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狂犬病疫苗是用于暴露前或暴露后預防狂犬病的特殊藥物,，且暴露后處置是暴露后預防狂犬病的唯一有效手段,。 一、概述狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一種動物源性傳染病,?？袢∫赘袆游镏饕?/span>犬科、貓科及翼手目動物,，禽類,、魚類、昆蟲,、蜥蠣,、龜和蛇等不感染和傳播狂犬病病毒?？袢〔《局饕ㄟ^破損的皮膚或粘膜侵入人體,。狂犬病在臨床上可表現(xiàn)為狂躁型或麻痹型,。由犬傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為狂躁型,，而吸血蝙蝠傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為麻痹型?？裨晷突颊咭砸庾R模糊,、恐懼痙攣，以及自主神經(jīng)功能障礙（如瞳孔散大和唾液分泌過多等）為主要特點,。麻痹型患者意識清楚,，但有與吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre Syndrome，GBS）相似的神經(jīng)病變癥狀,。如無重癥監(jiān)護,，病人會在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后 1-5 天內(nèi)死亡。 人間狂犬病潛伏期從 5 天至數(shù)年（通常 2-3 個月,，極少超過 1 年）,，潛伏期長短與病毒的毒力、侵入部位的神經(jīng)分布等因素相關。病毒數(shù)量越多,、毒力越強,、侵入部位神經(jīng)越豐富、越靠近中樞神經(jīng)系統(tǒng),，潛伏期就越短 ,。 二、我國狂犬病流行病學特征研究顯示,，2007-2018年,，我國狂犬病發(fā)病呈下降趨勢，由2007年3300例降低為2018年422例,，年均遞減率為7%,。疫情波及范圍顯著縮小，病例主要集中在我國中部和南部地區(qū),，呈現(xiàn)低發(fā)縣區(qū)廣泛分布,、高發(fā)縣區(qū)相對集中態(tài)勢。病例年齡呈雙峰型分布,，兒童和青壯年比例下降,，老年比例上升。病例以男性務農(nóng)人群為主且比例上升,。 三,、狂犬疫苗免疫原理狂犬病病毒 RNA 編碼核蛋白（N）、M1,、M2,、病毒包膜糖蛋白（G）和 L 五種蛋白，其中 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原,，可有效刺激特異性輔助性 T 細胞（helper T, Th）和細胞毒性 T 細胞（Cytotoxic lymphocyte, CTL）增生,，并誘導機體產(chǎn)生特異性抗體。G 蛋白特異性抗體是狂犬病疫苗最重要的保護性抗體,，免疫效果主要依賴其抗原表位,、結構、蛋白折疊及糖基化等,。 機體在接種狂犬病疫苗約 7 天左右產(chǎn)生 IgM（Immunoglobulin M）抗體,，在約 14 天后產(chǎn)生 IgG（Immunoglobulin G）抗體并迅速升高。IgM 和 IgG 抗體均具有中和病毒的能力,，有些中和抗體能進入感染狂犬病病毒的神經(jīng)細胞內(nèi)抑制病毒復制。CTL 的高峰出現(xiàn)在免疫后 12 天,，可清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的狂犬病病毒,，Th 細胞可增強抗核蛋白和糖蛋白抗體，也能增加保護效果。 狂犬病病毒核蛋白序列高度保守,，氨基酸同源性達78%至 93%,。截止2016年，遺傳譜系 I 的狂犬病病毒是引起人狂犬病的最常見的病毒型別,，也是應用于狂犬病疫苗生產(chǎn)的唯一病毒種類,。 四、狂犬疫苗發(fā)展歷史1882 年,，法國人路易·巴斯德先生首次成功發(fā)明了人用狂犬病疫苗,，之后經(jīng)歷了早期的動物神經(jīng)組織疫苗、禽胚疫苗,、細胞培養(yǎng)的粗制疫苗,，發(fā)展到21世紀技術日趨完善的原代地鼠腎細胞、雞胚細胞,、人二倍體細胞和 Vero 細胞培養(yǎng)的純化疫苗。 人二倍體細胞疫苗（Human Diploid Cell Rabies Vaccine, HDCV）為美國 Wistar 研究所首創(chuàng),，隨后法國 Merieux 研究所 1974 年獲得生產(chǎn)許可,。該疫苗接種后不良反應發(fā)生率低、癥狀輕,，免疫效果好,。但是人二倍體細胞增殖慢，病毒產(chǎn)量低,，疫苗成本高,，價格貴，尚不能得到廣泛應用,。 純化Vero細胞狂犬病疫苗由法國Merieux研究所于1985年獲得生產(chǎn)許可，人體觀察不良反應輕,、效果好,，與人二倍體細胞疫苗有著同樣的安全性和效力。而且由于培養(yǎng)的狂犬病病毒滴度高,、疫苗產(chǎn)量大、價格低,，在世界范圍得到了廣泛的應用。 純化雞胚細胞疫苗和原代地鼠腎細胞疫苗根據(jù)不同廠家的臨床觀察，其不良反應較輕微,，免疫效果,、安全性和有效性均較好。 五,、我國狂犬疫苗的種類截至2016年，我國批準上市應用的人用狂犬疫苗種類包括：Vero細胞純化疫苗,、地鼠腎原代細胞純化疫苗,、HDCV、原代雞胚細胞純化疫苗,。 截至2022年5月5日,，我國批準上市的國產(chǎn)及進口人用狂犬病疫苗種類如表1 表1 我國批準上市人用狂犬疫苗 序號 批準文號 產(chǎn)品名稱 生產(chǎn)單位 1 國藥準字S20060076 人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 吉林惠康生物藥業(yè)有限公司 2 國藥準字S20160006 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 長春卓誼生物股份有限公司 3 國藥準字S19990064 人用狂犬病疫苗（地鼠腎細胞） 吉林亞泰生物藥業(yè)股份有限公司 4 國藥準字S20000057 人用狂犬病疫苗（地鼠腎細胞） 蘭州生物制品研究所有限責任公司 5 國藥準字S20210014 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 長春生物制品研究所有限責任公司 6 國藥準字S20000004 人用狂犬病疫苗（地鼠腎細胞） 中科生物制藥股份有限公司 7 國藥準字S20160003 人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 大連雅立峰生物制藥有限公司 8 國藥準字S20040025 人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 武漢生物制品研究所有限責任公司 9 國藥準字S20083040 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 廣州諾誠生物制品股份有限公司 10 國藥準字S20210026 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 山東亦度生物技術有限公司 11 國藥準字S20043089 人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 遼寧成大生物股份有限公司 12 國藥準字S20053100 凍干人用狂犬病疫苗（地鼠腎細胞） 蘭州生物制品研究所有限責任公司 13 國藥準字S20050105 凍干人用狂犬病疫苗（地鼠腎細胞） 蘭州生物制品研究所有限責任公司 14 國藥準字S20120007 凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞） 成都康華生物制品股份有限公司 15 國藥準字S20073014 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 寧波榮安生物藥業(yè)有限公司 16 國藥準字S20000044 人用狂犬病疫苗（地鼠腎細胞） 河南遠大生物制藥有限公司 17 國藥準字S20040044 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 遼寧依生生物制藥有限公司 18 國藥準字S20063041 人用狂犬病疫苗（地鼠腎細胞） 艾美誠信生物制藥有限公司 19 國藥準字S20043090 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞） 遼寧成大生物股份有限公司
1. 所有持續(xù),、頻繁暴露于RABV危險環(huán)境下的個體均推薦進行暴露前預防性狂犬病疫苗接種,，如接觸RABV的實驗室工作人員、可能涉及任何狂犬病患者管理的醫(yī)護人員,、狂犬病患者的密切接觸者,、獸醫(yī)、動物馴養(yǎng)師以及經(jīng)常接觸動物的農(nóng)學院學生等,。此外,，建議到高危地區(qū)旅游的游客、居住在狂犬病流行地區(qū)的兒童或到狂犬病高發(fā)地區(qū)旅游的兒童進行暴露前免疫,。 第0天,、第7天和第21天（或第28天）分別接種1劑，共接種3劑,。
肌肉注射。2歲及以上兒童和成年人于上臂三角肌注射,；2歲以下兒童于大腿前外側(cè)肌注射,。禁止在臀部肌肉注射。每劑0.5ml或1.0ml（具體參照產(chǎn)品規(guī)格或產(chǎn)品說明書）,。 3. 加強免疫程序
因職業(yè)原因存在持續(xù),、頻繁或較高狂犬病病毒暴露風險者（如接觸RABV的實驗室工作人員和獸醫(yī)）。
接觸RABV的實驗室人員每6個月檢測一次血清中和抗體水平,；獸醫(yī),、動物疾控部門等每2年監(jiān)測一次血清中和抗體水平。當血清中和抗體水平<0.5IU/ml時需加強接種1劑,。
肌肉注射,。2歲及以上兒童和成年人于上臂三角肌注射；2歲以下兒童于大腿前外側(cè)肌注射,。禁止在臀部肌肉注射。每劑0.5ml或1.0ml（具體參照產(chǎn)品規(guī)格或產(chǎn)品說明書）,。 4）使用禁忌對疫苗中任何成分曾有嚴重過敏史者應視為接種同種疫苗的禁忌癥,。對一種品牌疫苗過敏者，可更換另一種品牌疫苗繼續(xù)原有免疫程序,。 免疫缺陷者不建議進行暴露前免疫,，如處在狂犬病高暴露風險中,，亦可進行暴露前免疫，但完成免疫接種程序后需進行中和抗體檢測,。 七,、暴露的分級及相應處置措施
I級暴露（符合以下情況之一者）： ①接觸或喂養(yǎng)動物,； ②完好的皮膚被舔,； ③完好的皮膚接觸狂犬病動物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。 II 級暴露（符合以下情況之一者）： ①裸露的皮膚被輕咬,； ②無出血的輕微抓傷或擦傷,。首先用肉眼仔細觀察暴露處皮膚有無破損；當肉眼難以判斷時,，可用酒精擦拭暴露處,，如有疼痛感,，則表明皮膚存在破損（此法僅適于致傷當時測試使用）。 III 級暴露（符合以下情況之一者）： ①單處或多處貫穿皮膚的咬傷或抓傷（“貫穿”表示至少已傷及真皮層和血管,，臨床表現(xiàn)為肉眼可見出血或皮下組織）,； ②破損皮膚被舔舐（應注意皮膚皸裂、抓撓等各種原因?qū)е碌奈⑿∑つw破損）,； ③粘膜被動物唾液污染（如被舔舐）,； ④暴露于蝙蝠（當人與蝙蝠之間發(fā)生接觸時應考慮進行暴露后預防，除非暴露者排除咬傷,、抓傷或粘膜的暴露）,。
①判定為 I 級暴露者，無需進行處置,； ②判定為 II 級暴露者,，應立即處理傷口，并按相關規(guī)定進行狂犬病疫苗接種（參見下文疫苗接種及再次暴露后處置中疫苗接種的內(nèi)容）,； ③判定為 III 級暴露者,，應立即處理傷口，并按照相關規(guī)定使用狂犬病被動免疫制劑,，并接種狂犬病疫苗（參見下文疫苗接種,、再次暴露后處置中疫苗接種及被動免疫制劑的內(nèi)容）。 1）傷口處理傷口處理包括對每處傷口進行徹底的沖洗,、消毒以及后續(xù)的外科處置,。這對于預防狂犬病發(fā)生，避免繼發(fā)細菌感染具有重要意義,。文獻報道顯示,，預防傷口感染的關鍵在于盡早進行徹底的傷口清洗、清創(chuàng)及傷口閉合或覆蓋,。及時正確的傷口處理可顯著降低咬傷傷口的細菌感染率,。
用肥皂水（或其他弱堿性清洗劑）和一定壓力的流動清水交替清洗咬傷和抓傷的每處傷口至少 15 分鐘。如條件允許,，建議使用狂犬病專業(yè)清洗設備和專用清洗劑對傷口內(nèi)部進行沖洗,。最后用生理鹽水沖洗傷口以避免肥皂液或其他清洗劑殘留。
徹底沖洗后用稀碘伏（0.025%～0.05%）[130],、苯扎氯銨（0.005%～0.01%）[139]或其他具有病毒滅活效力的皮膚黏膜消毒劑消毒涂擦或消毒傷口內(nèi)部,。
在傷口清洗、消毒,，并根據(jù)需要使用狂犬病被動免疫制劑至少兩小時后,，根據(jù)情況進行后續(xù)外科處置。外科處置要考慮致傷動物種類,、部位,、傷口類型,、傷者基礎健康狀況等諸多因素。截至2016年,，尚無統(tǒng)一的外科處置規(guī)范,。嚴重、復雜的動物咬傷傷口的后續(xù)外科處置,，最好由?？漆t(yī)生或在專科醫(yī)生協(xié)助下完成,。 外科清創(chuàng)術：所有嚴重的咬傷傷口（如：撕裂傷、貫通傷,、穿刺傷等）均需進行徹底的外科清創(chuàng)術,。術前要根據(jù)傷口部位、手術大小及方式等選擇合適的麻醉方式（如局部麻醉,、區(qū)域麻醉,、復合麻醉或全身麻醉），手術按照標準的外傷清創(chuàng)術原則進行,。 組織修復：咬傷所導致的重要器官,、組織（如：神經(jīng)、肌腱,、骨,、關節(jié)、血管等）損傷,，應根據(jù)受損器官組織的具體情況（如受損程度,、感染可能性、修復難度等）,、相應?？频奶幹迷瓌t，選擇進行 I 期修復,、II 期修復或延期修復,。 傷口關閉及抗生素使用：暴露于犬、嚙齒類動物,，以及位于頭面部,、口腔粘膜的淺表、清潔,、新鮮傷口屬于繼發(fā)感染的低危因素,。而暴露于貓、靈長類,、豬等動物,；位于手,、足、脛前,、關節(jié)部位的穿刺傷,、貫通傷、大面積撕裂傷,、大面積皮膚軟組織缺損傷口,；老年患者或合并糖尿病、外周血管病,、應用激素及免疫抑制劑,、免疫性疾病、營養(yǎng)不良,、放化療等基礎疾病等均屬繼發(fā)細菌感染的高危因素,。存在感染高危因素者盡量避免 I 期縫合，可用透氣性敷料覆蓋創(chuàng)面,，3-5 天后根據(jù)傷口情況決定是否進行延期縫合或 II 期縫合,，必要時可以預防性使用抗生素。不推薦對所有的 III 級咬傷病例預防性使用抗生素,，對存在感染高危因素或已出現(xiàn)傷口感染的病例可預防性或治療性使用抗生素,。抗生素最好根據(jù)傷口分泌物的細菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗結果選擇,，推薦使用含有 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類抗生素,、頭孢洛林酯和第四代喹諾酮類抗生素。 引流：存在感染高風險因素者,，傷口內(nèi)應放置引流條或引流管,，以利于傷口污染物及分泌物的排出。傷口較大時,，為避免繼發(fā)感染,，可用透氣性敷料覆蓋創(chuàng)面。如必須縫合,，應采取松散稀疏的縫合方式,，以便于繼續(xù)引流。 疫苗接種
所有II級暴露,、III級暴露人群。
Essen（1-1-1-1-1）方案：5 針法程序：第 0,、3,、7,、14 和 28 天各接種 1 劑，共接種 5 劑,。適用于所有批準上市的狂犬病疫苗,。 Zagreb（2-1-1）方案：第 0 天接種 2 劑（左右上臂三角肌各接種 1 劑），第 7 天和第 21 天各接種 1 劑,，共接種 4 劑 [1] ,。疫苗說明書顯示，截至2022年5月5日,，此程序只適用于遼寧成大生物股份有限公司生產(chǎn)的凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）,、山東亦度生物技術有限公司生產(chǎn)的凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞） [3] 。 2021年一項基于廣西CDC的研究顯示,， 狂犬病疫苗（Vero細胞）采用Zagreb 和 Essen 方案接種均具有同等良好的免疫原性和免疫持久性,。在實際接種中,暴露者可根據(jù)醫(yī)生的建議及自身情況去合理選擇接種方案,如是學齡前兒童和體弱多病者,在評估暴露風險較低的情況下,可優(yōu)先考慮 Essen 方案;如是評估暴露風險較高,或是空余時間少評估依從性會低的暴露者,可優(yōu)先選擇 Zagreb 方案 [4] 。
肌肉注射。2歲及以上兒童和成年人于上臂三角肌注射,；2歲以下兒童于大腿前外側(cè)肌注射,。禁止在臀部肌肉注射。每劑0.5ml或1.0ml（具體參照產(chǎn)品規(guī)格或產(chǎn)品說明書）,。
狂犬病為致死性疾病,，暴露后狂犬病疫苗使用無任何禁忌，但接種前應充分詢問受種者個體基本情況（如有無嚴重過敏史,、其他嚴重疾病等）,。即使存在不適合接種疫苗的情況，也應在嚴密監(jiān)護下接種疫苗,。如受種者對某一品牌疫苗的成分有明確過敏史,，應更換無該成分的疫苗品種。
狂犬病疫苗接種應當按時完成全程免疫,，按照程序正確接種對機體產(chǎn)生抗狂犬病的免疫力非常關鍵,，如某一針次延遲一天或數(shù)天注射，其后續(xù)針次接種時間按原免疫程序的時間間隔相應順延,。
盡量使用同一品牌狂犬病疫苗完成全程接種,。若無法實現(xiàn)，可使用不同品牌的合格狂犬病疫苗繼續(xù)按原程序完成全程接種,，原則上不建議就診者攜帶狂犬病疫苗至異地注射,。 被動免疫制劑注射所有首次暴露的 III 級暴露者，以及患有嚴重免疫缺陷,、長期大量使用免疫抑制劑,、頭面部暴露的 II 級暴露者均應使用狂犬病被動免疫制劑,。被動免疫制劑應盡早使用，最好在傷口清洗完成后立刻開始,。如未能及時注射,，在第一劑狂犬病疫苗接種后的 7 天內(nèi)均可使用。7 天后疫苗引起的主動免疫應答反應已經(jīng)出現(xiàn),，此時再使用被動免疫制劑意義不大,。 狂犬病被動免疫制劑應嚴格按照體重計算劑量，一次性足量使用,。人源免疫球蛋白按照每公斤體重 20IU/kg,，馬抗狂犬病血清（ERA） 按照每公斤體重 40IU/kg 計算。如所用總劑量不足以浸潤注射全部傷口,，可用生理鹽水適當稀釋,。ERA 注射前必須嚴格按照產(chǎn)品說明書進行過敏試驗。 如果解剖結構允許（但應避免因注射引起骨筋膜室綜合征）,，應當按照計算劑量,，仔細地將狂犬病被動免疫制劑全部浸潤注射到傷口周圍，所有傷口無論大小均應進行浸潤注射,，當全部傷口進行浸潤注射后尚有剩余時,，應將其注射到遠離疫苗注射部位的肌肉（建議腰部以上注射到傷口同側(cè)的后背肌群，腰部以下注射到傷口同側(cè)的大腿中段外側(cè)肌群）,。不得把狂犬病被動免疫制劑和狂犬病疫苗注射在同一部位,；禁止用同一注射器注射狂犬病疫苗和狂犬病被動免疫制劑。 對于粘膜暴露者,，可將狂犬病被動免疫制劑滴/涂在粘膜上,。如果解剖學結構允許，也可進行局部浸潤注射,。剩余狂犬病被動免疫制劑參照前述方法進行肌肉注射,。 八、狂犬疫苗接種常見不良反應
接種疫苗后 24 小時內(nèi),，注射部位可出現(xiàn)紅腫,、疼痛、發(fā)癢,，一般不需處理即可自行緩解,。
可有輕度發(fā)熱（37.3-37.9℃）、無力,、頭痛,、眩暈、關節(jié)痛、肌肉痛,、嘔吐,、腹痛等，一般不需處理即可自行消退,。 3.罕見不良反應
38.0℃（含38.0℃）以上發(fā)熱,，可先采用物理降溫方法，必要時可以使用解熱鎮(zhèn)痛劑,。
4. 極罕見不良反應
一般在注射疫苗后數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘內(nèi)發(fā)生?；颊咄蝗怀霈F(xiàn)典型休克表現(xiàn),，如：出汗、面色蒼白,、脈速而弱,，四肢濕冷、發(fā)紺,，煩躁不安,、意識不清或完全喪失，血壓迅速下降乃至測不出,，脈搏消失，甚至導致心跳停止,；在休克出現(xiàn)之前或同時,，可伴有一些過敏相關的癥狀，如：皮膚潮紅,、瘙癢,，繼而出現(xiàn)廣泛的蕁麻疹和（或）血管神經(jīng)性水腫；還可出現(xiàn)噴嚏,、水樣鼻涕,、聲音嘶啞等；發(fā)生喉頭水腫和（或）支氣管痙攣時,，可出現(xiàn)咽喉堵塞感,、胸悶、氣急,、喘鳴,、憋氣、發(fā)紺等；其他較常見的癥狀還可能有刺激性咳嗽,、連續(xù)打嚏,、惡心、嘔吐,、腹痛,、腹瀉，嚴重者可出現(xiàn)大小便失禁,。 由于死亡可發(fā)生于幾分鐘內(nèi),，因此迅速處理十分重要?；颊咝迸P,，雙腳抬高，確保氣道開放,，給氧,。如果出現(xiàn)威脅生命的氣道阻塞，立即進行氣管插管,。腎上腺素 1:1000（0.01mg/kg）,，0.01-0.3mg/kg 肌肉注射，如果需要可每 15 分鐘重復一次,；如果出現(xiàn)低血壓或?qū)ζ鹗嫉哪I上腺素劑量無反應,，靜脈給入 1:10000 腎上腺素 0.01mg/kg(0.1mg/kg)，靜脈給入生理鹽水 20ml/kg,；如果低血壓持續(xù)存在,，予腎上腺素 2-4ug/kg·min 或多巴胺 2-10ug/kg·min 持續(xù)靜脈滴注以維持血壓。甲基潑尼松龍 1-2mg/kg 靜脈注射,，最大量 125mg,，每4-6 小時/次，或潑尼松 1-2mg/kg 口服,，最大量 80mg,。監(jiān)測生命指征至少8-12小時，如為嚴重反應或有哮喘病史,，則應觀察至少24小時,。
急性期臥床休息。要注意出入液量,、營養(yǎng)及保持電解質(zhì)平衡,。注意尋找和避免接觸過敏原。服用抗血小板藥物,。有消化道出血者,，如腹痛不重,，僅大便潛血陽性者，可用流食,；有腹痛時應用解痙攣藥物,，應禁食。如有明顯感染,，應給予有效抗生素,。有蕁麻疹或血管神經(jīng)源性水腫時，應用抗組織胺藥物和鈣劑,。有嚴重消化道病變,、表現(xiàn)為腎病綜合征、急進性腎炎者,，使用腎上腺皮質(zhì)激素,。有腎功能衰竭時，可采用血漿置換及透析治療,。
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