甲狀旁腺素的生物學(xué)作用通過活化兩個主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑完成,，即由腺苷環(huán)化酶、cAMP和蛋白激酶A組成的途徑以及由磷脂酶C,、二?；视秃偷鞍准っ窩組成的途徑。甲狀旁腺素的靶器官主要為骨與腎,。甲狀旁腺素對乳腺,、唾液腺等也有一定作用。甲狀旁腺素激活細(xì)胞膜上的腺苷環(huán)化酶系統(tǒng),，催化細(xì)胞質(zhì)內(nèi)ATP轉(zhuǎn)化成cAMP,。甲狀旁腺素還提高細(xì)胞質(zhì)內(nèi)焦磷酸鹽（pyrophosphate）濃度，前者促使線粒體內(nèi)貯存甚多的Ca²⁺釋出,，后者改變細(xì)胞膜的通透性,，促使細(xì)胞外Ca²⁺進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。兩者共同提高胞質(zhì)Ca²⁺濃度,，促發(fā)細(xì)胞的生理效應(yīng),。不同組織產(chǎn)生的生理效應(yīng)不盡相同，骨細(xì)胞（osteocytes）胞質(zhì)內(nèi)Ca²⁺濃度達(dá)到一定水平后,，細(xì)胞膜上Ca²⁺依賴性ATP酶被激活,，推動膜上鈣泵，把胞質(zhì)內(nèi)Ca²⁺運輸?shù)郊?xì)胞外液,，以提高局部細(xì)胞外液或血液循環(huán)鈣濃度,，完成鈣的轉(zhuǎn)運。細(xì)胞內(nèi)高濃度的Ca²⁺激活磷酸二酯酶（phosphodiesterase）,，后者加速cAMP水解,，終止細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度繼續(xù)上升。另一方面,，血液循環(huán)Ca²⁺濃度超過正常時,，反饋地抑制甲狀旁腺素分泌。這樣,，通過甲狀旁腺素對骨與腎的作用,，調(diào)節(jié)鈣的代謝。

鈣受體是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣濃度的中心分子

人的鈣受體基因定位于3q13.3～q21,。鈣受體（CaR）是1個含有1078個氨基酸殘基的細(xì)胞表面蛋白（牛為1085個氨基酸）,。主要在甲狀旁腺,、甲狀腺和腎臟細(xì)胞表達(dá)。在胃腸道,、肺,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等處也有一定表達(dá)。鈣受體有3個功能區(qū),，即細(xì)胞外N端（含613個氨基酸）,、7個穿膜片段和細(xì)胞內(nèi)C端（含222個氨基酸）。

鈣受體的細(xì)胞外N端可能與鈣離子和帶負(fù)電的門冬氨酸和谷氨酸殘基結(jié)合有關(guān),。而7次穿膜片段所形成的3個細(xì)胞外環(huán)袢和3個胞質(zhì)內(nèi)環(huán)袢以及細(xì)胞內(nèi)的C端部分可能是鈣受體與G蛋白發(fā)生反應(yīng)的橋梁,。鈣受體功能缺失突變的雜合子導(dǎo)致家族性低尿鈣性高鈣血癥（familial benign hypocalciuric hypercalcemia，F(xiàn)BHH）,，而純合子則表現(xiàn)為新生兒嚴(yán)重甲旁亢（neonate severe hyperparathyroidism，NSHPT）,；相反,，鈣受體的功能獲得性突變則可以導(dǎo)致家族性高尿鈣性低鈣血癥（familial hypercalciuric hypocalcemia，常染色體顯性散發(fā)性甲旁低）,。鈣受體的功能獲得性突變一般都發(fā)生在N端,。

鈣受體在甲狀旁腺不但可以感受鈣濃度的變化，還對細(xì)胞內(nèi)cAMP的積集,、Ca²⁺依賴性K⁺通道活化,、PTHmRNA水平、甲狀旁腺素分泌等有調(diào)節(jié)作用,。而FBHH的高血鈣原因是鈣受體對鈣離子調(diào)節(jié)甲狀旁腺素的調(diào)定點升高所致,，新生兒嚴(yán)重甲旁亢（NSHPT）則是調(diào)定點升得更高的原因。使甲狀旁腺對Ca²⁺表現(xiàn)出“抵抗”,。高鈣時鈣受體活化傳遞通路,，進(jìn)而抑制甲狀旁腺素分泌的機(jī)制仍不明了。磷脂酶C,、蛋白激酶C以及磷酸酶A₂都有可能參與鈣受體的表達(dá)調(diào)節(jié),。

鈣受體在甲狀腺C細(xì)胞中的作用與在甲狀旁腺中的作用有明顯不同。因為鈣升高時是刺激降鈣素分泌,，而且此時將活化C細(xì)胞攝取鈣離子,，攝鈣主要通過電壓敏感性Ca²⁺通路。FBHH腎小管對鈣和鎂的重吸收不受血鈣的調(diào)節(jié),，主要發(fā)生于遠(yuǎn)曲小管并通過細(xì)胞途徑完成,。純合子的NSHPT則更為明顯。另一方面,，F(xiàn)BHH的高鈣血癥進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟濃縮功能下降,。在腸道,，鈣受體參與了胃腸自律性水平的設(shè)定?？赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)某些肽類物質(zhì)的釋放來完成的,。鈣受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要發(fā)生于海馬回和小腦，可能參與了神經(jīng)元的活性調(diào)節(jié),。

甲狀旁腺素受體途徑與Gs蛋白-cAMP耦聯(lián)

甲狀旁腺素發(fā)揮作用的第一步是與骨和腎靶細(xì)胞特異的膜結(jié)合受體結(jié)合,。受體與GTP-結(jié)合蛋白耦聯(lián)（主要是Gs蛋白）。腺苷環(huán)化酶催化cAMP合成,，后者通過刺激細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵蛋白的磷酸化介導(dǎo)其作用,。甲狀旁腺素與特異性受體結(jié)合后，主要通過增加細(xì)胞內(nèi) cAMP濃度而發(fā)揮作用,。同時也通過IP₃,、二酰基甘油,、胞質(zhì)離子鈣等途徑起作用,。活化的受體通過膜上Gq家族（一種通過β或γ亞基興奮磷脂酶C并且不受百日咳毒素抑制的G蛋白Gq或G11）并在GTP的α亞基協(xié)助下,，產(chǎn)生類似于Gs的反應(yīng)過程,，使磷脂酶C水解PIP₂，生成IP₃和DAG,。甲狀旁腺素可以與所有膜Gq家族起反應(yīng)而導(dǎo)致IP₃升高,。

另一方面，活化甲狀旁腺素受體的信號通道和生物學(xué)作用也可能是由表達(dá)的受體密度所決定的,。有證據(jù)表明,，每個細(xì)胞表面受體密度約4萬個/細(xì)胞時，甲狀旁腺素所致的cAMP反應(yīng)最大,，而IP₃反應(yīng)最大時的受體密度為30萬個/細(xì)胞,。大鼠甲狀旁腺素受體第78位和111位氨基酸突變使其羧基端與配體的親和力比野生型受體高很多倍，同時產(chǎn)生更多cAMP,，不過其EC₅₀卻沒有改變,。甲狀旁腺素與受體結(jié)合后，改變了受體穿膜部分的結(jié)構(gòu),，進(jìn)而帶動胞內(nèi)的3個N端環(huán)袢和與G蛋白相連的羧基端尾部的變化,。進(jìn)而活化PLC（磷脂激酶C）或AC（腺苷酸環(huán)化酶），使IP₃,、DAG或cAMP濃度發(fā)生變化,，最終發(fā)揮生理作用。

經(jīng)典的受體間“對話”是指與蛋白激酶C（PKC）有關(guān)的發(fā)生在腺苷環(huán)化酶系統(tǒng)和磷脂酶C系統(tǒng)間的一種耦聯(lián)效應(yīng),。甲狀旁腺素的作用會因為不同條件下PKC作用的不同而被增強(qiáng)或抑制,，甚至可以導(dǎo)致細(xì)胞表面甲狀旁腺素受體位點的變化,。

骨骼/腎臟/腸黏膜是甲狀旁腺素的主要靶組織

甲狀旁腺素對骨的作用

甲狀旁腺素對骨的綜合作用是釋放骨骼鈣鹽和有機(jī)基質(zhì)，提高細(xì)胞外液及血漿鈣磷濃度,。機(jī)體不斷進(jìn)行骨礦物質(zhì)沉積及釋出,；甲狀旁腺素既促進(jìn)骨吸收，又促進(jìn)骨形成,。在高濃度的甲狀旁腺素作用下,，破骨細(xì)胞（osteoclasts）活性超過成骨細(xì)胞（osteoblasts），導(dǎo)致骨丟失大于骨形成,。而在適當(dāng)濃度的甲狀旁腺素作用下,，成骨細(xì)胞活性超過破骨細(xì)胞，骨形成大于骨吸收,。甲狀旁腺素直接作用于成骨細(xì)胞,，通過成骨細(xì)胞再影響破骨細(xì)胞活性，使鈣和磷釋放入細(xì)胞外液,。骨的升高血鈣作用和腎的降尿鈣作用使血清鈣升高,。骨的升高血磷作用抑制甲狀旁腺素的升血鈣作用。但是,，甲狀旁腺素增加尿磷的作用抑制了高血磷傾向。甲狀旁腺素促骨轉(zhuǎn)換的作用依賴于活性VD（active VD）,。如果缺乏1,，25-（OH）₂D，即使有大量甲狀旁腺素,，骨的吸收和形成能力均下降,。

骨組織對甲狀旁腺素的反應(yīng)分為快速效應(yīng)和慢速效應(yīng)兩種：①快速效應(yīng)：注射甲狀旁腺素后，可在1小時內(nèi)測出血清Ca²⁺濃度升高,，其來源是骨細(xì)胞的骨鹽溶解釋放,。②慢速效應(yīng)：骨細(xì)胞恢復(fù)活力后，破骨細(xì)胞功能被興奮,，細(xì)胞數(shù)增加,，促進(jìn)骨吸收。骨內(nèi)膜及骨外膜下出現(xiàn)破骨細(xì)胞侵蝕現(xiàn)象,，一般在持續(xù)靜脈注射甲狀旁腺素 半小時開始,，12～24小時最明顯。慢速效應(yīng)可被蛋白合成抑制劑阻止,，甲狀旁腺素對破骨細(xì)胞的作用是促使細(xì)胞內(nèi)糖原的無氧酵解,，產(chǎn)生大量乳酸。甲狀旁腺素抑制枸櫞酸的氧化及脫羧,、枸櫞酸聚集,。乳酸及枸櫞酸擴(kuò)散出細(xì)胞,，使其周圍pH值降低，加上枸櫞酸與骨鈣螯合成可溶性復(fù)合物,，以利骨礦物質(zhì)溶解釋出,。

甲狀旁腺素的慢速作用表現(xiàn)在以下幾個方面：

1. 甲狀旁腺素刺激破骨細(xì)胞的溶酶體，釋放出各種水解酶,，分解骨的有機(jī)基質(zhì),，釋放鈣及磷酸鹽，提高血液循環(huán)的鈣磷水平,。
2. 持續(xù)大量的甲狀旁腺素分泌,，促使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞也相應(yīng)增多,，新骨生成,，骨轉(zhuǎn)換加快。
3. 超生理量的甲狀旁腺素抑制成骨細(xì)胞合成膠原及基質(zhì),，但所形成的骨基質(zhì)有缺陷,，不適合礦物質(zhì)沉積礦化。成骨細(xì)胞數(shù)量隨破骨細(xì)胞的增多而相應(yīng)增加,，形成新骨的體積可超過被破骨細(xì)胞吸收的舊骨體積,。
4. 甲狀旁腺素刺激間充質(zhì)細(xì)胞，新骨纖維成分增多,，膠原少而且鈣化不良,；加上破骨細(xì)胞高度活躍的骨吸收作用，形成纖維囊性骨炎的組織學(xué)改變,。
5. 甲狀旁腺素亦可使骨細(xì)胞及其陷窩增大,，恢復(fù)其功能活躍相。通過“酶促”反應(yīng),，改變細(xì)胞膜對Ca²⁺的通透性,，骨陷窩及周圍間隙液中的鈣被攝入骨細(xì)胞，使胞質(zhì)線粒體內(nèi)貯存的鈣釋放入胞質(zhì),，再通過骨細(xì)胞的許多突起分支,，把Ca²⁺送入血液循環(huán)。
6. 甲狀旁腺素對骨膜下的間充質(zhì)細(xì)胞（未分化的間葉細(xì)胞）有促DNA合成作用,，加速轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞,。此外，骨髓中的單核巨噬細(xì)胞在鈣化骨組織附近發(fā)育成為破骨細(xì)胞,。

甲狀旁腺素對腎臟的作用

甲狀旁腺素對腎的綜合作用是抑制腎小管重吸收磷,，使尿鈣磷增多。甲狀旁腺素使腎近曲小管上皮細(xì)胞的cAMP增多,，抑制腎小管重吸收磷,，尿磷增多,，血清無機(jī)磷下降。甲狀旁腺素輕度抑制近曲小管對Na⁺,、K⁺,、Ca²⁺、,、Mg²⁺及氨基酸的重吸收,。甲狀旁腺素還減少腎小管對水的重吸收。超生理量的甲狀旁腺素引起氨基酸尿癥（aminoaciduria）,，過多丟失,，導(dǎo)致高氯性酸中毒。少數(shù)甲旁亢患者的多尿除因高尿鈣引起的滲透性利尿外,，也與水的再吸收減少有關(guān),。甲狀旁腺素作用于遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞，使管腔側(cè)的刷狀緣cAMP升高大于基底膜側(cè)的cAMP升高,。這樣,，腎小管管腔中原尿的Ca²⁺易于進(jìn)入小管上皮細(xì)胞，再經(jīng)基底膜一側(cè)的細(xì)胞膜進(jìn)入血液,。通過此機(jī)制保留由腎小球濾出的Ca²⁺,，減少尿鈣丟失。原發(fā)性甲旁亢時的尿鈣高于正常人,，是由于在高血鈣情況下腎小球濾出較多鈣,。而甲狀旁腺功能減退癥缺乏甲狀旁腺素對腎小管重吸收鈣的作用，腎小管重吸收鈣的能力減低,，血鈣低于正常，但尿鈣可增多,。每天約7～10g鈣從腎臟濾過,，80%在近曲小管被重吸收，這部分吸收作用與甲狀旁腺素?zé)o關(guān)而與Na⁺有關(guān),，另18%～19%在遠(yuǎn)曲小管被重吸收，甲狀旁腺素可對其進(jìn)行調(diào)節(jié),，通過調(diào)節(jié)Na⁺/Ca²⁺交換而減少尿鈣排泄,。但在血鈣過高情況下,，鈣在腎臟濾過增多，最終導(dǎo)致尿鈣增多,。甲狀旁腺素直接抑制磷酸鹽在腎小管的重吸收而加速其排泄,，其與cAMP及cAMP依賴的蛋白激酶系統(tǒng)有關(guān),。

甲狀旁腺素對腎的作用可歸納為：①甲狀旁腺素輕度抑制近曲小管對Ca²⁺、Mg²⁺及氨基酸的重吸收,，在遠(yuǎn)曲小管從腎小球濾過液中增加鈣和鎂的重吸收,；②抑制腎小管重吸收磷和碳酸鹽，而使磷和排出增加,；③激活1α-羥化酶,，后者可促進(jìn)1，25-（OH）₂D的生成,。

甲狀旁腺素對腸鈣吸收的作用

甲狀旁腺素對腸的綜合作用是促進(jìn)1,，25-（OH）₂D生成和腸鈣吸收甲狀旁腺素刺激腸黏膜合成鈣結(jié)合蛋白,，促進(jìn)腸對鈣,、鎂及無機(jī)磷的吸收。甲狀旁腺素間接促進(jìn)腸道的主動鈣吸收,，腎臟1α-羥化酶被甲狀旁腺素激活后,，將25-（OH）D轉(zhuǎn)變?yōu)?，25-（OH）₂D,。甲狀旁腺素刺激腸黏膜合成鈣結(jié)合蛋白,，促進(jìn)腸對鈣,、鎂及無機(jī)磷的吸收。這是甲狀旁腺素刺激腎臟近曲小管細(xì)胞羥化酶活性,，使低活性的25-（OH）D轉(zhuǎn)化成高活性的1，25-（OH）₂D,。后者增加小腸鈣吸收,，對維持正常的血鈣濃度具有重要作用。

甲狀旁腺素的其他作用

甲狀旁腺素對血管張力的調(diào)節(jié)是甲狀旁腺素松弛平滑肌,、降低血壓作用的結(jié)果,。甲狀旁腺素增加心率、冠脈血流和收縮力,，但并不影響心臟的自主節(jié)律,。大鼠離體心臟的研究證實甲狀旁腺素的作用有明顯的量效關(guān)系。而且當(dāng)心率控制后，其增加冠脈血流和收縮力的作用仍存在,。甲狀旁腺素可能與左心室肥大有關(guān),。甲狀旁腺素對糖代謝有一定的調(diào)節(jié)作用。