百年來,，人類對(duì)健康衰老和極致長壽的追求一直沒有結(jié)束,。

雖然我們還不知道所有的衰老途徑，但似乎很多物質(zhì)都能參與其中,。例如蛋白質(zhì),，更準(zhǔn)確地說應(yīng)該是其組成成分——氨基酸。

近期,，一項(xiàng)新的突破性研究表明,，谷氨酰胺的代謝抑制可以起到抗酸老作用。來自日本東京大學(xué),、慶應(yīng)義塾大學(xué)和九州大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn),，谷氨酰胺酶1（GLS1）是人類衰老細(xì)胞存活所必需的。破壞溶酶體膜降低了衰老細(xì)胞的胞內(nèi)pH，并降低了pH誘導(dǎo)的腎型谷氨酰胺酶（KGA）表達(dá),。谷氨酰胺分解增強(qiáng)導(dǎo)致氨的產(chǎn)生，這中和了較低的pH并改善了衰老細(xì)胞的存活率,。在老年小鼠中抑制KGA依賴性谷氨酰胺分解可以特異性消除衰老細(xì)胞并改善與年齡相關(guān)的器官功能障礙,。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年1月15日的《科學(xué)》（Science）期刊上。

谷氨酰胺代謝對(duì)衰老細(xì)胞的影響

Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders.DOI: 10.1126/science.abb5916

那么什么是衰老細(xì)胞,，為什么殺死它們?nèi)绱酥匾?？衰老?xì)胞是指那些處于不分裂但新陳代謝活躍狀態(tài)的細(xì)胞，有趣的是,，它們?cè)隗w內(nèi)既起保護(hù)作用,，又起病理作用。當(dāng)衰老細(xì)胞積聚時(shí),，就像衰老過程中經(jīng)常發(fā)生的那樣,，它們會(huì)啟動(dòng)一個(gè)炎癥過程，這也是許多與年齡有關(guān)的疾?。ㄈ鐒?dòng)脈硬化和肌肉退化）的基礎(chǔ),。因此，有針對(duì)性地破壞衰老細(xì)胞有可能治療廣泛的疾病,，并可能提高壽命,。

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過抑制受試小鼠體內(nèi)的GLS1途徑,，來清除受試小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞,。從長期來看，這也減少了與年齡相關(guān)的器官問題,，也減少了與肥胖相關(guān)的健康問題,。雖然該項(xiàng)突破性研究成果是在動(dòng)物模型中取得，缺乏人類的長期數(shù)據(jù),，但該研究結(jié)果仍為抑制衰老提供了潛在策略,。

然而關(guān)于蛋白質(zhì)與衰老的關(guān)系有些自相矛盾：隨著年齡的增長，人體對(duì)蛋白質(zhì)的需求會(huì)增加,，但同時(shí)氨基酸也會(huì)激活衰老途徑,。

這些途徑中最重要的是mTOR途徑（mTOR也是雷帕霉素的靶標(biāo)，因此雷帕霉素被認(rèn)為是潛在的抗衰老藥物）,。mTOR通路激活可以調(diào)節(jié)自噬作用減弱和胰島素抵抗增強(qiáng),。而激活mTOR途徑的物質(zhì)包括亮氨酸、精氨酸和蛋氨酸,。

來自西班牙萊里達(dá)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所的研究顯示,，長壽人群中蛋氨酸的轉(zhuǎn)硫途徑被上調(diào)，蛋氨酸和與負(fù)面的長壽效應(yīng)相關(guān)。也就是說,，限制蛋氨酸水平,，可能更加長壽/代謝健康。

長壽人群中蛋氨酸的轉(zhuǎn)硫途徑被上調(diào)

Methionine transsulfuration pathway is upregulated in long-lived humans.

https:///10.1016/j.freeradbiomed.2020.11.026

這提示我們,，氨基酸等生物標(biāo)志物使我們能夠評(píng)估衰老過程和可能的干預(yù)措施,。但這一切看起來比我們想象的要復(fù)雜得多，繼續(xù)探索這些化合物對(duì)生命健康的潛在影響仍十分必要,。

因?yàn)檫@些生物標(biāo)志物將是我們最終使用抗衰老措施的科學(xué)基礎(chǔ),，比如藥物。

實(shí)際上,，人類為了實(shí)現(xiàn)長壽目標(biāo),，已經(jīng)在藥物研發(fā)上做了許多嘗試。2020年10月,，來自中國南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院的研究人員發(fā)表了一篇題為“Advancements in therapeutic drugs targeting of senescence”的綜述,，對(duì)可能影響細(xì)胞衰老的“長生不老藥”進(jìn)行了概述。這些藥物大概包括三種類型：Senolytics,、衰老相關(guān)分泌表型（SASP）抑制劑和營養(yǎng)信號(hào)調(diào)節(jié)劑,。

Senolytics

Senolytics是促進(jìn)衰老細(xì)胞死亡的化合物。Senolytics包括BCL家族抑制劑,、Navitoclax,、Panobinostat、兒茶素,、PI3K/AKT抑制劑,、達(dá)沙替尼、槲皮素,、魚精蛋白,、HSP90抑制劑和FOXO調(diào)節(jié)劑。

2019年1月4日,，來自美國的科學(xué)家在《柳葉刀》（The Lancet）子刊EbioMedicine上首次發(fā)表了用抗衰老類藥物——Senolytics治療人類一種與年齡相關(guān)的致命疾病的結(jié)果,。

DOI:https:///10.1016/j.ebiom.2018.12.052

在這項(xiàng)首個(gè)人體試驗(yàn)中，科學(xué)家們招募了14名被診斷為患有穩(wěn)定,、輕度至中度特發(fā)性肺纖維化（IPF）的老年人,。每位參與者服用兩種Senolytics類藥物：達(dá)沙替尼（100?mg/day）和槲皮素（1250?mg/day），每周連續(xù)口服3天,，連續(xù)3周,。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受“達(dá)沙替尼+槲皮素”治療后,，患者的活動(dòng)能力得到了最一致的改善：6分鐘步行測(cè)試,、定時(shí)坐立重復(fù)以及其它測(cè)量均顯著提高,。大多數(shù)患者的活動(dòng)能力提高了5%以上。

2019年09月18日,，科學(xué)家們?cè)?em style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">EBioMedicine上發(fā)表了抗衰老1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),。這個(gè)試驗(yàn)招募11位糖尿病腎病患者，使用3天達(dá)沙替尼（100?mg/day）,、槲皮素（1000?mg/day）組合,。結(jié)果顯示：11天后這些患者脂肪、皮膚中表達(dá)p16INK4A-和p21CIP1-的衰老細(xì)胞有所下降,，與衰老相關(guān)細(xì)胞因子如IL-1α, IL-6, MMPs-9 和?12水平也有所下降。這是Senolytic藥物首次在臨床試驗(yàn)中顯示短期治療可以有較持續(xù)清除衰老細(xì)胞功能,。

DOI:https:///10.1016/j.ebiom.2019.08.069

Senolytics是一類選擇性殺傷衰老細(xì)胞的藥物,。2015年，梅奧診所的James L. Kirkland博士團(tuán)隊(duì)首次創(chuàng)作了這個(gè)詞,。并報(bào)道了首個(gè)Senolytics類藥物組合：癌癥藥物——達(dá)沙替尼和一種作為補(bǔ)充劑出售的天然化合物——槲皮素（具有抗組胺和抗炎作用,，一種存在于一些水果和蔬菜中的植物黃烷醇）。細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明,，達(dá)沙替尼和槲皮素能夠選擇性地誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡,。其中，達(dá)沙替尼可清除衰老的人脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞,，而槲皮素對(duì)衰老的人內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠骨髓干細(xì)胞的殺傷作用更強(qiáng),。當(dāng)兩種化合物聯(lián)合使用時(shí)，清除衰老細(xì)胞的功效是最強(qiáng)的,。

Senolytics涉及的靶向信號(hào)通路

Advancements in therapeutic drugs targeting of senescence.https:///10.1177/2040622320964125

但是,，Senolytics的使用仍有幾個(gè)關(guān)鍵問題需要解決。由于不同的Senolytics可能針對(duì)不同類型的衰老細(xì)胞,，因此應(yīng)根據(jù)不同的衰老細(xì)胞類型選擇Senolytic藥物,。一些Senolytics具有顯著的不良反應(yīng)，因此需要對(duì)其進(jìn)行評(píng)估,，以確定其給藥是治療性的還是有害的,。因此，需要更多的研究來確認(rèn)衰老劑藥物的安全性和有效性,。

衰老相關(guān)分泌表型（SASP）抑制劑

衰老細(xì)胞會(huì)分泌促炎因子,、免疫抑制劑、蛋白質(zhì)消化酶等對(duì)鄰近健康細(xì)胞有負(fù)面影響的物質(zhì),，顧名思義,，SASP抑制劑可以對(duì)這一過程進(jìn)行抑制。SASP抑制劑主要包括各種抗氧化劑（如MitoQ,、SS31,、SKQ1,、褪黑素、蝦青素等）,、靈芝,、Wnt/β-catenin抑制劑、Klotho,、ICG-001和JAK抑制劑,。

SASP抑制劑涉及的靶向信號(hào)通路

Advancements in therapeutic drugs targeting of senescence.https:///10.1177/2040622320964125

但這里也需要注意。雖然SASP抑制劑對(duì)健康有好處,，但在應(yīng)用前應(yīng)慎重考慮,。例如，適當(dāng)攝入抗氧化劑可能有利于健康,，而過量攝入外源性抗氧化劑可能會(huì)抑制內(nèi)源性抗氧化酶的合成,。此外，衰老細(xì)胞的SASP在某些情況下也可能具有好的作用,。例如,，研究表明，在小鼠模型中,，衰老的成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞很早就出現(xiàn)在皮膚傷口中,，并起到加速傷口閉合的作用。

營養(yǎng)素信號(hào)調(diào)節(jié)器

營養(yǎng)物質(zhì)的攝取對(duì)人體生長和健康至關(guān)重要,。調(diào)整營養(yǎng)物質(zhì)的攝取種類或途徑或許可以幫助我們延緩衰老,。

已知影響衰老的營養(yǎng)素信號(hào)調(diào)節(jié)劑有sirtuin調(diào)節(jié)劑（如白藜蘆醇）、mTOR抑制劑（如雷帕霉素）,、精氨酸,、AMPK激活劑（如二甲雙胍）、姜黃素和枸杞,。

營養(yǎng)信號(hào)調(diào)節(jié)劑涉及的靶向信號(hào)通路

Advancements in therapeutic drugs targeting of senescence.https:///10.1177/2040622320964125

然而,，這些分子的效果似乎取決于機(jī)體環(huán)境，存在個(gè)體偏差,。此外,，這些調(diào)節(jié)劑還有一些副作用，如抑制免疫系統(tǒng),，使傷口愈合較慢等,。

關(guān)于這三類潛在的抗衰老藥物的有趣一點(diǎn)是，某些化合物不止在一種通路中發(fā)揮作用,。例如,，兒茶素可作為Senolytics，但也有抑制SASP的功能,。

上述有幾種化合物可以在我們的日常食物中找到,。例如,，兒茶素普遍在綠茶中可以找到，葡萄,、藍(lán)莓,、覆盆子、桑椹和花生皮中存在白藜蘆醇,，姜黃中存在姜黃素,，各種植物食品中都含有槲皮素和魚腥草素，以及中藥中使用的植物靈芝和枸杞都有抗衰老作用,。

總體來說,，抗衰老越來越被認(rèn)為是醫(yī)療保健的重點(diǎn)。盡管死亡是不可避免的,，但改變衰老,，通過干預(yù)生物系統(tǒng)，可以充分減緩衰老的表型以緩解與年齡有關(guān)的功能下降,。這些干預(yù)措施還可以延緩動(dòng)物模型中許多致殘的慢性疾病的發(fā)作，包括癌癥,，心血管疾病和神經(jīng)變性,。有些藥物在這方面是非常有前途的。未來我們將繼續(xù)探索這些干預(yù)措施的潛力以及使用這些藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可行性,，以探尋生命終結(jié)之前更長久地保持健康,。