近期,，由中國(guó)疾病預(yù)防控制中心辦公室指定的《狂犬病預(yù)防控制技術(shù)指南（2016）》一文,，發(fā)布在中國(guó)疾病預(yù)防控制中心官網(wǎng)，現(xiàn)整理如下,，供廣大醫(yī)生參考學(xué)習(xí),。

摘要

狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的一種動(dòng)物源性傳染臨床大多表現(xiàn)為特異性恐風(fēng)、恐水,、咽肌痙攣,、進(jìn)行性癱瘓等。近年來,，狂犬病報(bào)告死亡數(shù)一直位居我國(guó)法定報(bào)告?zhèn)魅静∏傲?，給人民群眾生命健康帶來嚴(yán)重威脅。

為指導(dǎo)基層疾控機(jī)構(gòu)做好狂犬病的預(yù)防控制工作,，尤其是暴露后的預(yù)防處置,，降低狂犬病所致死亡，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心組織專家,，參考世界衛(wèi)生組織和美國(guó)疾控中心的技術(shù)指南,，以及國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展,，制定了《狂犬病預(yù)防控制技術(shù)指南（201 6 版）》。

本指南系統(tǒng)回顧了狂犬病的病原學(xué),、臨床學(xué),、實(shí)驗(yàn)室診斷、流行病學(xué),、疫苗和被動(dòng)免疫制劑的種類,、機(jī)理、效果,、安全性和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與處置,，以及暴露預(yù)防處置方法等內(nèi)容的科學(xué)證據(jù)，在此基礎(chǔ)上對(duì)狂犬病暴露前和暴露后預(yù)防處置的傷口處置,、疫苗接種和被動(dòng)免疫制劑使用等技術(shù)給出了推薦建議,。

本指南適用于從事狂犬病防控工作的各級(jí)各類疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)、狂犬病暴露預(yù)防處置門診,、醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染科和急診科等專業(yè)人員,。根據(jù)狂犬病的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，本指南今后將不斷更新,、完善。

病原學(xué)和實(shí)驗(yàn)室診斷

1. 病原學(xué)

狂犬病病毒（Rabies virus,，RABV）屬于單負(fù)病毒目（Mononegavirales）彈狀病毒科（Rhabdoviridae）狂犬病毒屬（Lyssavirus）,。狂犬病病毒顆粒呈子彈狀,，長(zhǎng) 100～300nm,，直徑約 75nm。病毒基因組長(zhǎng)約 12kb,，為不分節(jié)段的單股負(fù)鏈 RNA,，從 3' 到 5' 端依次編碼 5 種結(jié)構(gòu)蛋白，分別為核蛋白（Nucleoprotein,，N）,、磷蛋白（Phosphoprotein，P）,、基質(zhì)蛋白（Matrixprotein,，M）、糖蛋白（Glycoprotein,，G）和依賴 RNA 的 RNA 多聚酶（RNA dependent RNA polymerase or Large protein,，L）。

病毒顆粒由囊膜（Envelope）和核衣殼（Nucleocapsid）兩部分組成,，基因組 RNA 及外層緊密盤繞的 N,、P,、L 蛋白共同構(gòu)成具有轉(zhuǎn)錄、翻譯功能的核衣殼,；顆粒外層脂質(zhì)膜表面鑲嵌著 G 蛋白以三聚體構(gòu)成的纖突 ( Spike）,，為病毒中和抗原及與宿主受體結(jié)合的部位，M 蛋白位于外殼內(nèi)側(cè)和核衣殼之間,，連接內(nèi)外兩部分,。

狂犬病病毒不耐高溫，懸液中的病毒經(jīng) 56 度 30～60 分鐘或 100 度 2 分鐘即失去感染力,。腦組織內(nèi)的狂犬病病毒在常溫,、自溶條件下，可保持活力 7～10 天,，4 度 可保存 2～3 周,。狂犬病病毒在 pH 7.2～8.0 較為穩(wěn)定,，超過 pH 8 易被滅活,。狂犬病病毒對(duì)脂溶劑（肥皂水,、氯仿,、丙酮等）、乙醇,、過氧化氫,、高錳酸鉀、碘制劑以及季銨類化合物（如苯扎溴銨）等敏感,。1:500 稀釋的季胺類消毒劑,、45%～70% 乙醇、1% 肥皂水以及 5%～7% 碘溶液均可在 1 分鐘內(nèi)滅活病毒,，但不易被來蘇水溶液滅活,。

不同型別狂犬病病毒的致病性不同：在犬、貓等哺乳動(dòng)物中傳播,，也稱「街毒」的狂犬病病毒毒力很強(qiáng),，感染后一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病死率幾乎 100%,，是世界上病死率最高的傳染?。欢隍鹬袀鞑サ目袢〔《径玖ο鄬?duì)較弱,。

直到 20 世紀(jì) 50 年代,，RABV 一直被認(rèn)為是狂犬病的唯一病原。通過對(duì)來自尼日利亞的與 RABV 有血清學(xué)相關(guān)性的病毒即 LBV（Lagos bat virus）和 MOKV（Mokola virus）的鑒定,，以及對(duì)（1970 年分離自南非被蝙蝠咬傷病人的 DUVV（Duvenhage virus）病毒的分析,，發(fā)現(xiàn)了狂犬病病毒群的復(fù)雜性,，由此出現(xiàn)了「狂犬病相關(guān)病毒（Rabies-related virus）」和「狂犬病血清型」的術(shù)語，目前分別將 RABV,、LBV,、MOKV、DUVV 確定為四種血清型,。

1950 年以來在歐洲分離到的蝙蝠病毒與 DUVV 呈血清學(xué)相關(guān)性,，應(yīng)用單克隆抗體反應(yīng)將歐洲蝙蝠病毒進(jìn)一步分為 EBLV-1（European bat lyssavirus 1）和 EBLV-2（European bat lyssavirus 2）。

針對(duì)狂犬病相關(guān)病毒多樣性的遺傳進(jìn)化研究,，產(chǎn)生了新的專業(yè)術(shù)語「基因型」,，并繼續(xù)發(fā)現(xiàn)了新的基因型，如 1997 年從澳大利亞果蝠中分離到的 ABLV（Australian bat lyssavirus）確定為基因 7 型,。

為了更好地對(duì)日益增多的狂犬病相關(guān)病毒進(jìn)行歸類,，國(guó)際病毒分類委員會(huì)（International Committee of Taxonomy Virus，ICTV）主持設(shè)立了狂犬病病毒屬,，將現(xiàn)存的基因型作為狂犬病病毒分類的基礎(chǔ),，并結(jié)合系統(tǒng)發(fā)生進(jìn)化樹的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、單克隆抗體反應(yīng)譜,，以及生態(tài),、宿主、地理范圍等特征確立了病毒種類,。

2014 年,，ICTV 最新分類結(jié)果明確了 14 種（Species）狂犬病病毒。

除了上述 7 個(gè)基因型代表 7 種不同的狂犬病病毒外,，21 世紀(jì)新發(fā)現(xiàn)的另外 7 種病毒包括從中亞食蟲蝙蝠中分離到的 KHUV（Khujand virus）和 ARAV（Aravan virus），從俄羅斯食蟲蝙蝠中分離到的 IRKV（Irkut virus）和 WCBV（West Caucasian bat virus）,，從非洲肯尼亞食蟲蝙蝠中分離到的 SHIBV（Shimoni bat virus）,，從法國(guó)、德國(guó)食蟲蝙蝠中分離到的 BBLV（Bokeloh bat lyssavirus）和坦桑尼亞非洲靈貓身上分離到的 IKOV（Ikoma lyssavirus） ,。

2011 年從西班牙蝙蝠中分離到的 LLEBV（Lleida bat lyssavirus）尚未經(jīng) ICTV 明確歸類,。

2. 實(shí)驗(yàn)室診斷

標(biāo)本采集：病人發(fā)病后（死亡前）可采集其唾液（間隔 3～6 小時(shí)，至少采集 3 份）,、腦脊液,、血清及頸后帶毛囊的小塊皮膚；病人死后最好采集其腦組織標(biāo)本（小腦和腦干）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),。

直接免疫熒光法（Direct Fluorescent Antibody Test,，DFA）是狂犬病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可以快速,、敏感,、特異地檢測(cè)人和動(dòng)物腦組織中的病毒抗原,。臨床病例活體組織標(biāo)本（如頸后部皮膚毛囊）亦可進(jìn)行 DFA 檢測(cè)。直接快速免疫組化法（Direct Rapid Immunohistochemical Test,，DRIT）及酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（Enzyme-Iinked Immuno Sorbent Assay,，ELISA）亦可特異檢測(cè)狂犬病病毒抗原。

病毒核酸檢測(cè)可用于早期診斷,，以逆轉(zhuǎn)錄 PCR 法（Reverse  Transcription-PCR,  RT-PCR）（包括 Real-time RT-PCR）檢測(cè)體液（唾液,、血清等）和腦組織等標(biāo)本，但需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性,。腦組織及唾液等病毒含量高的樣本還可進(jìn)行病毒分離,。細(xì)胞培養(yǎng)分離所需時(shí)間（1～2 天）遠(yuǎn)少于小鼠顱內(nèi)接種分離法所需時(shí)間（10～21 天），且前者的生物安全風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)小于后者,。

未接種過疫苗的患者,，發(fā)病早期幾乎沒有中和抗體產(chǎn)生，到發(fā)病晚期（通常在臨床癥狀出現(xiàn)后 7-8 天）,，病毒在腦內(nèi)大量增殖后突破血腦屏障進(jìn)入血液,，刺激機(jī)體產(chǎn)生低水平的中和抗體。通過病毒中和試驗(yàn)檢測(cè)病人血清或腦脊液中的中和抗體,，可作為狂犬病診斷的依據(jù)之-,。

世界衛(wèi)生組織（Mrorld Health Organization，WHO）推薦的抗狂犬病病毒中和抗體標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法包括快速熒光灶抑制試驗(yàn) ( Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test．RFFIT）和小鼠腦內(nèi)中和試驗(yàn)（Mouse Neutralization Test,，MNT）,。

由于 RFFIT 法無需使用小鼠，所用時(shí)間短（24 小時(shí)）,，目前已被廣泛采用,。RFFIT 方法也是我國(guó)現(xiàn)行藥典規(guī)定的檢測(cè)狂犬病病毒中和抗體的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。

此外,，常用的狂犬病病毒中和抗體檢測(cè)方法還有熒光抗體病毒中和試驗(yàn)（Fluorescent AntibodyVirus Neutralization Test, FAVNT）,。用 ELISA 法測(cè)定的抗狂犬病病毒糖蛋白抗體滴度與用病毒中和試驗(yàn)測(cè)定的結(jié)果有一定的相關(guān)性（約 80% 符合率），但相應(yīng)試劑盒尚未普及,。

此外,，還可以通過檢測(cè)中和抗體，監(jiān)測(cè)暴露前抗體背景及暴露后疫苗注射的免疫效果,。WHO 狂犬病專家咨詢委員會(huì)認(rèn)為：中和抗體水平等于或高于 0.5IU/ml 時(shí),，接種者才具備了有效的保護(hù)能力；如果發(fā)現(xiàn)中和抗體水平低于 0.5IU/ml,，應(yīng)進(jìn)行加強(qiáng)免疫,，至達(dá)到有效保護(hù)水平為止。

臨床學(xué)

1. 發(fā)病機(jī)理

大多數(shù)人間狂犬病病例是由于被患狂犬病的動(dòng)物咬傷所致,，少數(shù)是由于被抓撓或傷口,、粘膜被污染所致,，因移植狂犬病患者捐贈(zèng)的器官或組織發(fā)病也偶有報(bào)道，但病毒不能侵入沒有損傷的皮膚,。

嗜神經(jīng)性是狂犬病病毒自然感染的主要特征,，病毒的復(fù)制幾乎只限于神經(jīng)元內(nèi)。病毒最初進(jìn)入傷口時(shí),，不進(jìn)入血液循環(huán)（通常在血液中檢測(cè)不到狂犬病病毒）,，而是在被咬傷的肌肉組織中復(fù)制，然后通過運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的終板和軸突侵入 外周神經(jīng)系統(tǒng),。

在一些蝙蝠變異株中,，由于嗜皮膚性，病毒增殖也可以發(fā)生在感覺神經(jīng),。病毒進(jìn)入外周神經(jīng)后,，以運(yùn)輸小泡為載體，沿軸突以逆軸漿運(yùn)動(dòng)的方向向中樞神經(jīng)系統(tǒng)「向心性」移行,，而不被感覺或交感神經(jīng)末梢攝取,。其移行速度取決于轉(zhuǎn)運(yùn)方式，逆向軸突運(yùn)輸速度較快,，可達(dá) 5～100 mm/天,，如一定范圍內(nèi)（如 10μm 至 2 cm）的突觸同時(shí)受感染，病毒移行速度甚至?xí)臁?/span>

病毒在軸突移行期間不發(fā)生增殖,，當(dāng)?shù)竭_(dá)背根神經(jīng)節(jié)后,，病毒即在其內(nèi)大量增殖，然后侵入脊髓和整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng),。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，狂犬病病毒從脊髓上行到腦的擴(kuò)散速度非常迅速，一旦侵入腦則迅速增殖,，腦干最先受累,，也是感染最重的區(qū)域。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中增殖后,，病毒通過在運(yùn)動(dòng)軸突的順向軸漿運(yùn)輸「離心性」擴(kuò)散進(jìn)入腹側(cè)根,、被根神經(jīng)節(jié)及其感覺軸突,，并感染感覺軸突支配的肌梭,、皮膚、毛囊及其他非神經(jīng)組織,，主要累及神經(jīng)叢和唾液腺腺泡細(xì)胞,，并經(jīng)唾液腺排放到唾液中，再由咬傷傷口或被帶毒唾液污染的粘膜傳播到下一個(gè)受害者,。

在感染末期,，心,、胰腺、腎上腺和胃腸道等神經(jīng)外組織也同時(shí)受累,。臨床發(fā)病時(shí),，病毒已廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)外的器官中。

人間狂犬病潛伏期從 5 天至數(shù)年（通常 2～3 個(gè)月,，極少超過 1 年）,，潛伏期長(zhǎng)短與病毒的毒力、侵入部位的神經(jīng)分布等因素相關(guān),。病毒數(shù)量越多,、毒力越強(qiáng)、侵入部位神經(jīng)越豐富,、越靠近中樞神經(jīng)系統(tǒng),，潛伏期就越短。

此外,，肌肉特異性小 RNA 可能通過抑制病毒在肌肉中的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制影響潛伏期,。狂犬病實(shí)驗(yàn)感染動(dòng)物（如犬）的最長(zhǎng)潛伏期為半年,。在潛伏期內(nèi),，病毒主要存在于外周肌肉或神經(jīng)細(xì)胞中。

包括人類在內(nèi)的多種哺乳動(dòng)物感染狂犬病病毒后,，隨著病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的擴(kuò)散,，均可引起嚴(yán)重的進(jìn)行性腦、脊髓,、脊神經(jīng)根炎,，病毒數(shù)量與臨床癥狀的嚴(yán)重程度無關(guān)。人類的臨床表現(xiàn)可分為狂躁型和麻痹型兩種,，臨床分型可能與病毒對(duì)神經(jīng)組織不同位點(diǎn)的特異性反應(yīng)有關(guān),，而與病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的解剖定位無關(guān)。

電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),，麻痹型狂犬病的虛弱癥狀與外周神經(jīng)軸突病變或者腦白質(zhì)變性有關(guān),。病毒首先侵入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元解釋了狂躁型狂犬病人亞臨床的前角細(xì)胞功能失調(diào)要早于感覺消失癥狀的出現(xiàn)，并且癥狀首先發(fā)生在被咬傷部位附近,，再逐漸發(fā)展到身體其他部位,。同樣的解釋也適用于麻痹型狂犬病人的前驅(qū)癥狀和體征。

犬類麻痹型狂犬病的核磁彌散張量成像顯示,，腦干部位神經(jīng)束的完整性受損,，限制了病毒向前腦的傳播。病毒的免疫逃避策略加之血腦屏障的完整性阻礙了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中病毒的清除。目前尚無狂犬病病人因免疫抑制或加強(qiáng)而死亡的證據(jù),。

如無重癥監(jiān)護(hù),，病人會(huì)在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后 1～5 天內(nèi)死亡。目前對(duì)狂犬病導(dǎo)致死亡的病理生理學(xué)尚未闡明,。盡管腦,、脊髓、脊神經(jīng)根的炎癥廣泛分布,，但并沒有破壞神經(jīng)組織結(jié)構(gòu),。死因可能是由于控制循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或功能障礙。

1. 臨床表現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）狂犬病暴露者的傷口感染對(duì)于狂犬病暴露者而言,，除了罹患狂犬病的風(fēng)險(xiǎn)外,，動(dòng)物咬傷還可以導(dǎo)致各種復(fù)雜的外科傷口、可能的嚴(yán)重并發(fā)癥以及繼發(fā)的細(xì)菌感染,。致傷動(dòng)物不同,，所導(dǎo)致的傷口類型、臨床特點(diǎn)以及預(yù)后均有所不同,。

例如,，普通外科創(chuàng)傷的傷口感染率通常為 5%～7%，而在 III 級(jí)暴露中,，犬咬傷傷口大部分為撕裂傷（約 60%～76.5%）,，而貓咬傷大部分為穿刺傷（約 85.3%）；犬咬傷傷口平均感染率約 14.8%,，而貓咬傷約為 26.8%,；手、足部位的咬傷傷口感染率明顯較其他部位要高,；犬咬傷容易引起化膿性軟組織感染,，而貓咬傷容易引起淋巴管/淋巴結(jié)炎、丹毒等,。

引起咬傷傷口感染的細(xì)菌主要來源于動(dòng)物口腔,，48% 的犬咬傷和 63% 的貓咬傷感染傷口分離出需氧和厭氧菌混合感染，犬咬傷感染傷口分離出的主要細(xì)菌是犬屬巴斯菌屬,，而出血敗血型巴斯菌屬是貓咬傷感染傷口內(nèi)最主要的菌種,。靈長(zhǎng)類咬傷感染傷口內(nèi)分離的菌種包括嗜血桿菌、核粒梭形菌,、微小消化鏈球菌,、放線菌屬、產(chǎn)堿桿菌和直腸沃林氏菌（擬桿菌屬）,。

豬咬傷傷口分離出的菌種主要包括豬放線菌,、擬桿菌屬、大腸桿菌,、黃桿菌屬,、多殺性巴斯桿菌、變形桿菌,、金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林 MRSA）等,。巴斯菌屬、鏈球菌,、葡萄球菌,、摩拉克菌和奈瑟菌屬是最常見的需氧菌；梭形桿菌屬,、擬桿菌屬,、噬卟啉擬桿菌屬是最常見的厭氧菌，且其中大部分細(xì)菌為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶,，甚至是耐甲氧西林的菌種（MRSA）,，因此，在傷口感染或預(yù)防性使用抗生素時(shí),，需考慮病原菌耐藥因素,。

（2）狂犬病的臨床表現(xiàn)

狂犬病在臨床上可表現(xiàn)為狂躁型（大約 2/3 的病例）或麻痹型。由犬傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為狂躁型,，而吸血蝙蝠傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為麻痹型,。

狂躁型患者以意識(shí)模糊、恐懼痙攣,，以及自主神經(jīng)功能障礙（如瞳孔散大和唾液分泌過多等）為主要特點(diǎn),。麻痹型患者意識(shí)清楚，但有與吉蘭一巴雷綜合征（Guillain-Barre Syndrome,，GBS）相似的神經(jīng)病變癥狀,。GBS 是脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)的脫髓鞘疾病，又稱急性特發(fā)性多神經(jīng)炎或?qū)ΨQ性多神經(jīng)根炎,，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性,、上升性、對(duì)稱性麻痹,，四肢軟癱,，以及不同程度的感覺障礙。

與 GBS 不同的是,，狂犬病患者一般伴有高熱,、叩診肌群水腫（通常在胸部、三角肌和大腿）和尿失禁,，而不伴有感覺功能受損,。

根據(jù)病程,，狂犬病的臨床表現(xiàn)可分為潛伏期、前驅(qū)期,、急性神經(jīng)癥狀期（興奮期）,、麻痹期、昏迷和死亡幾個(gè)階段,。但實(shí)際上發(fā)病是一個(gè)連續(xù)的臨床過程,，而不是簡(jiǎn)單的一系列可以獨(dú)立分割的表現(xiàn)。

a.   潛伏期：從暴露到發(fā)病前無任何癥狀的時(shí)期,，一般為 1～3 個(gè)月,，極少數(shù)短至兩周以內(nèi)或長(zhǎng)至一年以上，此時(shí)期內(nèi)無任何診斷方法,。

. 前驅(qū)期：患者出現(xiàn)臨床癥狀的早期,，通常以不適、厭食,、疲勞,、頭痛和發(fā)熱等不典型癥狀開始，50%～80% 的患者會(huì)在原暴露部位出現(xiàn)特異性神經(jīng)性疼痛或感覺異常（如癢,、麻及蟻行感等）,，可能是由于病毒在背根神經(jīng)節(jié)復(fù)制或神經(jīng)節(jié)神經(jīng)炎所致。此時(shí)期還可能出現(xiàn)無端的恐懼,、焦慮,、激動(dòng)、易怒,、神經(jīng)過敏,、失眠或抑郁等癥狀。前驅(qū)期一般為 2～10 天（通常 2～4 天）,。

c. 急性神經(jīng)癥狀期：患者出現(xiàn)典型的狂犬病臨床癥狀,，有兩種表現(xiàn)，即狂躁型與麻痹型,。

狂躁型患者出現(xiàn)發(fā)熱并伴隨明顯的神經(jīng)系統(tǒng)體征,，包括機(jī)能亢進(jìn)、定向力障礙,、幻覺,、痙攣發(fā)作、行為古怪,、頸項(xiàng)強(qiáng)直等,。其突出表現(xiàn)為極度恐懼、恐水,、怕風(fēng),、發(fā)作性咽肌痙攣,、呼吸困難、排尿排便困難及多汗流涎等,。

恐水,、怕風(fēng)是本病的特殊癥狀，典型患者見水,、聞流水聲、飲水或僅提及飲水時(shí),，均可引起嚴(yán)重的咽喉肌痙攣,。患者雖渴極而不敢飲,，即使飲后也無法下咽,，常伴聲嘶及脫水。亮光,、噪聲,、觸動(dòng)或氣流也可能引發(fā)痙攣，嚴(yán)重發(fā)作時(shí)尚可出現(xiàn)全身疼痛性抽搐,。由于常有呼吸肌痙攣,，故可導(dǎo)致呼吸困難及發(fā)紺。

大多數(shù)動(dòng)物狂犬病病例的機(jī)能亢進(jìn)期會(huì)持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天,，人間狂犬病病例的機(jī)能亢進(jìn)為間歇性,，由數(shù)個(gè)持續(xù) 1～5 分鐘的興奮期組成?；颊叩纳裰敬蠖嗲宄?，亢進(jìn)期之間，患者一般合作,，并可以進(jìn)行交流,。急性神經(jīng)癥狀期的其他異常表現(xiàn)包括肌束震顫（尤其是暴露部位附近）、換氣過度,、唾液分泌過多,、局部或全身痙攣，以及一些較罕見的癥狀,，包括陰莖異常勃起或性欲增強(qiáng),，這些體征都與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)。本期一般持續(xù) 1～3 天,。

麻痹型患者無典型的興奮期及恐水現(xiàn)象,，而以高熱、頭痛,、嘔吐,、咬傷處疼痛開始,，繼而出現(xiàn)肢體軟弱、腹脹,、共濟(jì)失調(diào),、肌肉癱瘓、大小便失禁等,，呈現(xiàn)橫斷性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等類 GBS 表現(xiàn),。其病變僅局限于脊髓和延髓，而不累及腦干或更高部位的中樞神經(jīng)系統(tǒng),。

d. 麻痹期：指的是患者在急性神經(jīng)癥狀期過后,，逐漸進(jìn)入安靜狀態(tài)的時(shí)期，此時(shí)痙攣停止,，患者漸趨安靜,，出現(xiàn)弛緩性癱瘓，尤以肢體軟癱最為多見,。麻痹可能是對(duì)稱性或非對(duì)稱性的,，以被咬肢體側(cè)更為嚴(yán)重；或者呈上升性,，類似 GBS,。

眼肌、顏面部肌肉及咀嚼肌也可受累,，表現(xiàn)為斜視,、眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)、下頜下墜,、口不能閉,、面部缺少表情等。進(jìn)而患者的呼吸漸趨微弱或不規(guī)則,，并可出現(xiàn)潮式呼吸,；脈搏細(xì)數(shù)、血壓下降,、反射消失,、瞳孔散大。臨終前患者多進(jìn)入昏迷狀態(tài),，呼吸驟停一般在昏迷后不久即發(fā)生,。本期持續(xù) 6～18 小時(shí)。

狂犬病的整個(gè)自然病程一般不超過 5 日,。死因通常為咽肌痙攣而窒息或呼吸循環(huán)衰竭,。本病在臨床上需與破傷風(fēng)、病毒性腦膜腦炎,、脊髓灰質(zhì)炎,、GBS 等相鑒別,。

（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)

原國(guó)家衛(wèi)生部 2008 年頒布的狂犬病診斷標(biāo)準(zhǔn):

根據(jù)患者的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷,，病例確診需要實(shí)驗(yàn)室證據(jù),。

a. 臨床診斷病例

符合下列任一項(xiàng)即可診斷：典型的狂躁型狂犬病臨床表現(xiàn)；明確的動(dòng)物致傷史 典型的麻痹型狂犬病臨床表現(xiàn),。    

. 確診病例

臨床診斷病例加下列任一項(xiàng),，即可確診：直接熒光抗體法（或 ELISA 法）：檢測(cè)患者唾液、腦脊液或頸后帶毛囊的皮膚組織標(biāo)本中狂犬病病毒抗原陽性,，或用 RT-PCR 檢測(cè)狂犬病病毒核酸陽性,；細(xì)胞培養(yǎng)方法：從患者唾液或腦脊液等標(biāo)本中分離出狂犬病病毒；腦組織檢測(cè)：尸檢腦組織標(biāo)本,，用直接熒光抗體法或 ELISA 法檢測(cè)狂犬病病毒抗原陽性,、RT-PCR 檢測(cè)狂犬病病毒核酸陽性,、細(xì)胞培養(yǎng)方法分離出狂犬病病毒,。

c. WHO 的狂犬病定義

臨床病例：病例具有急性神經(jīng)性綜合征（如腦炎），主要表現(xiàn)為機(jī)能亢奮（如狂躁型狂犬?。┗蛘呗楸跃C合征（如麻痹型狂犬?。绻麤]有重癥監(jiān)護(hù)支持,，病人通常會(huì)在首發(fā)癥狀出現(xiàn)后 7-11 天內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展為昏迷和死亡,，常見死因?yàn)楹粑h(huán)衰竭,。

符合下列實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)中的 1 種或幾種即可確診：

存在病毒抗原；細(xì)胞培養(yǎng)方法或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物接種中分離到病毒；未接種疫苗者的腦脊液或血清中存在病毒特異性抗體,；通過分子生物學(xué)方法在活體或尸檢樣本（如腦活檢樣本、皮膚,、唾液,、濃縮尿）中檢測(cè)到病毒核酸。

WHO 的狂犬病病例分類如下：

疑似病例：符合臨床病例定義的病例,；

可能病例：疑似病例,，同時(shí)具有與疑似狂犬病動(dòng)物接觸的可靠病史；

確診病例：實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的疑似病例或可能病例,。

在缺少動(dòng)物暴露史或臨床疑似腦炎癥狀的情況下,，如果實(shí)驗(yàn)室診斷檢測(cè)明確，仍可進(jìn)行確定性診斷,。對(duì)可能感染狂犬病的患者在采取適當(dāng)預(yù)防措施情況下進(jìn)行核磁共振成像檢查可能有助于診斷,。

無論臨床類型如何，當(dāng)腦干,、海馬,、下丘腦,、深層和皮層下白質(zhì)以及深層和皮質(zhì)灰質(zhì)的核磁共振 T2 成像出現(xiàn)模糊、微弱的異常高信號(hào)時(shí),，均提示可能為狂犬病,。疾病晚期，當(dāng)患者進(jìn)入昏迷狀態(tài)時(shí),，增強(qiáng)核磁可以清楚地顯示上述改變,，這些特征可用來將狂犬病與其它病毒性腦炎相區(qū)別。腦部 CT 幾乎沒有診斷價(jià)值,。

流行病學(xué)

1. 疾病負(fù)擔(dān)

狂犬病在全球廣泛分布,，除南極洲外，所有大陸均有人間狂犬病報(bào)告,。進(jìn)入 21 世紀(jì)后,，狂犬病仍然是重要的公共衛(wèi)生威脅，全球每年約有 60000 人死于狂犬病,，是致死人數(shù)最多的動(dòng)物源性傳染病,，每年由此引發(fā)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為 40 億美元。

目前,，除許多太平洋島國(guó)無狂犬病報(bào)告外,，僅有澳大利亞消除了肉食動(dòng)物狂犬病，西歐,、加拿大,、美國(guó)、日本,、馬來西亞和少數(shù)拉丁美洲國(guó)家消除了犬狂犬病,。

目前，99% 的人間狂犬病發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家,，主要分布在亞洲,、非洲和拉丁美洲及加勒比海地區(qū)。亞洲的狂犬病病例數(shù)居全球首位,，估計(jì)年死亡人數(shù)達(dá) 30000 人（95%CI,，8100～61400）。印度為當(dāng)前狂犬病疫情最嚴(yán)重的國(guó)家,，據(jù)估計(jì)年狂犬病發(fā)病數(shù)為 2 萬～3 萬例,，發(fā)病率為 2/10 萬。

中國(guó)人間狂犬病發(fā)病僅次于印度,，2007 年疫情高峰時(shí),，年報(bào)告病例數(shù)達(dá) 3300 例。2004～2014 年，狂犬病死亡人數(shù)一直高居我國(guó)傳染病死亡數(shù)的前 3 位,。此外,，調(diào)查顯示，部分地區(qū)狂犬病漏報(bào)率可能高達(dá) 35%,，提示我國(guó)狂犬病的疾病負(fù)擔(dān)可能存在低估,。

2. 感染動(dòng)物來源

狂犬病在自然界的儲(chǔ)存宿主動(dòng)物包括食肉目動(dòng)物和翼手目動(dòng)物，狐,、狼,、豺、鼬獾,、貉,、臭鼬、浣熊,、貓鼬和蝙蝠等也是狂犬病的自然儲(chǔ)存宿主,，均可感染狂犬病病毒成為傳染源，進(jìn)而感染豬,、牛,、羊和馬等家畜?？袢∫赘袆?dòng)物主要包括犬科,、貓科及翼手目動(dòng)物,，禽類,、魚類、昆蟲,、蜥蠣,、龜和蛇等不感染和傳播狂犬病病毒。

全球范圍內(nèi),，99% 的人間狂犬病是由犬引起,，特別是亞洲、非洲等狂犬病流行區(qū),，犬是引起人間狂犬病的最主要原因,。而犬狂犬病疫情控制較好的歐洲、北美,、澳大利亞及部分拉丁美洲國(guó)家的傳染源為蝙蝠,、狐、豺,、狨猴,、貓鼬和浣熊等野生動(dòng)物。

宿主動(dòng)物中,，蝙蝠較為特殊,，由于蝙蝠暴露可能為極難察覺的細(xì)微咬傷或損傷,，從而導(dǎo)致暴露風(fēng)險(xiǎn)大為提高。WHO 及美國(guó) CDC（Centers for Disease Control）均將蝙蝠暴露歸類為嚴(yán)重暴露,，要求將其按照 III 級(jí)暴露進(jìn)行處置,。

美國(guó)和加拿大 1950～2007 年間 56 例蝙蝠導(dǎo)致的人間狂犬病病例中，有明確咬傷史者僅 22 例（39%）,；與蝙蝠直接接觸而無咬傷（如觸摸蝙蝠）者 9 例（16%）,；有 6 例（11%）并無明確接觸史，僅發(fā)現(xiàn)房間內(nèi)有蝙蝠,；而無直接接觸者為 19 例（34%）,。

WHO 指出，對(duì)北美洲和歐洲狂犬病流行地區(qū)的野生和家棲嚙齒類動(dòng)物的大規(guī)模檢測(cè)顯示,，此類動(dòng)物極少感染狂犬病,，狂犬病病毒終端溢出性感染僅為偶發(fā)事件，說明此類動(dòng)物并非狂犬病的貯存宿主,，也不參與該疾病的流行和傳播,。

美國(guó) CDC 也指出，嚙齒類（尤其小型嚙齒類,，如：花栗鼠,、松鼠、小鼠,、大鼠,、豚鼠、沙鼠,、倉(cāng)鼠）和兔形目（包括家兔和野兔）極少感染狂犬病,，也未發(fā)現(xiàn)此類動(dòng)物導(dǎo)致人間狂犬病的證據(jù)。根據(jù)美國(guó) 20 年（1985-2004 年）的監(jiān)測(cè),，盡管在浣熊狂犬病發(fā)病地區(qū),，偶有旱獺（土撥鼠）感染狂犬病的記錄，但從未在小型嚙齒動(dòng)物中檢測(cè)到狂犬病病毒,，也無嚙齒類或兔形目動(dòng)物導(dǎo)致人間狂犬病病例的證據(jù),。

3. 我國(guó)狂犬病流行特征

20 世紀(jì) 50 年代以來，我國(guó)狂犬病先后出現(xiàn)了 3 次流行高峰,。第一次高峰出現(xiàn)在 20 世紀(jì) 50 年代中期,，年報(bào)告死亡數(shù)曾逾 1900 人。第二次高峰出現(xiàn)在 20 世紀(jì) 80 年代初期,，1981 年全國(guó)狂犬病報(bào)告死亡 7037 人,，為新中國(guó)成立以來報(bào)告死亡數(shù)最高的年份。

整個(gè) 80 年代，全國(guó)狂犬病疫情在高位波動(dòng),，年報(bào)告死亡數(shù)均在 4000 人以上,，年均報(bào)告死亡數(shù)達(dá) 5537 人。第三次高峰出現(xiàn)在 21 世紀(jì)初期,，狂犬病疫情在連續(xù) 8 年快速下降后,，重新出現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，至 2007 年達(dá)到高峰,，當(dāng)年全國(guó)報(bào)告死亡數(shù)達(dá) 3300 人,。

在第三次疫情高峰前后，我國(guó)采取了一系列遏制狂犬病的措施,，包括落實(shí)狂犬病防控措施,、建立狂犬病多部門防控機(jī)制、強(qiáng)化犬只管理和動(dòng)物狂犬病防治,，以及加強(qiáng)人用狂犬病疫苗和被動(dòng)免疫制劑質(zhì)量監(jiān)管等,，取得了較為顯著的防治效果。自 2008 年起,，我國(guó)狂犬病疫情出現(xiàn)持續(xù)回落,，至 2014 年報(bào)告發(fā)病數(shù)已降至 1000 例以下，較 2007 年的峰值下降了 72%,。

歷史上我國(guó)所有省份均報(bào)告過狂犬病病例,。近年狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華南、西南,、華東地區(qū),，但其他省份也時(shí)有疫情報(bào)告。1996～2008 年,，除西藏和青海外,，其余 29 省均有狂犬病病例報(bào)告,，報(bào)告病例數(shù)排名前 10 位的省份為廣西,、湖南、貴州,、廣東,、江西、江蘇,、湖北,、河南、四川和安徽,，報(bào)告病例占全國(guó)總數(shù)的 86.9%,。   

2007 年以來，狂犬病波及地區(qū)數(shù)呈下降趨勢(shì)，但速度相對(duì)緩慢,。2007 年全國(guó) 23 省共 993 個(gè)縣（區(qū)）報(bào)告病例,，2014 年仍有 567 個(gè)縣（區(qū)）報(bào)告病例。2007 年后,，多數(shù)省份狂犬病疫情呈下降趨勢(shì),，特別是疫情較重的省份下降顯著，但疫情有向北和向西北地區(qū)擴(kuò)展的趨勢(shì),，河北,、山西、云南,、陜西,、海南、重慶等既往報(bào)告發(fā)病數(shù)較少的省份曾一度出現(xiàn)疫情上升,。2012 年后,，各省疫情均呈持續(xù)下降趨勢(shì)。

我國(guó)每個(gè)月均有狂犬病病例報(bào)告,，夏秋季高發(fā),，發(fā)病高峰一般出現(xiàn)在 8 月。2005～2011 年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析顯示,，不同地區(qū)的季節(jié)性特征存在差異,，緯度越高季節(jié)性越明顯，病例發(fā)病的時(shí)間相對(duì)集中,。

病例呈現(xiàn)「三多」的特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多,，農(nóng)民一般占病例總數(shù)的 65% 以上；男性病例數(shù)約為女性的 2 倍,；15 歲以下兒童和 50 歲以上人群發(fā)病較多,，1996～2008 年近 25% 的病例為 15 歲以下兒童。

病例主要由犬傷所致,，約占 90% 左右,；其次為貓，占 5% 左右,，其他致傷動(dòng)物包括馬,、松鼠、豬,、蝙蝠,、猴和獾等，但較為少見,，僅占不到 5%,。約 50% 傷人動(dòng)物為家養(yǎng),，其中絕大多數(shù)家養(yǎng)動(dòng)物未接種動(dòng)物狂犬病疫苗，流浪動(dòng)物約占傷人動(dòng)物總數(shù)的 25%,。

根據(jù)我國(guó)人用狂犬病疫苗的使用量,，估計(jì)全國(guó)年暴露人口數(shù)逾 4000 萬。部分狂犬病高發(fā)省份的監(jiān)測(cè)顯示,，90% 以上的暴露就診人群為 II 級(jí)和 III 級(jí)暴露,，其中 III 級(jí)暴露約 40%。全部暴露者中,，約 10% 未全程接種疫苗;III 級(jí)暴露者中,，僅 15% 左右接受被動(dòng)免疫制劑注射。絕大多數(shù)病例由狂犬病病毒街毒感染所致,，但也有少量由狂犬病毒屬相關(guān)病毒感染致病的報(bào)道,。

人用狂犬病疫苗

1. 人用狂犬病疫苗的歷史和現(xiàn)狀

1882 年，法國(guó)人路易巴斯德先生首次成功發(fā)明了人用狂犬病疫苗,，之后經(jīng)歷了早期的動(dòng)物神經(jīng)組織疫苗,、禽胚疫苗、細(xì)胞培養(yǎng)的粗制疫苗,，發(fā)展到目前技術(shù)日趨完善的原代地鼠腎細(xì)胞,、雞胚細(xì)胞、人二倍體細(xì)胞和 Vero 細(xì)胞培養(yǎng)的純化疫苗,。

早期的神經(jīng)組織疫苗免疫效果不佳（全程免疫后仍有 1‰  的死亡病例）,，且疫苗接種后局部和全身反應(yīng)嚴(yán)重，由于疫苗中含有動(dòng)物腦組織的髓磷脂成分,，接種后可能引起神經(jīng)性麻痹反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎）,。WHO 于 1984 年建議停止生產(chǎn)和使用神經(jīng)組織疫苗，目前各國(guó)已陸續(xù)停止使用,。

20 世紀(jì) 60 年代起,，采用細(xì)胞和組織胚胎培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)的狂犬病疫苗（Cell Culture and Embryonated Egg-based Rabies Vaccines，CCEEVs）取得了長(zhǎng)足發(fā)展,。由于采用了細(xì)胞培養(yǎng)和純化技術(shù),，CCEEVs 避免了產(chǎn)品中殘留動(dòng)物腦組織、細(xì)胞蛋白殘留等引起的不良反應(yīng),，提高了疫苗效價(jià)和免疫后抗體水平,，減少了注射針次，最大限度降低了免疫失敗病例,。

現(xiàn)已證明，CCEEVs 可安全有效地預(yù)防狂犬病,。目前廣泛使用的有 Vero 細(xì)胞純化疫苗,、人二倍體細(xì)胞疫苗,、純化雞胚細(xì)胞疫苗和原代地鼠腎細(xì)胞疫苗等。

人二倍體細(xì)胞疫苗（Human Diploid Cell Rabies Vaccine,，HDCV）為美國(guó) Wistar 研究所首創(chuàng),，隨后法國(guó) Merieux 研究所 1974 年獲得生產(chǎn)許可，經(jīng)多中心臨床人體觀察,，該疫苗接種后不良反應(yīng)發(fā)生率低,、癥狀輕，免疫效果好,。但是人二倍體細(xì)胞增殖慢,、病毒產(chǎn)量低、疫苗成本高,、價(jià)格貴,、尚不能得到廣泛應(yīng)用。

純化 Vero 細(xì)胞狂犬病疫苗由法國(guó) Merieux 研究所于 1985 年獲得生產(chǎn)許可,，人體觀察不良反應(yīng)輕,、效果好，與人二倍體細(xì)胞疫苗有著同樣的安全性和效力,。而且由于培養(yǎng)的狂犬病病毒滴度高,、疫苗產(chǎn)量大、價(jià)格低,，在世界范圍得到了廣泛的應(yīng)用,。

純化雞胚細(xì)胞疫苗和原代地鼠腎細(xì)胞疫苗根據(jù)不同廠家的臨床觀察，其不良反應(yīng)較輕微,，免疫效果,、安全性和有效性均較好。

現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展為新型疫苗的研究提供了更多可能性,，比如重組疫苗,、DNA（Deoxyribonucleic acid）疫苗、多肽疫苗等,。但是與純化細(xì)胞疫苗相比,，大部分沒有優(yōu)勢(shì)，個(gè)別重組疫苗已應(yīng)用于野生動(dòng)物,，但目前在人體的研究進(jìn)展不明,。例如，臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,，含有狂犬病 G 蛋白的痘苗和金絲雀痘病毒載體疫苗接種 2 劑可產(chǎn)生中和抗體,，但抗體水平低于人二倍體細(xì)胞疫苗。

2. 我國(guó)人用狂犬病疫苗的歷史和現(xiàn)狀

1980 年以前,，我國(guó)一直生產(chǎn)和使用羊腦制備的經(jīng)石炭酸滅活的腦組織疫苗,。

1965 年,，我國(guó)開始研制原代地鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)的原液滅活疫苗，此疫苗須加入氫氧化鋁（AI（OH）₃）作為佐劑以增加疫苗效力,，1980 年獲生產(chǎn)許可證書,，當(dāng)時(shí)以 Habel 法測(cè)定疫苗效力，要求保護(hù)指數(shù) ≥ 1 0000,，需皮下注射 14 針,；后改用 NIH 法測(cè)定效價(jià)，效價(jià)定為 1.3IU/2 ml,，免疫程序也改為 5 針法,。

Fangtao Lin 的研究顯示，該疫苗注射后抗體水平高于羊腦疫苗,，對(duì)確診為狂犬病的動(dòng)物致傷的暴露者有保護(hù)作用,。由于新疫苗效價(jià)仍較低且免疫失敗病例頻發(fā),，衛(wèi)生部決定改進(jìn)疫苗生產(chǎn)工藝，將疫苗培養(yǎng)的病毒原液超濾濃縮 3～5 倍以提高疫苗中抗原含量,，使加入氫氧化鋁佐劑后的疫苗效價(jià)能達(dá)到 ≥ 2.5IU 的標(biāo)準(zhǔn),。

然而，單純濃縮疫苗在提高效力的同時(shí),，由于雜質(zhì)蛋白殘留物含量相應(yīng)增高,，不良反應(yīng)發(fā)生率升高且癥狀加重，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá) 5%～10%,。此后,，為改進(jìn)疫苗的質(zhì)量特性，引入柱層析等純化技術(shù)去除雜質(zhì)蛋白,，疫苗仍然添加氫氧化鋁佐劑,，NIH 法檢測(cè)效價(jià)可達(dá) 2.5IU 以上，達(dá)到了 WHO 設(shè)定的疫苗有效標(biāo)準(zhǔn),。

使用 WHO 推薦的通用的暴露前「3 針法」和暴露后「5 針法」,，盡管添加氫氧化鋁佐劑可以增加免疫效果,，但會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答緩慢,，產(chǎn)生中和抗體延遲,。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗誘導(dǎo)免疫的時(shí)效性非常重要,。

2005 年,，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求去除氫氧化鋁佐劑,。臨床研究顯示,，去佐劑疫苗的早期免疫反應(yīng)明顯高于佐劑疫苗,，初次免疫 14 天中和抗體陽轉(zhuǎn)率可達(dá) 100%,，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。1990 年以來,，我國(guó)研制或引進(jìn) Vero 細(xì)胞為基質(zhì)的純化狂犬病疫苗大量上市,，2014 年,，國(guó)產(chǎn)人二倍體細(xì)胞疫苗也批準(zhǔn)上市，疫苗種類不斷增多,，我國(guó)目前批準(zhǔn)上市的人用狂犬病疫苗種類見表 1,。

3. 人用狂犬病疫苗免疫程序的演變

人類最早由路易巴斯德應(yīng)用感染狂犬病病毒的干燥兔脊髓懸液的減毒活病毒嘗試預(yù)防狂犬病，連續(xù)注射 13 針而獲得成功,。之后研發(fā)的滅活神經(jīng)組織疫苗需連續(xù)接種 14～21 針,。隨著細(xì)胞培養(yǎng)疫苗的出現(xiàn)，疫苗的免疫原性有了較大提高,，通過實(shí)驗(yàn)不同免疫針次和間隔時(shí)間進(jìn)行抗體應(yīng)答比較,，

對(duì)于效價(jià)高于 2.5IU/劑的細(xì)胞培養(yǎng)疫苗可采用簡(jiǎn)化的接種程序，歐洲率先采用 0,、3,、7、14,、28,、90 天注射的 6 針接種程序。隨著研究數(shù)據(jù)的積累發(fā)現(xiàn)第 6 針疫苗的接種并不能顯著提高抗體水平,，所以改為根據(jù)受種者機(jī)體的具體情況決定是否接種第 6 針,，一般情況下僅需要接種 5 針。之后,，「5 針法」被 WHO 推薦且目前仍在全球廣泛應(yīng)用,。

1984 年，前南斯拉夫的 Zagreb 公共衛(wèi)生研究院針對(duì)不同種類狂犬病疫苗進(jìn)行不同間隔接種的免疫程序及優(yōu)化接種程序的探索研究,，結(jié)果顯示,，于 0 天左右上臂三角肌各接種 1 劑，7,、21 天再分別接種 1 劑的免疫程序所產(chǎn)生的中和抗體時(shí)間較早,，且水平也較高,，此免疫程序被稱為「2-1-1」程序。1992 年 WHO 在狂犬病專家委員會(huì)第八次會(huì)議中正式推薦應(yīng)用,。

美國(guó)免疫實(shí)施顧問委員會(huì)（AdvisoryCommittee on Immunization Practices,，ACIP）于 2009 年在綜合已發(fā)表文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，建議健康成年人在規(guī)范處置的情況下,，可采取原 5 針免疫程序減少最后 1 針的方法,，即在 0、3,、7,、14 天注射的「簡(jiǎn)易 4 針法」免疫程序。

目前,，WHO 推薦的暴露后免疫肌內(nèi)注射程序包括「5 針法」（Essen 法）,、「2-1-1」程序（Zagreb 法）以及 ACIP 推薦的「簡(jiǎn)易 4 針法」。推薦的暴露前免疫肌內(nèi)注射方案為 3 劑疫苗,，分別在 0,、7 和 21 或 28 天接種。我國(guó)批準(zhǔn)上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括「5 針法」和「2-1-1」程序兩種,，各疫苗的免疫程序以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的疫苗使用說明書為準(zhǔn),。

4. 人用狂犬病疫苗的免疫機(jī)制、毒株及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

狂犬病病毒 RNA 編碼核蛋白（N）,、M1,、M2、病毒包膜糖蛋白（G）和 L 五種蛋白,，其中 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原,，可有效刺激特異性輔助性 T 細(xì)胞（helper T，Th）和細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（Cytotoxic lymphocyte,，CTL）增生,，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體。

G 蛋白特異性抗體是狂犬病疫苗最重要的保護(hù)性抗體,，免疫效果主要依賴其抗原表位,、結(jié)構(gòu)、蛋白折疊及糖基化等,。N 蛋白也是一種有效的保護(hù)性抗原,，能夠刺激 B 細(xì)胞和 Th 細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞和體液免疫。

磷蛋白（P）可誘導(dǎo) CTL,，但保護(hù)作用較弱,。機(jī)體在接種狂犬病疫苗約 7 天左右產(chǎn)生 IgM（Immunoglobulin M）抗體，在約 14 天后產(chǎn)生 IgG（Immunoglobulin G）抗體并迅速升高。

IgM 和 IgG 抗體均具有中和病毒的能力,，有些中和抗體能進(jìn)入感染狂犬病病毒的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抑制病毒復(fù)制,。CTL 的高峰出現(xiàn)在免疫后 12 天，可清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的狂犬病病毒,，Th 細(xì)胞可增強(qiáng)抗核蛋白和糖蛋白抗體,，也能增加保護(hù)效果。但 Suss 的研究認(rèn)為細(xì)胞免疫在狂犬病中的作用不明,。

由于狂犬病病毒核蛋白序列高度保守,，氨基酸同源性達(dá) 78% 至 93%,，故病毒之間在核殼體水平上存在著廣泛的抗原交叉反應(yīng),。狂犬病病毒的主要抗原部位為 G 蛋白外功能區(qū),，當(dāng)其氨基酸同源性>74% 時(shí),，病毒之間能夠交叉中和，為同一遺傳譜系內(nèi)的病毒,；膜外區(qū)的氨基酸同源性<62% 時(shí),，則無交叉中和反應(yīng)。目前疫苗株均屬于遺傳譜系 I,，對(duì)遺傳譜系 II 中的病毒感染不具保護(hù)作用,。

現(xiàn)已經(jīng)有十余個(gè)種類或基因型的狂犬病病毒屬病毒被描述為狂犬病的病原體。目前為止,，遺傳譜系 I 的狂犬病病毒是引起人狂犬病的最常見的病毒型別,，也是至今應(yīng)用于狂犬病疫苗生產(chǎn)的唯一病毒種類。故現(xiàn)有疫苗可能無法為遺傳譜系 I 外的其他血清型病毒感染提供保護(hù),。

因此,，用于疫苗的病毒種類必須慎重選擇。生產(chǎn)用毒種應(yīng)是在實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞培養(yǎng)適應(yīng)和減毒,，并具有穩(wěn)定生物學(xué)特性的固定毒株,，其歷史和來源應(yīng)確證清楚，并經(jīng)過全面的特征性檢定,，符合國(guó)家相關(guān)文件的要求,。病毒滅活后制成的疫苗對(duì)人體安全且能產(chǎn)生有效的免疫保護(hù)作用。

WHO 推薦用于疫苗生產(chǎn)的病毒固定毒株包括 Pasteur Virus,、Pitman-Moore,、Vnukovo-32、Flury 雞胚細(xì)胞低傳代株（Low egg passage LEP）和 CTN 株等,。

人用狂犬病疫苗應(yīng)符合 WHO 生物制品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會(huì)（Expert Committee on Biological Standardization, ECBS）制定的指導(dǎo)原則中對(duì)疫苗特性,、生產(chǎn)及質(zhì)量控制的要求。用于制備疫苗的細(xì)胞基質(zhì)應(yīng)來源于健康動(dòng)物，動(dòng)物來源品系清楚,。

根據(jù)現(xiàn)行《中國(guó)藥典》的要求,，動(dòng)物必須是清潔級(jí)或以上的動(dòng)物。所用動(dòng)物應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物微生物學(xué)和寄生蟲學(xué)檢測(cè)要求的相關(guān)規(guī)定,。人二倍體及傳代細(xì)胞應(yīng)在限定代次內(nèi)使用,。病毒在細(xì)胞（或胚蛋）中增殖后，將收獲的病毒進(jìn)行濃縮,、純化,、滅活，加入保護(hù)劑凍干而成,。

細(xì)胞培養(yǎng)疫苗的最低效價(jià)為在效期內(nèi)每一劑肌注劑量達(dá) 2.5IU 以上,，由 NIH 法檢測(cè)確定。ELISA 法檢測(cè)糖蛋白等其他體外測(cè)定方法目前仍處于實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證階段,，但該方法已用于生產(chǎn)過程中抗原含量的控制,。

疫苗需經(jīng)臨床前研究及臨床試驗(yàn)，企業(yè)需獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的生產(chǎn)許可證方可生產(chǎn)疫苗,。WHO 建議對(duì)新申請(qǐng)注冊(cè)的疫苗,，在臨床試驗(yàn)中檢測(cè) 0、14,、28/30,、180、360 天血清中和抗體水平,。已經(jīng)獲準(zhǔn)生產(chǎn)的人用狂犬病疫苗需按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的要求申請(qǐng)批簽發(fā),，僅有獲得批簽發(fā)合格證的狂犬病疫苗批次方可上市使用。

5. 疫苗的血清學(xué)效果評(píng)價(jià)

WHO 僅推薦小鼠腦內(nèi)中和試驗(yàn)和熒光灶抑制試驗(yàn)（RFFIT）檢測(cè)中和抗體,，兩種方法均可以正確評(píng)價(jià)疫苗免疫后的中和抗體水平,，WHO 認(rèn)為免疫后血清中的病毒中和抗體 ≥ 0.5IU/ml 即達(dá)到有效保護(hù)水平。

國(guó)內(nèi)外疫苗的臨床研究數(shù)據(jù)顯示,，疫苗按暴露后的「5 針法」或「2-1-1」等免疫程序接種,，大多可在接種后 7 天出現(xiàn)中和抗體，14 天 100% 抗體陽轉(zhuǎn),。而美國(guó) ACIP 認(rèn)為,，疫苗暴露后免疫的 14～28 天中和抗體滴度已處于峰值，28 天的第五針注射不能使抗體繼續(xù)升高,，因此,，推薦美國(guó)健康成年人的暴露后免疫采用 0、3,、7 和 14 天的 4 針免疫程序,。

（1）暴露前免疫

Morris 的研究顯示，接受 3 針狂犬病疫苗，所有接種者的血清抗體均陽轉(zhuǎn),，但抗體滴度與年齡增長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān),。我國(guó)使用國(guó)產(chǎn)純化人 Vero 細(xì)胞疫苗按照 0、7,、21 天各 1 針的程序進(jìn)行暴露前免疫,，結(jié)果顯示，受試者血清中和抗體陽轉(zhuǎn)率為 100%,，幾何平均滴度（Geometric mean titer, GMT）為 15.87IU/ml,。Sehgal 的研究顯示，采用 0,、7,、21 天程序的暴露前免疫血清中和抗體 GMT 為 7.08 IU/ml 。

使用人二倍體細(xì)胞疫苗和 Vero 細(xì)胞疫苗分別采用 2 針（0,、28 天）和 3 針（0,、7、28 天）程序進(jìn)行暴露前初次免疫,，結(jié)果顯示，初次免疫 2 針組 1 年后抗體明顯下降,，但 3 針組抗體陽性率仍能維持在 87.9%_100%,，加強(qiáng)免疫 1 針后 14 天抗體水平迅速提高。

暴露前程序經(jīng)加強(qiáng)免疫后抗體可維持較高水平,，免疫后 3 年時(shí)仍為 12.6IU/ml,，5 年時(shí)為 10.6IU/ml，第 10 年至少可維持 96% 陽性,。此外,，在滿 10 年時(shí)再次加強(qiáng)免疫 1 針，觀察全部對(duì)象的抗體滴度幾乎又恢復(fù)到滿 1 年加強(qiáng) 1 針后 14 天的水平,。

（2）暴露后程序

a.「5 針法」程序的保護(hù)性研究 2009 年,，Rupprecht CE 對(duì) 1976 年至 2008 年間發(fā)表的 12 篇狂犬病疫苗研究進(jìn)行 meta 分析。全部研究共包含 1000 名受試者,，所有受試者在第 1 針疫苗免疫后 14 天均產(chǎn)生中和抗體,，使用細(xì)胞培養(yǎng)疫苗進(jìn)行免疫接種后產(chǎn)生的抗體滴度一般高于 10IU/ml。

王凌云等發(fā)現(xiàn),，對(duì) 2～67 歲健康人群按「5 針法」免疫程序分別接種國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口凍干 Vero 細(xì)胞疫苗,，接種后 7 天、14 天兩種疫苗血清抗體水平無顯著性差異,，且首劑接種后 45 天的抗體陽轉(zhuǎn)率均達(dá) 100%,，14、45 天血清中和抗體 GMT 均大于 0.5IU/ml，兩種疫苗間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。

葉茂華等發(fā)現(xiàn),，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為狂犬病的犬只咬傷的 7 例暴露者使用 5 針法免疫后，全部獲得保護(hù),。Zhang Xiaowei 一項(xiàng)使用「5 針法」免疫的持續(xù) 5 年的疫苗持久性研究顯示,，接種后產(chǎn)生的中和抗體具有良好持久性及免疫記憶效應(yīng)。

.「2-1-1' 程序的保護(hù)性研究

Zagreb 研究中心的研究結(jié)果顯示,，分別采用人二倍體細(xì)胞疫苗,、原代牛腎細(xì)胞疫苗、純化雞胚細(xì)胞疫苗,、Vero 細(xì)胞疫苗按「2-1-1」程序免疫,，第 7 天抗體陽轉(zhuǎn)率分別為 65%、38%,、83% 和 78%,，14 天時(shí)全部陽轉(zhuǎn)，抗體水平達(dá)到高峰,，GMT 為 17.0-54.9IU/ml,，繼續(xù)觀察至 28 天抗體水平基本保持不變。

與 0,、7,、21 天各接種 1 針相比，抗體水平較高,。多項(xiàng)血清學(xué)研究顯示,，與 5 針程序相比，「2-1-1」程序第 7 天抗體陽轉(zhuǎn)率和血清抗體水平均更高,，14 天和 42 天抗體水平無差異,。

對(duì)于被狂犬咬傷的實(shí)際保護(hù)效果，Wasi 在泰國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)原代雞胚細(xì)胞純化疫苗臨床觀察中,，82 名確認(rèn)為被狂犬病動(dòng)物致傷的暴露者分別采用「6 針法」（0,、3、7,、14,、28、90 天各接種一針）和「2-1-1」程序進(jìn)行免疫接種,，根據(jù)暴露的嚴(yán)重程度,，部分暴露者同時(shí)注射狂犬病人免疫球蛋白。

兩種方法顯示出相似的免疫應(yīng)答,，均能快速提供足夠的抗體保護(hù),。所有暴露者接種后 1 年 100% 存活,，中和抗體 GMT 仍高于 0.5IU/ ml 的保護(hù)性水平。使用 Vero 細(xì)胞疫苗對(duì) 100 名被狂犬嚴(yán)重咬傷的患者進(jìn)行「2-1-1」程序免疫,，同時(shí)注射被動(dòng)免疫制劑,，一年后所有人均存活。

國(guó)內(nèi)對(duì)于經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)為狂犬病犬只咬傷的暴露者進(jìn)行 Vero 細(xì)胞疫苗「2-1-1」程序接種并聯(lián)合應(yīng)用被動(dòng)免疫制劑,，所有受種者抗體全部陽轉(zhuǎn),，6 月后均存活。

目前對(duì)「2-1-1」程序的持久性研究數(shù)據(jù)有限,，Vodopija 在 1997 年開展的研究中,，分別采用人二倍體細(xì)胞、雞胚細(xì)胞和 Vero 細(xì)胞純化狂犬病疫苗進(jìn)行免疫,，第 1100 天測(cè)血清抗體 GMT 為 0.61～0.97IU/ml,，給予 1 劑加強(qiáng)后 14 天檢測(cè)血清抗體水平，GMT 增高至 14.28～28.81IU/ml ,。

（3）特殊人群

Vodopija R 的研究表明,，使用原代雞胚細(xì)胞純化疫苗的「5 針法」免疫程序接種無臨床癥狀的人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者,，首劑接種后 14 天抗體陽轉(zhuǎn)率為 64%,，30 天為 89%。

有明顯臨床癥狀的艾滋?。ˋcquired Immune Deficiency Syndrome,，AIDS）病人，且 CD4 （cluster of differentiation 4）細(xì)胞數(shù)低于 300/rriri3 者,，對(duì)狂犬病疫苗免疫應(yīng)答很差，首劑接種后 14 天抗體陽轉(zhuǎn)率僅為 25%,，30 天僅為 42%。

對(duì)于使用免疫抑制藥物的患者,，狂犬病疫苗接種后應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否具有適當(dāng)?shù)牟《局泻涂贵w應(yīng)答,。妊娠婦女幾乎均能對(duì)狂犬病疫苗產(chǎn)生正常的免疫應(yīng)答，且對(duì)胎兒不會(huì)造成不良影響,。對(duì)接受器官移植的兒童進(jìn)行肌內(nèi)接種免疫反應(yīng)良好,。

（4）疫苗效力及免疫失敗

icholson 估計(jì)在發(fā)達(dá)國(guó)家中應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)疫苗免疫失敗率為每 8 萬人中 1 例，而發(fā)展中國(guó)家為每 1 萬 2000 到 3 萬人中發(fā)生 1 例,。

早期最著名的狂犬病疫苗的保護(hù)性研究案例之一,，是伊朗對(duì) 45 例被狂犬病動(dòng)物致傷的患者接種 6 針次疫苗并聯(lián)合注射抗狂犬病血清，所有接受暴露預(yù)防處置者均存活,。

出于倫理的考慮,，對(duì)狂犬病疫苗有效性的研究不可能設(shè)置安慰劑對(duì)照,，而僅可通過以往經(jīng)驗(yàn)和案例記載估算，如不經(jīng)疫苗免疫,，預(yù)計(jì)有 35% 的嚴(yán)重致傷者將患狂犬病死亡,。后續(xù)在德國(guó)、美國(guó)以及泰國(guó)的狂犬嚴(yán)重暴露后免疫研究均得到類似的結(jié)果,。

絕大多數(shù)狂犬病的發(fā)病是由于沒有接受規(guī)范的暴露后預(yù)防處置,，包括接受暴露后處置較晚，多處咬傷等嚴(yán)重暴露,，以及頭,、頸部咬傷時(shí)難以徹底進(jìn)行傷口清洗等。Krebs 對(duì)于 28 例使用疫苗后仍發(fā)病的案例進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),，90% 的病例未應(yīng)用被動(dòng)免疫制劑,，或者應(yīng)用方法不當(dāng)。

其他操作失誤包括應(yīng)用疫苗 24 小時(shí)前進(jìn)行了被動(dòng)免疫,、局部傷口清洗不當(dāng),、多部位咬傷未發(fā)現(xiàn)細(xì)小傷口而遺漏處理、疫苗注射部位不正確（如注射臀部而非三角?。?。只有兩例為嚴(yán)重面部咬傷的患者，雖進(jìn)行了被認(rèn)為正確的暴露后處置仍然發(fā)病,。

一項(xiàng)使用原代雞胚細(xì)胞純化疫苗的有效性隨訪研究共報(bào)道 46 例可疑失敗病例,，43 例發(fā)生在印度，3 例發(fā)生在泰國(guó),，分析顯示所有案例均未完全執(zhí)行 WHO 的暴露預(yù)防處置指南,。

2007 年 Wilde 等研究綜合報(bào)道了 7 例失敗病例，均經(jīng)過正確規(guī)范的傷口處理和暴露預(yù)防處置,，并接受人二倍體細(xì)胞疫苗或 Vero 細(xì)胞疫苗及抗血清或人免疫球蛋白注射,。

免疫失敗的原因可能包括：

a.  存在不易察覺的微小穿透性損傷，致使傷口未得到?jīng)_洗,、消毒,，局部未注射免疫球蛋白；

. 病人伴有未被發(fā)現(xiàn)的免疫功能減低性疾病或應(yīng)用免疫抑制性藥物而未報(bào)告,。

王世清的研究顯示,，暴露后處置失敗率為 1.24/ 萬，主要原因?yàn)榭袢”粍?dòng)免疫制劑應(yīng)用率低,，未完成全程接種等,。

（5）疫苗安全性

WHO 的立場(chǎng)文件中指出，不同種類狂犬病疫苗的安全性和耐受性整體較好,。不良反應(yīng)的出現(xiàn)與狂犬病疫苗的純度,、制備工藝,、處方成分及劑型有關(guān)，并可能與產(chǎn)品各批次間的差異相關(guān),。

此外,，疫苗的使用方式（如肌肉注射或皮內(nèi)注射）和受種者的個(gè)體差異也有影響。據(jù)統(tǒng)計(jì),，約有 35%～45% 的受種者接種部位會(huì)出現(xiàn)一過性輕微紅疹,、疼痛和/或紅腫，在接種加強(qiáng)針次時(shí)尤為顯著,。5%～15% 的受種者曾觀察到一過性發(fā)熱,、頭痛、頭暈,、胃腸道癥狀等輕微全身不良反應(yīng),，過敏、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見,。

1997～2005 年,，據(jù)美國(guó)疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）顯示,，在雞胚細(xì)胞疫苗的所有不良反應(yīng)中嚴(yán)重不良反應(yīng)占 7%,，主要為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和過敏反應(yīng)，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)臨床表現(xiàn)不一,，過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為蕁麻疹,、皮疹和血管性水腫。

對(duì)人二倍體細(xì)胞疫苗安全性和免疫原性的觀察中,，超過 1770 名志愿者中觀察到的不良反應(yīng)如下：嚴(yán)重上臂疼痛（15%～25%）,；頭痛（5%～8%）；不適,、惡心,，或兩者兼有（2%～5%）；過敏性水腫（0.1%）,，過敏反應(yīng)主要發(fā)生于加強(qiáng)免疫之后。加強(qiáng)免疫后,，全身過敏反應(yīng)發(fā)生率上升至 6%,。

細(xì)胞培養(yǎng)疫苗的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥少。在注射人二倍體細(xì)胞疫苗的數(shù)百萬個(gè)體中,，共報(bào)告發(fā)生 5 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,，包括 GBS 及急性播散性脊髓炎，不超過疾病的基礎(chǔ)發(fā)生率,，可能與接種疫苗無關(guān),。目前大規(guī)模使用的 Vero 細(xì)胞疫苗及原代雞胚細(xì)胞純化疫苗的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥與人二倍體細(xì)胞疫苗相仿,。

國(guó)內(nèi)對(duì)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口 Vero 細(xì)胞疫苗安全性對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)產(chǎn)疫苗的局部紅腫,、硬結(jié),、疼痛、瘙癢的發(fā)生率分別為 1.4%,、0.8%,、17.1% 和 2.4%；發(fā)熱,、皮疹,、頭痛、疲勞乏力和其他全身反應(yīng)的發(fā)生率分別為 1.2%,、0.4%,、2.4%、4.2% 和 0.3%,，上述不良反應(yīng)均在第 7 天完全消失,，與進(jìn)口疫苗的安全性基本一致。

對(duì)于肌內(nèi)接種和皮內(nèi)接種的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,，有部分研究顯示二者并無顯著性差異,，但也有研究顯示皮內(nèi)接種的不良反應(yīng)發(fā)生率高于肌內(nèi)接種，主要表現(xiàn)為局部紅斑,、疼痛和腫脹,，但總體來講反應(yīng)較輕微。目前的研究表明,，「2-1-1」程序與「5 針法」程序比較,，不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。

研究表明,，孕婦接種狂犬病疫苗是安全的,，并且不會(huì)對(duì)胎兒造成影響。對(duì) 202 名孕婦接種 Vero 細(xì)胞狂犬病疫苗的觀察發(fā)現(xiàn),，孕婦的不良反應(yīng)發(fā)生率與非孕婦無顯著性差異,，國(guó)內(nèi)大量研究的結(jié)論與上述觀點(diǎn)一致。

（6）暴露前及暴露后預(yù)防成本效益評(píng)價(jià)

國(guó)外對(duì)于暴露后預(yù)防成本效益的相關(guān)評(píng)價(jià),，由于研究地區(qū)的自然,、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)條件不同，得到的結(jié)論也不盡相同,。Pannipa 關(guān)于泰國(guó)兒童暴露前預(yù)防與暴露后預(yù)防的成本比較發(fā)現(xiàn),，當(dāng)犬咬傷率達(dá)到 2%～30% 時(shí)，對(duì)于兒童采取暴露前免疫和暴露后免疫的預(yù)防成本一致,，具體取決于應(yīng)用何種暴露后程序,。

美國(guó)的研究表明,，當(dāng)感染狂犬病的可能性大于 0.7% 時(shí)候，暴露后免疫是經(jīng)濟(jì)的,。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)區(qū),，避免 1 例發(fā)病的成本在 50 萬到 100 萬美金之間，具體數(shù)額取決于風(fēng)險(xiǎn)程度,。Shim 在坦桑尼亞的研究顯示,，每傷殘調(diào)整生命年（Disability Adjusted Life Year，DALY）醫(yī)療花費(fèi)為 27 美元,，政府花費(fèi)為 32 美元,。成本效益較低，但對(duì)于 1% 的真正暴露于狂犬病的人群來說,，非常符合成本效益原則,。

國(guó)內(nèi)學(xué)者周世紅通過建立暴露前及暴露后預(yù)防方案的狂犬病發(fā)病（死亡）及成本的決策樹模型,，進(jìn)行成本效果分析和敏感性分析,。在每 10 萬人中，暴露前預(yù)防可避免 12 人發(fā)病,，暴露后預(yù)防可避免 8 人發(fā)病,，暴露前預(yù)防避免 1 例發(fā)病的成本為 273.34 萬元，暴露后預(yù)防避免 1 例發(fā)病的成本為 19.60 萬元,，前者為后者的 14 倍,。

王傳林等對(duì)暴露后 5 針程序和「2-1-1」程序進(jìn)行經(jīng)濟(jì)成本分析，測(cè)算直接醫(yī)療成本,、直接非醫(yī)療成本和間接成本,，兩種程序的就醫(yī)成本分別為 694 元、482.2 元,，每名患者節(jié)省超過 210 元,，按每年暴露后接種疫苗 1400 萬人計(jì)算，采用「2-1-1」程序,，全國(guó)的就醫(yī)總成本將節(jié)約 29.63 億元,。

被動(dòng)免疫制劑

WHO 狂犬病專家咨詢委員會(huì)建議，對(duì)于狂犬病病毒 III 級(jí)暴露者,，應(yīng)在接種疫苗的同時(shí)對(duì)傷口進(jìn)行徹底清洗并在周圍浸潤(rùn)注射被動(dòng)免疫制劑,，即人狂犬病免疫球蛋白或馬源抗狂犬病血清，以阻止病毒進(jìn)入神經(jīng)組織從而獲得快速保護(hù)作用,。另外，對(duì)于免疫功能嚴(yán)重低下的暴露者,，即使 II 級(jí)暴露,，也應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用被動(dòng)免疫制劑,。

1. 被動(dòng)免疫制劑的種類

目前國(guó)際上狂犬病被動(dòng)免疫制劑可分為馬源免疫球蛋白（Equine rabies immune globulin，ERIG）,、馬源純化 F（ab'）2 片段制品和人源免疫球蛋白（human rabies immune globulin,，HRIG）三種，前兩種在國(guó)內(nèi)習(xí)慣上沿用「馬抗狂犬病血清」的名稱（Equine rabies antiserum,，ERA）,。

我國(guó)被批準(zhǔn)上市的為馬源純化 F（ab'）2 片段制品和 HRIG。依據(jù)現(xiàn)行《中國(guó)藥典 》標(biāo)準(zhǔn),，HRIG 產(chǎn)品效價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為不低于 100IU/ml,，而 ERIG 產(chǎn)品效價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為不低于 200IU/mL。

HRIG 是采集經(jīng)人用狂犬病疫苗免疫的人的血漿,，采用低溫乙醇蛋白分離或其他經(jīng)批準(zhǔn)的分離制造工藝獲得的抗狂犬病免疫球蛋白（IgG）,。

馬源純化 F（ab'）2 片段制品為采用不含人源成分的狂犬病病毒抗原免疫馬匹后采集血漿，采用硫酸銨鹽析方法獲得 ERIG,，在 ERIG 基礎(chǔ)上經(jīng)胃蛋白酶水解切除 Fc 段保留完整的 F（ab'）2 并高度純化所得,。

ERIG 因其來源相對(duì)方便和經(jīng)濟(jì)，國(guó)內(nèi)早期暴露后的被動(dòng)免疫制劑以此產(chǎn)品為主,。目前的馬源制品均為胃蛋白酶水解制備的 F（ab'）2 片段,，并改進(jìn)了純化方法，以盡量提高制劑的比活性,。國(guó)內(nèi)外馬抗狂犬病血清的總蛋白含量標(biāo)準(zhǔn)均為 ≤ 17 g/100 ml,，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品的純度往往在 10 g/100 ml 左右，其中 F（ab』)2 片段含量不低于 60%,，完整 IgG 的含量不高于 10%,。

國(guó)內(nèi) ERA 制品的總蛋白含量絕對(duì)值仍須進(jìn)一步降低，以減少或減輕人體使用后可能引起的異源蛋白所致的不良反應(yīng)（如血清病,，過敏性休克等）,；其另一個(gè)缺點(diǎn)是由于在人體內(nèi)半衰期較短，因此所需注射劑量比 HRIG 高,，增加了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),。與此相對(duì)，HRIG 由于無異源蛋白反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),，故不良反應(yīng)率較低,，但其缺點(diǎn)是需要不斷從加強(qiáng)免疫的健康人群中獲得，來源相對(duì)困難,，價(jià)格昂貴,。兩者的優(yōu)缺點(diǎn)比較見表 2 所示。

目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)狂犬病被動(dòng)免疫制劑的企業(yè)及其產(chǎn)品規(guī)格詳見附表 2。隨著狂犬病人免疫球蛋白的供給量增加,，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將隨之減少,。

2. 被動(dòng)免疫制劑的作用機(jī)制

抗狂犬病血清作為狂犬病病毒的特異性被動(dòng)免疫制劑，無需機(jī)體免疫應(yīng)答過程就能夠?qū)袢〔《具M(jìn)行即時(shí)中和,。其主要作用為在疫苗誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生有效抗體之前,，在患者暴露部位立即提供所需的中和抗體，其作用迅速但短暫,。而疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體雖需 1～2 周的時(shí)間,，但抗體可持續(xù)存在數(shù)年。

從圖 3 可以看出狂犬病疫苗暴露后免疫程序啟動(dòng)后分別在 0,、3,、7、14,、28 天誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體滴度變化趨勢(shì)（實(shí)折線）,，在第一針疫苗注射后至機(jī)體產(chǎn)生足量抗體（>0.5IU/mL）之前（主動(dòng)免疫誘導(dǎo)的保護(hù)力空白區(qū)或稱高風(fēng)險(xiǎn)感染期），被動(dòng)免疫制劑可為該高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)段提供免疫保護(hù),。

在高風(fēng)險(xiǎn)感染期傷口周圍浸潤(rùn)注射的被動(dòng)免疫制劑可使傷口局部獲得高濃度的中和抗體,，阻斷病毒在傷口中的擴(kuò)散。值得注意的是,，傷口周圍浸潤(rùn)注射的中和抗體并不會(huì)令外周循環(huán)中的抗體水平明顯增高,，外周循環(huán)中的中和抗體水平增高主要依賴于疫苗注射后產(chǎn)生的主動(dòng)免疫保護(hù)。

因此,，該階段被動(dòng)免疫制劑的浸潤(rùn)注射對(duì)疫苗所提供的主動(dòng)免疫保護(hù)所產(chǎn)生的干擾并不嚴(yán)重,，但首劑疫苗注射 7 天后，機(jī)體已產(chǎn)生較高水平的中和抗體,，此時(shí)再注射被動(dòng)免疫制劑已無意義,。

3. 被動(dòng)免疫制劑的保護(hù)效果

根據(jù) WHO 狂犬病專家咨詢委員會(huì)建議，原衛(wèi)生部頒布的《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范（2009 年版）》以及狂犬病疫苗使用說明書等相應(yīng)規(guī)定,，III 級(jí)暴露即一處或多處皮膚出血性咬傷或被抓傷出血,，或被不能確定健康狀況的動(dòng)物唾液污染粘膜，應(yīng)按暴露后程序在徹底清洗傷口的基礎(chǔ)上立即接種疫苗并注射 ERA 或 HRIG,。

ERA 按 40IU/kg 給予,，HRIG 按 20IU/kg 給予，將被動(dòng)制劑盡可能多的在咬傷局部浸潤(rùn)注射,，剩余部分肌肉注射,。對(duì)于艾滋病病人等免疫力低下人群，WHO 專家建議即使是 II 級(jí)暴露也應(yīng)聯(lián)合使用被動(dòng)免疫制劑,。

被動(dòng)免疫制劑的正確使用十分重要,，基本原則是首先在受傷部位局部進(jìn)行浸潤(rùn)注射,，可直接中和剛進(jìn)入體內(nèi)的病毒，構(gòu)建阻遏病毒從傷口向周邊神經(jīng)組織蔓延的第一道屏障,。國(guó)內(nèi)很多暴露后免疫失敗病例,，是因未聯(lián)合使用被動(dòng)免疫制劑或使用方法不當(dāng)造成的。

Khawplod 的研究指出,，已單獨(dú)使用疫苗，而未能及時(shí)使用被動(dòng)免疫制劑的 III 級(jí)暴露者,，在 7 天內(nèi)仍應(yīng)考慮給予被動(dòng)免疫制劑,，其主要依據(jù)為在此期間內(nèi)機(jī)體對(duì)疫苗的主動(dòng)免疫保護(hù)尚未產(chǎn)生，而局部傷口的浸潤(rùn)注射對(duì)于使用疫苗后機(jī)體主動(dòng)免疫產(chǎn)生的影響較小,。

抗狂犬病被動(dòng)免疫制劑的應(yīng)用最早可追溯到 1891 年,，當(dāng)時(shí)即有報(bào)道采用疫苗免疫的人全血治療被瘋狼嚴(yán)重咬傷者。此后采用抗血清治療暴露后病例的案例時(shí)有報(bào)道,，但療效無法肯定,。

WHO 狂犬病專家咨詢委員會(huì)通過現(xiàn)場(chǎng)觀察肯定了疫苗與被動(dòng)免疫制劑的聯(lián)合應(yīng)用效果。1954 年在伊朗一起瘋狼咬傷 18 人的事件中,，5 人僅單用疫苗治療,，最終 3 人患狂犬病死亡；而暴露程度相似的另外 13 人采用疫苗聯(lián)合抗血清治療,，最終僅 1 人患病死亡,。

伊朗一項(xiàng)為期 17 年的調(diào)查顯示，單純用狂犬病疫苗的 298 名重傷病人病死率為 25%,，而在疫苗聯(lián)合抗血清處置的 364 名重傷病人病死率僅為 5.3%,。對(duì)感染狂犬病病毒的動(dòng)物模型的研究也發(fā)現(xiàn)，盡管均接種狂犬病疫苗,，但是否聯(lián)用抗狂犬病被動(dòng)免疫制劑的保護(hù)效果存在顯著性差異,。

我國(guó)已有多起關(guān)于疫苗與被動(dòng)免疫制劑聯(lián)合應(yīng)用效果自然對(duì)照的報(bào)告。1981 年和 1982 年先后報(bào)告兩起狂犬病動(dòng)物傷多人事件,，暴露者共 58 人,，重傷者中單純應(yīng)用疫苗的 3 人均發(fā)病死亡，而及時(shí)采用疫苗聯(lián)合馬抗狂犬病血清治療的 26 人均存活,。

2004 年,，江西省景德鎮(zhèn)一狂犬咬傷 29 人，其中 III 級(jí)暴露 12 人,，1 人未接種疫苗和抗血清發(fā)病死亡,，而另外 11 人采用疫苗和被動(dòng)免疫制劑聯(lián)合處置后全部存活。2010 年報(bào)告的一起狂犬咬傷多人面部事件中,，單純采用疫苗治療的暴露者發(fā)病死亡,，而其余暴露者采用聯(lián)合被動(dòng)免疫制劑治療后均存活。

由此可見，在疫苗初次免疫接種后的有效中和抗體產(chǎn)生前的窗口期,，采用被動(dòng)免疫制劑聯(lián)合治療至關(guān)重要,，III 級(jí)暴露者尤甚。

4. 被動(dòng)免疫制劑的安全性

最早上市的抗狂犬病被動(dòng)免疫制劑為馬抗狂犬病血清,，因血清病發(fā)生率高達(dá) 40%,，美國(guó)于 1965 年停止了該抗血清的使用。目前應(yīng)用的馬抗狂犬病血清為利用胃蛋白酶切除 ERIG 免疫球蛋白 Fc 段,，通過純化提高制劑中 F（ab'）2 純度并降低其他血清蛋白成分及過敏物質(zhì)含量的純化制劑,。

部分馬抗狂犬病血清制劑有引起血清病的風(fēng)險(xiǎn)，取決于其總蛋白質(zhì)含量,。一項(xiàng)對(duì)使用者的研究發(fā)現(xiàn),，ERIG 制劑血清病的發(fā)生率從 0.82% 至 6.19% 不等。與 ERIG 相比,，純化的 F（ab' )2 制劑血清病發(fā)生率大幅降低,，且大部分為輕癥病例。盡管 F（ab' )2 制劑安全性較好,，但由于無法完全除去異性蛋白,，仍然不能排除引起個(gè)別敏感者出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

與馬抗狂犬病血清相比,，狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）則不存在因異源蛋白等因素而導(dǎo)致過敏的風(fēng)險(xiǎn),，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)更低。其存在的另一個(gè)問題就是因其來源于人,，理論上具有傳播血源性病原體的潛在風(fēng)險(xiǎn),。因此在 HRIG 制品的生產(chǎn)工藝中除采用低溫乙醇法外還增加了嚴(yán)格的病毒滅活/去除工藝。國(guó)內(nèi)大量的實(shí)驗(yàn)和資料證實(shí),，目前國(guó)內(nèi)外上市的 HRIG 具有很高的安全性,。

5. 經(jīng)濟(jì)成本與研究進(jìn)展

對(duì) HRIG 的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究很少。由于誘導(dǎo)免疫的疫苗成本,、人體免疫應(yīng)答的時(shí)間成本以及免疫供血員的人力成本等因素,，HRIG 的生產(chǎn)成本非常高。加之 HRIG 要求血清抗體滴度不低于 10IU/mL,，對(duì)其產(chǎn)量造成限制,，故 HRIG 的價(jià)格較為昂貴。

馬抗狂犬病血清生產(chǎn)成本相對(duì)低廉,，價(jià)格一般為 HRIG 的十分之一,，對(duì)于發(fā)展中國(guó)家，ERIG 不失為一種安全,、有效的產(chǎn)品,。但基于綜合因素考慮,，美國(guó)免疫實(shí)施咨詢委員會(huì)（ACIP）仍優(yōu)先推薦 HRIG。

鑒于上述被動(dòng)免疫制劑供應(yīng)量有限,，價(jià)格偏高,，且存在血清病類過敏反應(yīng)和血源傳播疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)，目前,，狂犬病治療性單克隆抗體研究已取得較大進(jìn)展,。如 2005 年 Bakker 小組獲得高親和活性的人源化單抗-McABCR57。Lina Sun 等也已成功研發(fā)多株具有中和活性的人源化狂犬病治療性單抗,。

依據(jù) WHO 建議,，抗狂犬病單克隆抗體制劑應(yīng)將針對(duì)病毒不同抗原位點(diǎn)的多株單抗組合成「雞尾酒式」組合制劑，以保證單抗制劑對(duì)不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性,。但上述人源化治療性單克隆抗體離正式商品化尚有一定距離。

狂犬病的預(yù)防建議

1. 暴露前預(yù)防

（1）基礎(chǔ)免疫

所有持續(xù),、頻繁暴露于狂犬病病毒危險(xiǎn)環(huán)境下的個(gè)體均推薦進(jìn)行暴露前預(yù)防性狂犬病疫苗接種,，如接觸狂犬病病毒的實(shí)驗(yàn)室工作人員、可能涉及狂犬病病人管理的醫(yī)護(hù)人員,、狂犬病病人的密切接觸者,、獸醫(yī)、動(dòng)物馴養(yǎng)師以及經(jīng)常接觸動(dòng)物的農(nóng)學(xué)院學(xué)生等,。此外,，建議到高危地區(qū)旅游的游客、居住在狂犬病流行地區(qū)的兒童或到狂犬病高發(fā)地區(qū)旅游的兒童進(jìn)行暴露前免疫,。

免疫程序：第 0 天,、第 7 天和第 21 天（或第 28 天）分別接種 1 劑，共接種 3 劑,。

接種途徑,、部位和劑量：肌內(nèi)注射。2 歲及以上兒童和成人于上臂三角肌注射,；2 歲以下兒童于大腿前外側(cè)肌注射,。禁止在臀部肌肉注射。每劑 0.5 ml 或 1.0 ml（具體參照產(chǎn)品規(guī)格或產(chǎn)品說明書）,。

（2）加強(qiáng)免疫

如出于暴露前預(yù)防的目的,，則已接受全程基礎(chǔ)免疫者無需定期進(jìn)行加強(qiáng)免疫。定期加強(qiáng)免疫僅推薦用于因職業(yè)原因存在持續(xù),、頻繁或較高的狂犬病病毒暴露風(fēng)險(xiǎn)者（如接觸狂犬病病毒的實(shí)驗(yàn)室工作人員和獸醫(yī)）,。

免疫程序：接觸狂犬病病毒的實(shí)驗(yàn)室人員每 6 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次血清中和抗體水平；獸醫(yī),、動(dòng)物疫控部門等每 2 年監(jiān)測(cè)一次血清中和抗體水平,。當(dāng)血清中和抗體水平<0.5 IU/ml 時(shí)需加強(qiáng)接種 1 劑,。

接種途徑、部位和劑量：肌內(nèi)注射,。2 歲及以上兒童和成人于上臂三角肌注射,；2 歲以下兒童可在大腿前外側(cè)肌注射。每劑 0.5 ml 或 1.0 ml（具體參照產(chǎn)品規(guī)格或產(chǎn)品說明書）,。

（3）使用禁忌

對(duì)于暴露前預(yù)防,，對(duì)疫苗中任何成分曾有嚴(yán)重過敏史者應(yīng)視為接種同種疫苗的禁忌癥。妊娠,、患急性發(fā)熱性疾病,、急性疾病、慢性疾病的活動(dòng)期,、使用類固醇和免疫抑制劑者可酌情推遲暴露前免疫,。免疫缺陷者不建議進(jìn)行暴露前免疫，如處在狂犬病高暴露風(fēng)險(xiǎn)中,，亦可進(jìn)行暴露前免疫,，但完成免疫接種程序后需進(jìn)行中和抗體檢測(cè)。對(duì)一種品牌疫苗過敏者,，可更換另一種品牌疫苗繼續(xù)原有免疫程序,。

2. 暴露后預(yù)防

（1）暴露的定義與分級(jí)

狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能確定是否患有狂犬病的宿主動(dòng)物咬傷,、抓傷,、舔舐粘膜或者破損皮膚處，或者開放性傷口,、粘膜直接接觸可能含有狂犬病病毒的唾液或者組織,。此外，罕見情況下,，可以通過器官移植或吸入氣溶膠而感染狂犬病病毒,。

按照暴露性質(zhì)和嚴(yán)重程度將狂犬病暴露分為三級(jí)：

I 級(jí)暴露：符合以下情況之一者：

a. 接觸或喂養(yǎng)動(dòng)物；

.  完好的皮膚被舔,；

c. 完好的皮膚接觸狂犬病動(dòng)物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物,。

II 級(jí)暴露：符合以下情況之一者：

a. 裸露的皮膚被輕咬；

. 無出血的輕微抓傷或擦傷,。

首先用肉眼仔細(xì)觀察暴露處皮膚有無破損,；當(dāng)肉眼難以判斷時(shí)，可用酒精擦拭暴露處,，如有疼痛感,，則表明皮膚存在破損（此法僅適于致傷當(dāng)時(shí)測(cè)試使用）。

III 級(jí)暴露：符合以下情況之一者：

a. 單處或多處貫穿皮膚的咬傷或抓傷（「貫穿」表示至少已傷及真皮層和血管,，臨床表現(xiàn)為肉眼可見出血或皮下組織）,；

. 破損皮膚被舔舐（應(yīng)注意皮膚皸裂,、抓撓等各種原因?qū)е碌奈⑿∑つw破損）；

c. 粘膜被動(dòng)物唾液污染（如被舔舐）,；

d. 暴露于蝙蝠（當(dāng)人與蝙蝠之間發(fā)生接觸時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行暴露后預(yù)防,，除非暴露者排除咬傷、抓傷或粘膜的暴露）,。

( 2 ) 暴露后處置

a.  暴露后預(yù)防處置的內(nèi)容包括：盡早進(jìn)行傷口局部處理,；盡早進(jìn)行狂犬病疫苗接種；需要時(shí),，盡早使用狂犬病被動(dòng)免疫制劑（狂犬病人免疫球蛋白,、抗狂犬病血清）。

. 判定暴露級(jí)別后,，應(yīng)根據(jù)需要盡早進(jìn)行傷口處理,；在告知暴露者狂犬病危害及應(yīng)當(dāng)采取的處置措施并獲得知情同意后，采取相應(yīng)處置措施（詳見表 3）,。判定為 I 級(jí)暴露者,，無需進(jìn)行處置；判定為 II 級(jí)暴露者,，應(yīng)立即處理傷口，并按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行狂犬病疫苗接種（參見下文疫苗接種及再次暴露后處置中疫苗接種的內(nèi)容）,；    判定為 III 級(jí)暴露者,，應(yīng)立即處理傷口，并按照相關(guān)規(guī)定使用狂犬病被動(dòng)免疫制劑,，并接種狂犬病疫苗（參見下文疫苗接種,、再次暴露后處置中疫苗接種及被動(dòng)免疫制劑的內(nèi)容）。

傷口的外科處置

暴露后處置有兩個(gè)主要目標(biāo),，一是預(yù)防狂犬病的發(fā)生,，二是預(yù)防傷口發(fā)生繼發(fā)細(xì)菌感染，促進(jìn)傷口愈合和功能恢復(fù),。對(duì)于 II 級(jí)和 III 級(jí)暴露,，徹底的傷口處理是非常重要的。傷口處理包括對(duì)傷口內(nèi)部進(jìn)行徹底的沖洗,、消毒以及后續(xù)的外科處置,，這對(duì)于預(yù)防狂犬病發(fā)生，避免繼發(fā)細(xì)菌感染具有重要意義,。

傷口處理包括對(duì)每處傷口進(jìn)行徹底的沖洗,、消毒以及后續(xù)的外科處置。局部傷口處理越早越好,。如清洗或消毒時(shí)疼痛劇烈,，可先給予局部麻醉,。

a.   傷口沖洗：用肥皂水（或其他弱堿性清洗劑）和一定壓力的流動(dòng)清水交替清洗咬傷和抓傷的每處傷口至少 15 分鐘。如條件允許,，建議使用狂犬病專業(yè)清洗設(shè)備和專用清洗劑對(duì)傷口內(nèi)部進(jìn)行沖洗,。最后用生理鹽水沖洗傷口以避免肥皂液或其他清洗劑殘留。

. 消毒處理：徹底沖洗后用稀碘伏（0.025%～0.05%）,、苯扎氯銨（0.005%～0.01%）或其他具有病毒滅活效力的皮膚黏膜消毒劑消毒涂擦或消毒傷口內(nèi)部,。

c. 外科處置：在傷口清洗、消毒,，并根據(jù)需要使用狂犬病被動(dòng)免疫制劑至少兩小時(shí)后,，根據(jù)情況進(jìn)行后續(xù)外科處置。外科處置要考慮致傷動(dòng)物種類,、部位,、傷口類型、傷者基礎(chǔ)健康狀況等諸多因素,。

普通創(chuàng)傷傷口相比,，動(dòng)物致傷傷口具有病情復(fù)雜、軟組織損傷嚴(yán)重,、合并癥多,、細(xì)菌感染率高等特點(diǎn)，目前尚無統(tǒng)一的外科處置規(guī)范,。且動(dòng)物咬傷涉及骨科,、耳鼻咽喉科、眼科,、整形外科,、普通外科、泌尿外科等多個(gè)臨床專業(yè)，各專業(yè)在開放傷口處置上均有各自的原則或規(guī)范。因此,，嚴(yán)重、復(fù)雜的動(dòng)物咬傷傷口的后續(xù)外科處置,，最好由專科醫(yī)生或在?？漆t(yī)生協(xié)助下完成,。

a. 外科清創(chuàng)術(shù)：所有嚴(yán)重的咬傷傷口（如：撕裂傷、貫通傷,、穿刺傷等）均需進(jìn)行徹底的外科清創(chuàng)術(shù),。術(shù)前要根據(jù)傷口部位、手術(shù)大小及方式等選擇合適的麻醉方式（如局部麻醉、區(qū)域麻醉,、復(fù)合麻醉或全身麻醉）,，手術(shù)按照標(biāo)準(zhǔn)的外傷清創(chuàng)術(shù)原則進(jìn)行。

. 組織修復(fù)：咬傷所導(dǎo)致的重要器官,、組織（如：神經(jīng),、肌腱、骨,、關(guān)節(jié),、血管等）損傷，應(yīng)根據(jù)受損器官組織的具體情況（如受損程度,、感染可能性,、修復(fù)難度等）、相應(yīng)?？频奶幹迷瓌t,，選擇進(jìn)行 I 期修復(fù)、II 期修復(fù)或延期修復(fù),。

c. 傷口關(guān)閉及抗生素使用：傷口是否進(jìn)行 I 期閉合以及是否預(yù)防性使用抗生素要考慮眾多因素,，如：就診時(shí)間、傷口嚴(yán)重程度,、傷口部位,、致傷動(dòng)物、傷口類型,、傷者基礎(chǔ)健康狀況（如年齡和基礎(chǔ)疾?。禾悄虿　⒚庖吖δ苁軗p,、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、激素等）以及醫(yī)生對(duì)動(dòng)物咬傷傷口處置的經(jīng)驗(yàn)等,。上述因素均可影響傷口繼發(fā)細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn),。

暴露于犬、嚙齒類動(dòng)物,，以及位于頭面部,、口腔粘膜的淺表、清潔,、新鮮傷口屬于繼發(fā)感染的低危因素,。而暴露于貓、靈長(zhǎng)類,、豬等動(dòng)物,；位于手、足,、脛前,、關(guān)節(jié)部位的穿刺傷,、貫通傷、大面積撕裂傷,、大面積皮膚軟組織缺損傷口,；老年患者或合并糖尿病、外周血管病,、應(yīng)用激素及免疫抑制劑,、免疫性疾病、營(yíng)養(yǎng)不良,、放化療等基礎(chǔ)疾病等均屬繼發(fā)細(xì)菌感染的高危因素,。

存在感染高危因素者盡量避免 I 期縫合，可用透氣性敷料覆蓋創(chuàng)面,，3-5 天后根據(jù)傷口情況決定是否進(jìn)行延期縫合或 II 期縫合,，必要時(shí)可以預(yù)防性使用抗生素。早期許多文獻(xiàn)建議對(duì)傷者常規(guī)預(yù)防性使用抗生素,。近些年的文獻(xiàn)報(bào)道顯示,，預(yù)防傷口感染的關(guān)鍵在于盡早進(jìn)行徹底的傷口清洗、清創(chuàng)及傷口閉合或覆蓋,。

及時(shí)正確的傷口處理可顯著降低咬傷傷口的細(xì)菌感染率,。文獻(xiàn)研究提示，對(duì)于細(xì)菌感染低危者,，在對(duì)傷口進(jìn)行徹底清洗,、消毒和清創(chuàng)后，與 II 期,、延期閉合傷口或傷口保持開放相比,，I 期閉合傷口并不增加傷口的感染率，且縮短了傷口愈合時(shí)間,，愈合后瘢痕更小,。也有許多研究顯示，常規(guī)預(yù)防性使用抗生素并未令咬傷患者受益,。

不推薦對(duì)所有的 III 級(jí)咬傷病例預(yù)防性使用抗生素,，對(duì)存在感染高危因素或已出現(xiàn)傷口感染的病例可預(yù)防性或治療性使用抗生素?？股刈詈酶鶕?jù)傷口分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選擇,，推薦使用含有 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的 β-內(nèi)酰胺類抗生素、頭孢洛林酯和第四代喹諾酮類抗生素,。

d. 存在感染高風(fēng)險(xiǎn)因素者,，傷口內(nèi)應(yīng)放置引流條或引流管，以利于傷口污染物及分泌物的排出。傷口較大時(shí),，為避免繼發(fā)感染,，可用透氣性敷料覆蓋創(chuàng)面。如必須縫合,，應(yīng)采取松散稀疏的縫合方式,，以便于繼續(xù)引流。

如果就診時(shí)傷口已縫合,，原則上不主張拆除,。若縫合前未浸潤(rùn)注射被動(dòng)免疫制劑，仍應(yīng)在傷口周圍浸潤(rùn)注射被動(dòng)免疫制劑,。存在感染高風(fēng)險(xiǎn)因素者,，應(yīng)根據(jù)傷口狀況、傷者基礎(chǔ)免疫情況（破傷風(fēng)類毒素）,、距離最后接種時(shí)間等,，酌情進(jìn)行抗破傷風(fēng)免疫預(yù)防處置。

（2）疫苗接種

a.   應(yīng)用人群 II 級(jí)和 III 級(jí)暴露者,。

. 接種程序

5 針法程序：第 0,、3、7,、14 和 28 天各接種 1 劑,，共接種 5 劑；「2-1-1」程序：第 0 天接種 2 劑（左右上臂三角肌各接種 1 劑）,，第 7 天和第 21 天各接種 1 劑,，共接種 4 劑（此程序只適用于我國(guó)已批準(zhǔn)可以使用「2-1-1」程序的狂犬病疫苗產(chǎn)品）。

c. 接種途徑,、部位和劑量肌內(nèi)注射,。2 歲及以上兒童和成人在上臂三角肌注射；2 歲以下兒童可在大腿前外側(cè)肌注射,。每劑 0.5m l 或 1.0 ml（具體參照產(chǎn)品規(guī)格或產(chǎn)品說明書）,。

d. 使用禁忌

狂犬病為致死性疾病，暴露后狂犬病疫苗使用無任何禁忌,，但接種前應(yīng)充分詢問受種者個(gè)體基本情況（如有無嚴(yán)重過敏史、其他嚴(yán)重疾病等）,。即使存在不適合接種疫苗的情況,，也應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下接種疫苗。如受種者對(duì)某一品牌疫苗的成分有明確過敏史,，應(yīng)更換無該成分的疫苗品種,。

e.   接種延遲

狂犬病疫苗接種應(yīng)當(dāng)按時(shí)完成全程免疫，按照程序正確接種對(duì)機(jī)體產(chǎn)生抗狂犬病的免疫力非常關(guān)鍵，如某一針次延遲一天或數(shù)天注射,，其后續(xù)針次接種時(shí)間按原免疫程序的時(shí)間間隔相應(yīng)順延,。

f. 疫苗品牌更換

盡量使用同一品牌狂犬病疫苗完成全程接種。若無法實(shí)現(xiàn),，可使用不同品牌的合格狂犬病疫苗繼續(xù)按原程序完成全程接種,，原則上不建議就診者攜帶狂犬病疫苗至異地注射。

（3）被動(dòng)免疫制劑注射

狂犬病被動(dòng)免疫制劑的作用機(jī)理是在主動(dòng)免疫誘導(dǎo)的保護(hù)力空白區(qū),，通過在暴露部位即刻提供所需的中和抗體,，中和傷口處理時(shí)殘留在傷口內(nèi)部的病毒，發(fā)揮快速保護(hù)效果,。所有首次暴露的 III 級(jí)暴露者,，以及患有嚴(yán)重免疫缺陷、長(zhǎng)期大量使用免疫抑制劑,、頭面部暴露的 II 級(jí)暴露者均應(yīng)使用狂犬病被動(dòng)免疫制劑,。

被動(dòng)免疫制劑應(yīng)盡早使用，最好在傷口清洗完成后立刻開始,。如未能及時(shí)注射,，在第一劑狂犬病疫苗接種后的 7 天內(nèi)均可使用。7 天后疫苗引起的主動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)已經(jīng)出現(xiàn),，此時(shí)再使用被動(dòng)免疫制劑意義不大,。

狂犬病被動(dòng)免疫制劑應(yīng)嚴(yán)格按照體重計(jì)算劑量，一次性足量使用,。HRIG 按照每公斤體重 20IU/kg,，ERA 按照每公斤體重 40IU/kg 計(jì)算。如所用總劑量不足以浸潤(rùn)注射全部傷口,，可用生理鹽水適當(dāng)稀釋,。ERA 注射前必須嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行過敏試驗(yàn)。

如果解剖結(jié)構(gòu)允許（但應(yīng)避免因注射引起骨筋膜室綜合征）,，應(yīng)當(dāng)按照計(jì)算劑量,，仔細(xì)地將狂犬病被動(dòng)免疫制劑全

部浸潤(rùn)注射到傷口周圍，所有傷口無論大小均應(yīng)進(jìn)行浸潤(rùn)注射,，當(dāng)全部傷口進(jìn)行浸潤(rùn)注射后尚有剩余時(shí),，應(yīng)將其注射到遠(yuǎn)離疫苗注射部位的肌肉（建議腰部以上注射到傷口同側(cè)的后背肌群，腰部以下注射到傷口同側(cè)的大腿中段外側(cè)肌群）,。不得把狂犬病被動(dòng)免疫制劑和狂犬病疫苗注射在同一部位,；禁止用同一注射器注射狂犬病疫苗和狂犬病被動(dòng)免疫制劑。

對(duì)于粘膜暴露者,，可將狂犬病被動(dòng)免疫制劑滴/涂在粘膜上,。如果解剖學(xué)結(jié)構(gòu)允許,，也可進(jìn)行局部浸潤(rùn)注射。剩余狂犬病被動(dòng)免疫制劑參照前述方法進(jìn)行肌肉注射,。

3. 再次暴露后的處置

（1）傷口處理

任何一次暴露后均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行規(guī)范的傷口處理（參見上文傷口的外科處置內(nèi)容）,。

（2）疫苗接種

對(duì)于再次暴露后狂犬病疫苗接種程序爭(zhēng)議較大。2010 年 WHO 立場(chǎng)性文件建議：如能證實(shí)暴露者曾接受過暴露前或暴露后全程免疫,，則在第 0 天和第 3 天各肌肉接種 1 劑狂犬病疫苗,，共接種 2 劑。該方案也同樣適用于接種過狂犬病疫苗,，且狂犬病病毒中和抗體滴度 ≥ 0.5IU/ml 者,。

2013 年 WHO 更新的《狂犬病專家磋商會(huì)（第二版報(bào)告）》中建議: 對(duì)于曾接受過全程暴露前或暴露后預(yù)防接種者，在接種完成 3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生暴露或再暴露,，如致傷動(dòng)物健康且已被免疫,，并能進(jìn)行 10 日觀察，則在確保給予正確傷口處理的前提下,，可推遲加強(qiáng)免疫,。

使用神經(jīng)組織疫苗等效力不確定的疫苗受種者，未接受過全程暴露前或暴露后預(yù)防接種者,，以及 III 級(jí)暴露者（無論是否曾接受過全程免疫）,，均應(yīng)再次接受全程暴露后免疫和被動(dòng)免疫制劑注射。

因此,，結(jié)合 WHO 兩個(gè)文件,，本指南建議：1）對(duì)于曾經(jīng)接受過疫苗全程接種者，如 3 個(gè)月內(nèi)再次暴露,，在符合 2013 年 WHO 報(bào)告中提及的各項(xiàng)條件時(shí),，可推遲加強(qiáng)免疫；2）超過 3 個(gè)月以上再次暴露者,，需第 0 天和第 3 天各接種 1 劑疫苗,；3）若使用了效力不確定的疫苗、之前未全程接種或暴露嚴(yán)重的 III 級(jí)暴露者,，在再次暴露后則需全程進(jìn)行疫苗接種,。此外，也可采用我國(guó)《狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范（2009 年版）》和現(xiàn)行《藥典》 中的建議,。

（3）被動(dòng)免疫制劑

按暴露前或暴露后程序完成了全程狂犬病疫苗接種者,，以后均無需使用被動(dòng)免疫制劑。

4. 不良反應(yīng)的臨床處置

（1）人用狂犬病疫苗

a. 常見不良反應(yīng)：

局部反應(yīng)：接種疫苗后 24 小時(shí)內(nèi),，注射部位可出現(xiàn)紅腫,、疼痛、發(fā)癢,，一般不需處理即可自行緩解,。

全身性反應(yīng)可有輕度發(fā)熱、無力,、頭痛,、眩暈、關(guān)節(jié)痛,、肌肉痛,、嘔吐、腹痛等,，一般不需處理即可自行消退,。

. 罕見不良反應(yīng)：

中度以上發(fā)熱反應(yīng)：可先采用物理降溫方法，必要時(shí)可以使用解熱鎮(zhèn)痛劑,。

過敏性皮疹：接種疫苗后 72 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)蕁麻疹,，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)就診,，給予抗過敏治療,。

c. 極罕見不良反應(yīng)：

過敏性休克：一般在注射疫苗后數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘內(nèi)發(fā)生?；颊咄蝗怀霈F(xiàn)典型休克表現(xiàn),，如：出汗、面色蒼白,、脈速而弱,，四肢濕冷、發(fā)紺,，煩躁不安,、意識(shí)不清或完全喪失，血壓迅速下降乃至測(cè)不出,，脈搏消失,，甚至導(dǎo)致心跳停止；

在休克出現(xiàn)之前或同時(shí),，可伴有一些過敏相關(guān)的癥狀,，如：皮膚潮紅、瘙癢,，繼而出現(xiàn)廣泛的蕁麻疹和（或）血管神經(jīng)性水腫,；還可出現(xiàn)噴嚏、水樣鼻涕,、聲音嘶啞等,；發(fā)生喉頭水腫和（或）支氣管痙攣時(shí)，可出現(xiàn)咽喉堵塞感,、胸悶,、氣急,、喘鳴、憋氣,、發(fā)紺等,；其他較常見的癥狀還可能有刺激性咳嗽、連續(xù)打嚏,、惡心,、嘔吐、腹痛,、腹瀉,，嚴(yán)重者可出現(xiàn)大小便失禁。

由于死亡可發(fā)生于幾分鐘內(nèi),，因此迅速處理十分重要,。開始治療的關(guān)鍵是維持呼吸道通暢和保持有效血液循環(huán)，尤其強(qiáng)調(diào)腎上腺素的緊急使用,。

患者斜臥,，雙腳抬高，確保氣道開放,，給氧,。如果出現(xiàn)威脅生命的氣道阻塞，立即進(jìn)行氣管插管,；腎上腺素 1:1000（0.0lmg/kg）,，0.01-0.3 mg/kg 肌肉注射，如果需要可每 15 分鐘重復(fù)一次,。

如果出現(xiàn)低血壓或?qū)ζ鹗嫉哪I上腺素劑量無反應(yīng),，靜脈給入 1：10000 腎上腺素 0.01 mg/kg（0.1 mg/kg）；靜脈給入生理鹽水 20 ml/kg ; 如果低血壓持續(xù)存在,，予腎上腺素 2～4ug/kg．min 或多巴胺 2～10ug/kg．min 持續(xù)靜脈滴注以維持血壓,。

甲基潑尼松龍 1～2 mg/kg 靜脈注射，最大量 125 mg,，每 4～6 小時(shí)/次,，或潑尼松 1～2 mg/kg 口服，最大量 80 mg,。監(jiān)測(cè)生命指征,，因有些患兒呈雙向性表現(xiàn)形式，因此應(yīng)觀察至少 8～12 小時(shí),，如為嚴(yán)重反應(yīng)或有哮喘病史,，則應(yīng)觀察至少 24 小時(shí)。臨床表現(xiàn)嚴(yán)重者需住院治療,。

過敏性紫癜：出現(xiàn)過敏性紫癜時(shí)應(yīng)及時(shí)就診,。

一般治療：急性期臥床休息,。要注意出入液量、營(yíng)養(yǎng)及保持電解質(zhì)平衡,。有消化道出血者,，如腹痛不重，僅大便潛血陽性者,，可用流食。如有明顯感染,，應(yīng)給予有效抗生素,。注意尋找和避免接觸過敏原。

對(duì)癥治療：有蕁麻疹或血管神經(jīng)源性水腫時(shí),，應(yīng)用抗組織胺藥物和鈣劑,；近年來又提出用 H2 受體阻滯劑西米替丁 20～40 mg/kg.d，分二次加入葡萄糖溶液中靜脈滴注,，1～2 周后改為口服,，15～20 mg/kg.d，分三次服用,，繼續(xù)應(yīng)用 1～2 周,。有腹痛時(shí)應(yīng)用解痙攣藥物，消化道出血時(shí)應(yīng)禁食,。

抗血小板凝集藥物：   阿司匹林 3～5 mg/kg.d 或 25～50 mg/kg.d,，每日一次口服；潘生丁 3～5 mg/kg.d,，分次服用,。

抗凝治療：本病可有纖微蛋白原沉積、血小板沉積及血管內(nèi)凝血的表現(xiàn),，故近年來有使用肝素的報(bào)道,，劑量為肝素鈉 120～150U/kg 加入 10% 葡萄糖溶液 100 ml 中靜脈滴注，每日 1 次,，連續(xù) 5 天,，或肝素鈣 10U/kg. 次，皮下注射,，每日 2 次,，連續(xù) 7 天。也有推薦使用尿激酶 2500U/kg,。

腎上腺皮質(zhì)激素：?jiǎn)为?dú)皮膚或關(guān)節(jié)病變時(shí),，無須使用腎上腺皮質(zhì)激素。以下幾種情況是使用激素的指征：有嚴(yán)重消化道病變,，如消化道出血時(shí),，可服潑尼松 1～2 mg/kg.d,，分次口服，或用地塞米松,、甲基潑尼松龍靜脈滴注,，癥狀緩解后即可停用；表現(xiàn)為腎病綜合征者,，可用潑尼松 1～2 mg/kg.d,，不短于 8 周；

急進(jìn)性腎炎可用甲基潑尼松龍沖擊治療,，劑量同狼瘡性腎炎,。激素治療無效者，可加用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑,；有腎功能衰竭時(shí),，可采用血漿置換及透析治療；其他：反應(yīng)嚴(yán)重的病例可用大劑量丙種球蛋白沖擊治療,，劑量為 400 mg/kg.d,，靜脈滴注，連用 2～3 天,。對(duì)急進(jìn)性腎炎可進(jìn)行血漿置換療法,。

血管神經(jīng)性水腫：可應(yīng)用抗組織胺藥物治療，必要時(shí)可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素類藥物（如甲潑尼龍琥珀酸鈉）給予抗過敏治療,。

（2）抗狂犬病血清

a. 抗狂犬病血清的局部和全身不良反應(yīng)與狂犬病疫苗相似,，發(fā)生率分別約為 12.5% 和 1.05%，一般不需處理即可自行緩解,。

. 過敏性休克：同上

c. 血清?。喊l(fā)生率約 1%～3%，主要癥狀為蕁麻疹,、發(fā)熱,、淋巴結(jié)腫大、局部水腫,，偶有蛋白尿,、嘔吐、關(guān)節(jié)痛,，注射部位可出現(xiàn)紅斑,、瘙癢及水腫，一般在注射后 7～14 天發(fā)病,，稱為延緩型,；亦有在注射后 2～4 天發(fā)病者，稱為加速型。治療主要是對(duì)癥處理和抗組織胺藥物治療,，必要時(shí)可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素類藥物（如甲潑尼龍琥珀酸鈉）和鈣劑給予抗過敏治療,。一般數(shù)天至十余天可痊愈。

（3）狂犬病人免疫球蛋白

一般無不良反應(yīng),，少數(shù)患者在注射后出現(xiàn)局部紅腫,、疼痛，一般不需處理即可自行緩解,。極罕見有血管神經(jīng)性水腫,、皮疹及過敏性休克者，治療同上,。

5. 狂犬病暴露預(yù)防處置服務(wù)實(shí)施

（1）門診配置

對(duì)于需要進(jìn)行狂犬病暴露預(yù)防處置的對(duì)象建議前往獲得當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門資質(zhì)認(rèn)證的暴露預(yù)防處置門診或當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門指定并向大眾公布的,、具備疫苗接種資質(zhì)的接種點(diǎn)接受暴露預(yù)防處置。建議狂犬病暴露預(yù)防處置門診懸掛專用標(biāo)志,，消毒設(shè)備需齊全，盡量設(shè)置「注射室」,、「處置室」,、「候診區(qū)」、「觀察區(qū)」等區(qū)域,，并配備冰箱,、傷口沖洗設(shè)備、搶救藥品和體檢設(shè)備等,。

門診工作人員建議配備具有一定外傷處置工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員,，并在上崗前經(jīng)過相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)并考核認(rèn)證。

（2）管理制度

a.   衛(wèi)生宣傳制度：建議暴露處置門診內(nèi)懸掛狂犬病防治知識(shí)的宣傳圖畫,，張貼或懸掛狂犬病免疫接種程序等相關(guān)信息,。

b . 登記報(bào)告制度：建議暴露處置門診應(yīng)建立預(yù)防接種卡和登記簿，做好門診登記,，并及時(shí)上報(bào)各種報(bào)表,。

③ 知情同意制度：建議門診醫(yī)生應(yīng)向暴露者介紹狂犬病暴露預(yù)防處置流程，說明常見的接種反應(yīng)以及其他的注意事項(xiàng),。無論暴露者是否接受注射疫苗和/或被動(dòng)免疫制劑,，均須暴露者本人或其家屬簽字。

（3）生物制品

建議狂犬病暴露處置門診應(yīng)建立真實(shí),、完整的購(gòu)進(jìn),、分發(fā)、供應(yīng)狂犬病疫苗及其被動(dòng)免疫制劑的記錄,，包括通用名稱,、生產(chǎn)企業(yè)、劑型、規(guī)格,、批號(hào),、有效期、批準(zhǔn)文號(hào),、（購(gòu)銷,、分發(fā)）單位、數(shù)量,、價(jià)格,、（購(gòu)銷、分發(fā)）日期,、產(chǎn)品包裝以及外觀質(zhì)量,、儲(chǔ)存溫度、運(yùn)輸條件,、批簽發(fā)合格證明編號(hào)或者合格證明,、驗(yàn)收結(jié)論、驗(yàn)收人簽名等,。

狂犬病疫苗和抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白應(yīng)儲(chǔ)存于 2～8 度 專用冰箱內(nèi),，建議上、下午各進(jìn)行一次溫度記錄,，發(fā)現(xiàn)設(shè)備問題及時(shí)維修,，確保疫苗質(zhì)量；疫苗帶出時(shí)應(yīng)置冷藏包裝內(nèi),。在領(lǐng)取和使用過程中,，建議做好疫苗領(lǐng)用登記記錄，每次門診日接種工作結(jié)束,，對(duì)疫苗的數(shù)量進(jìn)行核點(diǎn),。

（4）疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

建議各級(jí)疾控部門和接種單位做好狂犬病疫苗的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)或事件應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（Adverse Event Following Immunization,，AEFI）監(jiān)測(cè)工作,，并按照《全國(guó)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)方案要求》，開展監(jiān)測(cè)報(bào)告,、調(diào)查診斷,、處置等工作。建議接種單位在由于疫苗接種出現(xiàn)疑似不良反應(yīng)后,，需盡快報(bào)告屬地疾控部門,，流程如下：

a.   在獲知受種者發(fā)生異常反應(yīng)后 24 小時(shí)內(nèi)上報(bào) AEFI 報(bào)告卡。

b . 除明確診斷的一般反應(yīng)外的 AEFI 均要求在上報(bào)后 48 小時(shí)內(nèi)展開調(diào)查,，并在調(diào)查開始后 3 日內(nèi)上報(bào)個(gè)案調(diào)查表,。

c. 報(bào)告內(nèi)容應(yīng)明確包括主要臨床經(jīng)過，尤其是接種與癥狀發(fā)生的時(shí)間間隔，同時(shí)收集相關(guān)臨床資料,、預(yù)防接種資料等,。

d. 發(fā)現(xiàn)懷疑與接種相關(guān)的死亡、嚴(yán)重殘疾,、群體性疑似預(yù)防接種異常反應(yīng),、對(duì)社會(huì)有重大影響的 AEFI 時(shí)，應(yīng)當(dāng)在發(fā)現(xiàn)后 2 小時(shí)內(nèi)上報(bào),。

e. AEFI 報(bào)告卡和個(gè)案調(diào)查表完成后應(yīng)上報(bào)屬地疾控部門,，并電話通知疾控主管部門。

屬地疾控部門接到 AEFI 報(bào)告后,，建議當(dāng)?shù)亓⒓唇M織專業(yè)人員進(jìn)行調(diào)查分析,，盡快給出初步結(jié)論并撰寫調(diào)查報(bào)告。對(duì)結(jié)論出現(xiàn)異議時(shí),，需上報(bào)接種單位所在地的市級(jí)醫(yī)學(xué)會(huì)進(jìn)行鑒定,，做出最終結(jié)論。在判定是否為預(yù)防接種異常反應(yīng)時(shí),，

以下情形不屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)：

因疫苗本身特性引起的接種后一般反應(yīng),；

因疫苗質(zhì)量不合格給受種者造成的損害；

因接種單位違反預(yù)防接種工作規(guī)范,、免疫程序,、疫苗使用指導(dǎo)原則,、接種方案給受種者造成的損害,；

受種者在接種時(shí)正處于某種疾病的潛伏期或者前驅(qū)期，接種后偶合發(fā)??；

受種者有疫苗說明書規(guī)定的接種禁忌，在接種前受種者或者其監(jiān)護(hù)人未如實(shí)提供受種者的健康狀況和接種禁忌等情況,，接種后受種者原有疾病急性復(fù)發(fā)或者病情加重,；

f.   因心理因素發(fā)生的個(gè)體或者群體的心因性反應(yīng)。

處理 AEFI 病例時(shí),，建議接種單位要搜集并整理好患者臨床就診的各種資料,，同時(shí)備好狂犬病疫苗接種的相關(guān)資料，以備上級(jí)組織的 AEFI 調(diào)查診斷專家組使用,。需要注意的是,，臨床醫(yī)療和接種單位任何個(gè)人均不具備做出 AEFI 診斷的資格。

（5）被動(dòng)免疫制劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

建議接種單位應(yīng)做好狂犬病被動(dòng)免疫制劑的不良反應(yīng)報(bào)告工作,，當(dāng)獲知或者發(fā)現(xiàn)可能與之相關(guān)的不良反應(yīng),，應(yīng)當(dāng)通過國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)報(bào)告；不具備在線報(bào)告條件的，應(yīng)當(dāng)通過紙質(zhì)報(bào)表報(bào)所在地藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu),，由所在地藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)代為在線報(bào)告,。

接種單位若發(fā)現(xiàn)或者獲知新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng),，應(yīng)當(dāng)在 15 日內(nèi)報(bào)告,，其中死亡病例須立即報(bào)告；其他藥品不良反應(yīng)應(yīng)在 30 日內(nèi)報(bào)告,。有隨訪信息的,，建議及時(shí)報(bào)告。建議報(bào)告內(nèi)容應(yīng)當(dāng)確保真實(shí),、完整,、準(zhǔn)確，同時(shí)建立并保存不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檔案,。

其中,，新的藥品不良反應(yīng)是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。說明書中已有描述,，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì),、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的,，按照新的藥品不良反應(yīng)處理,。

嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)包括以下 6 種情形：導(dǎo)致死亡；危及生命,；致癌,、致畸、致出生缺陷,；導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷,；導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)；導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件,，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的,。