肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,，ICC）是發(fā)病率僅次于肝細胞癌的第二大常見原發(fā)性肝臟惡性腫瘤,，在過去的十幾年中其發(fā)病率仍持續(xù)上升［1-2］。如果病情允許,，手術治療是最佳選擇［1,，3］。但是,，ICC術后復發(fā)率依然很高,，預后較差，5年無瘤生存率為2%～39%,，5年總生存率為5%～56%［3-5］,。TNM分期仍然是評估ICC患者預后最有效的手段，但術前難以準確判斷淋巴結是否存在轉移,。因此,，目前仍需要在術前可以有效判斷ICC術后療效的評價手段。

已發(fā)現免疫炎癥因子可以作為一些實體腫瘤長期預后的標志物,，例如胰腺癌,、肝細胞癌、膽管癌等［6-8］ ,。這些免疫炎癥因子 ［9-13］ 以外周血中性粒細胞,、淋巴細胞、白蛋白,、C反應蛋白及腫瘤標志物為基礎計算得出,，我們總結了這些因子的定義和特點（表1），并發(fā)現這些預后指標可以分為2類：一類為以血常規(guī)結果為基礎通過計算直接獲得的炎癥指標（直接炎癥因子）,，如中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）和淋巴細胞/單核細胞比值（LMR）,；另一類為血常規(guī)指標聯合白蛋白或者腫瘤標志物等其他臨床指標的預測評分（聯合炎癥因子），如營養(yǎng)預后指標（PNI）和系統(tǒng)炎癥評分（SIS）,。同時,，腫瘤標志物，如糖類抗原（CA）19-9 和癌胚抗原（CEA）,，在ICC輔助診斷和判斷預后方面也起著重要作用［14］,。所以,，我們納入并評估了上述3類預后指標在ICC中的預測價值，并提出新的有效的術前預后評分系統(tǒng)對ICC患者進行預后分層,。

1. 研 究 對 象 ：本 研 究 選 取 2012 年 1 月 至2017年12月期間于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院因ICC行根治性手術治療的102例患者作為實驗組,，同時以 2010年 1月至 2018年 6月于濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院行ICC根治術的72例患者作為驗證組。納入標準：（1）腫瘤組織病理報告為 ICC,；（2）施行根治性切除術,，懷疑淋巴結轉移時需行淋巴結清掃術。排除標準：（1）混合型肝細胞癌,；（2）術前行新輔助化療,、介入或者射頻治療者；（3）姑息性手術切除者,。

2.資料收集：回顧性收集了患者的人口統(tǒng)計學及臨床病歷資料,，包括血常規(guī)、腫瘤標志物,、肝功能等術前檢驗指標和血管侵犯,、組織學分級、TNM分期等腫瘤學指標,。同時,，根據最新TNM分期系統(tǒng)（8版）進行了腫瘤分期。對患者進行了定期隨訪,，2年內每3個月隨訪1次,，2年后每6個月隨訪1次。無瘤生存期為手術日期至發(fā)現復發(fā)或者末次隨訪日期的時間段,，總生存期為首次診斷至因腫瘤死亡或末次隨訪之間的時間段,。

3.統(tǒng)計學方法：分類變量以總數和頻率表示，并通過秩和檢驗,、χ² 檢驗或者Fisher精確概率法進行比較（ 根據適用條件）,。生存分析采用 Kaplan-Meier 曲線及 log-rank 檢驗進行表述，并通過 Cox 比例風險模型進行單因素及多因素分析,，結果以風險比（hazard ratio,， HR ）和 95%置信區(qū)間（confidence interval， CI ）表示,。預后指標的最佳截斷值采用最小 P 值法［15］計算確定,。以雙尾 P 值小于 0.05 認為有統(tǒng)計學意義 。通過 IBM SPSS Statistics 24 軟件（芝加哥,，美國）進行統(tǒng)計學分析,。

1.一般資料：實驗組共納入了102例符合標準的 ICC 患者，其中，男性 57 例（55.9%）,，女性 45 例（44.1%）,，中位發(fā)病年齡為58歲。55例（53.9%）患者施行了淋巴結清掃術,，故仍有47例患者無法獲得準確的 N 分期和 TNM 分期。中位隨訪時間為25.1個月（4.9～100.0個月）,，1年的無瘤生存率和總生存率分別為60.0%和85.2%,，3年的無瘤生存率和總生存率分別為30.4%和59.4%。

2.預后指標的定義和分類：這些預后指標的英文表述及縮寫,、定義和最佳截斷值見表1,。在本研究中，預后臨床指標分為3類：第1類為直接炎癥因子,，包括炎癥預后指標（PII）,、系統(tǒng)免疫炎癥指數（SII）、NLR,、LMR和PLR,；第2類為腫瘤標志物，包括CA19-9,、CEA,、CA242和鐵蛋白（Fer）；第3類為聯合炎癥因子,，包括PNI,、炎癥評分（IS）和SIS。

3. 預后指標的生存分析：在直接炎癥因子方面,，單因素生存分析顯示：高PII,、高NLR和低LMR是ICC患者無瘤生存期和總生存期的危險因素（ P ≤0.039），而高SII僅是患者術后無瘤生存期的危險因素（ P ＜0.001）,。統(tǒng)計結果顯示,，PII對無瘤生存期（ P =0.001）和總生存期（ P =0.001）的預測價值最為顯著（表2）。

在腫瘤標志物方面,，升高的 CA19-9,、CEA、CA242和Fer均是ICC患者無瘤生存期和總生存期的危險因素（ P ≤0.022）,。其中,，CA19-9對無瘤生存期（ P ＜0.001）和總生存期（ P =0.002）的預測價值最為顯著（表2）。

在聯合炎癥因子方面,，PNI,、IS 和 SIS 均是ICC 患者無瘤生存期和總生存期的預測因素（ P ≤0.025）。而 SIS 對無瘤生存期（ P ＜0.001）和總生存期（ P ＜0.001）的預測價值最為顯著（表2，圖1）,。

4.提出炎癥和腫瘤指標預后評分：縱觀3類預后指標,，可以發(fā)現PII、NLR和LMR等直接炎癥因子在預測患者術后總生存期方面有一定優(yōu)勢,，腫瘤標志物在預測術后無瘤生存期方面的效力更為明顯,。而聯合炎癥因子結合了所納入 2 個因子的優(yōu)勢，在判斷無瘤生存期和總生存期方面均表現出更為顯著的預測價值 ,，尤 其 是 SIS,，將 LMR 和CA19-9納入評分標準后，統(tǒng)計學分析顯示 P 值均<0.001,?；谏鲜隼碚摵屯茰y，發(fā)現PII的預測價值高于LMR,。因此,，我們提出一個新的ICC的聯合預測評分 — —炎癥和腫瘤指標預后評分（prognostic inflammatory and tumor score，PITS）,，它將 PII和CA19-9二個指標納入評分標準對患者預后進行分層（表1）,。

單因素生存分析顯示，PITS是影響ICC患者無瘤生存期（ P ＜0.001）和總生存期（ P ＜0.001）的預測因素（表2,，圖1）,。

由于IS和SIS二個聯合炎癥因子在無瘤生存期和總生存期方面均表現出較高的預測價值（ P ≤0.007），我們將 IS,、SIS 和 PITS 納入多因素分析發(fā)現,，高級別 PITS是 ICC患者術后無瘤生存期（ HR 2.418，95% CI 1.321～4.427,， P =0.004）和總生存期（ HR 2.273,， 95% CI 1.113～4.641， P =0.024）的獨立危險因素（表3）,。

5. PITS與臨床病理特征的關系：為了從臨床角度有效解釋PITS預后價值,，我們進一步分析了其與臨床病理特征的聯系。統(tǒng)計結果顯示,，與低級別的 PITS ICC 患者相比,，高級別 PITS 患者 N 分期（ P =0.031）、M 分期（ P =0.002）和 TNM 分期（ P =0.001）等腫瘤分期更晚,、血管侵犯的頻率更高（ P =0.020） （表4）,。

6. PITS在驗證組中的預后價值：驗證組共納入了 72 例 ICC 患者，其中,，男性 41 例（56.9%）,，女性31例（43.1%），中位發(fā)病年齡為60歲。中位隨訪時間為26.3個月,，3年的無瘤生存率和總生存率分別為21.9%和55.2%,。生存分析顯示，高級別PITS是ICC患者根治性切除術后無瘤生存期（ HR 2.212,，95% CI 1.505～3.250,， P ＜0.001）和總生存期（ HR 2.132，95% CI 1.355～3.354,， P =0.001）的危險因素,。

炎癥介質和細胞效應是腫瘤局部環(huán)境的重要組成部分。在某些類型的癌癥中,，炎癥微環(huán)境在惡性改變發(fā)生之前就已經出現。反之,，在另一些其他類型的腫瘤中,，致癌性的改變誘導了一種促進腫瘤發(fā)展的炎性微環(huán)境［16］。炎癥與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展互為因果,，相互促進,。而且，許多炎癥因子在一些惡性腫瘤中已經證實具有良好的預后價值［6-13］,。但是,，ICC在腫瘤間及腫瘤內部存在明顯異質性［17］。為此,，我們對比了前述炎癥因子在ICC患者中的預測價值的差異,。

在直接炎癥因子方面，PII,、NLR,、LMR均表現出對ICC患者術后無瘤生存期和總生存期的預后價值，其中,，PII對無瘤生存期和總生存期的預測價值最為顯著,。這與之前的報道［11］相一致，PII是ICC及其小膽管亞型患者預后的獨立預測因子,。

同時,，腫瘤標志物是輔助診斷、評估預后和監(jiān)督復發(fā)的常用手段［18］,，所以,，我們對比了不同腫瘤標志物在 ICC 中 的 預 后 價 值 。CA19-9,、CEA,、CA242 和 Fer 均是 ICC 患者無瘤生存期和總生存期的預測因素，其中，CA19-9對無瘤生存期和總生存期的預測價值最為顯著,。這與之前的報道［11,，14］相一致，CA19-9是 ICC 中預后價值最高的腫瘤標志物,，而 CEA 和 Fer 可以作為輔助診斷和預后的手段,。

在聯合炎癥因子方面，PNI,、IS和SIS均是ICC患者無瘤生存期和總生存期的預測因素,。而SIS對無瘤生存期和總生存期的預測價值最為顯著?？傮w來說,，聯合炎癥因子結合了所納入的2個因素的優(yōu)點，在預測無瘤生存期和總生存期方面的價值高于單一的直接炎癥因子或腫瘤標志物,。

鑒于 PII和 CA19-9分別在直接炎癥因子和腫瘤標志物中表現出的顯著預測價值,，我們將二者納入評分標準建立了一個新的預后評分系統(tǒng) — —PITS。并與其他聯合炎癥因子 IS和 SIS進行多因素生存分析顯示：PITS是ICC患者術后無瘤生存期和總生存期的獨立預測因素,，其預測價值明顯優(yōu)于IS 和 SIS,。從臨床角度出發(fā)，我們進一步分析了PITS與臨床病理特征的聯系：高級別的PITS患者腫瘤分期更晚,、血管侵犯的頻率更高,。這表明，PITS可以通過預測腫瘤TNM分期和血管侵犯的發(fā)生來對ICC患者的長期預后進行分層,。同時,，我們還在驗證組中進一步確認了PITS在ICC手術患者中的預后價值。

本研究存在一定的局限性,。首先,，研究所納入的樣本量較少，其中PITS Ⅲ級的患者僅有10例,。其次,，本研究為回顧性分析，CA125等一些值得關注的指標未進行常規(guī)檢測,，故未被納入進行分析,。但是，我們通過免疫組織化學的方法檢測了腫瘤組織中CA125的表達,，分析發(fā)現CA125對ICC患者術后生存結局的預測價值明顯不如 CA19-9（數據未顯示）,。

綜上所述，我們提出了一個高效的針對ICC患者預后評分系統(tǒng) — —PITS,。高級別的PITS患者腫瘤分期更晚,、血管侵犯的頻率更高,，具有更差的術后無瘤生存期和總生存期。推薦使用PITS對ICC患者在術前進行預后分層,。