隨著人民生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快,冠心病已逐漸成為21世紀(jì)威脅人類健康的頭號(hào)殺手,冠心病危險(xiǎn)因子除已知的血脂異常,、高血壓、吸煙,、糖尿病,、家族史、肥胖和缺乏運(yùn)動(dòng)之外,已經(jīng)證實(shí)還有一些危險(xiǎn)因子,。炎癥與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究始于上個(gè)世紀(jì)90年代,大量的基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的形成發(fā)展及演變過程中起著至關(guān)重要的作用,可能是造成斑塊不穩(wěn)定,、斑塊破裂的主要因素,隨之炎癥與冠心病的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。C反應(yīng)蛋白(CRP)作為炎癥反應(yīng)的最理想標(biāo)記物近年來的研究越來越多。

1CRP的結(jié)構(gòu),、來源及作用

CRP是一種糖蛋白,于1930年由Tlet和 Francis 首先發(fā)現(xiàn),因能與肺炎球菌菌體的C多糖起沉淀反應(yīng)而得名,。其單體分子量為21000,在血液循環(huán)中呈五倍體。CRP是物種進(jìn)化過程中保留在大多數(shù)脊椎動(dòng)物中的急性期反應(yīng)蛋白2,主要由肝細(xì)胞,、可能還有平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎性細(xì)胞活素(如白介素1和白介素6)刺激下產(chǎn)生1,CRP在正常情況下以微量形式存在于健康人血清中,無感染的健康成人CRP正常范圍一般在2mg/L以下,炎癥急性期可高達(dá)正常值的1000倍,。CRP在炎癥損傷的6~8h內(nèi)迅速升高,48-72h達(dá)高峰,血漿半衰期約19h,在健康和疾病穩(wěn)定狀態(tài)下,其血漿水平基本保持不變。CRP還具有可反復(fù)化驗(yàn)血濃度相對(duì)穩(wěn)定,、敏感易于檢測(cè)等特點(diǎn),因此是目前臨床反映炎癥狀態(tài)的最好指標(biāo),。CRP參與局部或全身的炎癥反應(yīng),當(dāng)體內(nèi)炎癥處于急性活動(dòng)期時(shí),肝臟合成CRP明顯增加。CRP增高臨床可見于各種急性期感染,、炎癥性疾病,、組織壞死、外傷,、惡性腫瘤和長(zhǎng)期飲酒者等,。研究顯示CRP還是腦卒中、冠心病,、外周血管病和猝死等血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,。

2CRP是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一即使沒有血脂異常、高血壓,、吸煙史,、糖尿病或冠心病家族史,CRP也是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一些在健康人群中的研究發(fā)現(xiàn)CRP是心肌梗死(MI)的危險(xiǎn)因子5,。檢測(cè)CRP可以提高冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子的預(yù)測(cè)價(jià)值°,。美國CDC和AHA專家小組報(bào)告,檢測(cè)CRP可能對(duì)評(píng)估冠心病危險(xiǎn)度及其一級(jí)預(yù)防有重要的作用:血清CRP濃度1~3mg/L為一般危險(xiǎn),>3mg/L預(yù)示著危險(xiǎn)度增加,>10mg/L預(yù)示著可能有它的急性炎性疾病。 Cushman等在一項(xiàng)包括3971名無心臟病的老年人群的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn), CRP預(yù)測(cè)未來十年冠心病發(fā)病率的價(jià)值獨(dú)立于其它危險(xiǎn)因子,。僅有少數(shù)研究對(duì)CRP作為冠心病的預(yù)測(cè)因子提出質(zhì)疑,。由于CRP主要受炎癥影響且血清濃度一般相對(duì)穩(wěn)定,具有敏感經(jīng)濟(jì)易行等優(yōu)點(diǎn),不少學(xué)者建議將CRP測(cè)定作為心血管疾病的檢測(cè)項(xiàng)目之CRP原本是一個(gè)非特異的炎癥標(biāo)記物,但最近的許多研究提示CRP可能在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展和演變過程中起著直接的病理生理作用,其機(jī)制包括:使內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào),、促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成,、抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的生存和分化、以及激活粥樣斑塊內(nèi)膜和缺血心肌中的補(bǔ)體9,。CRP也是急性冠脈綜合征(ACS)斑塊破裂的決定因素,且能促進(jìn)血栓形成,。循環(huán)中的CRP通常在ACS升高,是易損斑塊炎癥反應(yīng)的標(biāo)志。在冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者中血清CRP含量是正常的兩倍,MI患者是正常人的四倍,。研究發(fā)現(xiàn)人類早期冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中既有大量CRP沉積,尸檢患者的動(dòng)脈粥樣斑塊中CRP的mRNA和CRP也增高,。

在穩(wěn)定型心絞痛患者中,CRP水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān),而與患者的活動(dòng)能力呈負(fù)相關(guān)出在不穩(wěn)定型心紋痛(UAP)患者中,由于炎癥的激活直接導(dǎo)致白介素等生成增加,并刺激肝臟產(chǎn)生CRP此CRP明顯增高,另外不穩(wěn)定斑塊內(nèi)的CRP也可能通過冠脈循環(huán)使血漿CRP增高。一些ACS患者CRP升高持續(xù)達(dá)3個(gè)月,而另一些ACS患者在住院期間CRP慢慢下降,。Sano等通過血管內(nèi)超聲證實(shí)急性心肌梗死(AM)患者CRP升高和斑塊破裂相關(guān),。肌鈣蛋白和CRP存在相關(guān)性,ACS中無明顯心肌壞死者CRP升高的原因不明,可能和斑塊不穩(wěn)定或常規(guī)化驗(yàn)檢測(cè)不到的心肌微小壞死有關(guān),。血漿CRP增高是冠脈復(fù)雜病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,且預(yù)示著斑塊的不穩(wěn)定和臨床預(yù)后不良,UAP患者1年的心血管事件明顯增加。檢測(cè)CRP能夠識(shí)別死亡率和M率高的嚴(yán)重UAP,研究發(fā)現(xiàn)非ST段抬高M(jìn)或UAP患者人院時(shí)CRP升高者30d的死亡和非致命性MI增加1.5倍,長(zhǎng)期死亡率也增加,。若出院時(shí)CRP>3mg/L則在1年內(nèi)由于ACS重新住院率也明顯增高,。在一個(gè)非ST段抬高ACS患者早期介入治療的前磨性研究中入院時(shí)CRP>10mg/L和隨后20個(gè)月的死亡危險(xiǎn)增加有關(guān)。CRP還可以鑒別出肌鈣蛋白T陰性(<0.2g/L)而死亡率高的患者,。CRP水平與AMI的預(yù)后有關(guān),可以預(yù)測(cè)M后急性期伴心絞痛患者冠脈事件再發(fā)的危險(xiǎn),伴有并發(fā)癥的M患者CRP升高的幅度更大,。ACS患者CRP持續(xù)升高預(yù)示著死亡的危險(xiǎn)性增加。在 PROVE IT-TIM研究中,用阿托伐他汀或諾伐他汀使CRP降至<2mg/L和CRP>2mgL相比死亡率和再梗死率均明顯下降,且這一結(jié)果獨(dú)d和4個(gè)月的CRP水平和長(zhǎng)期預(yù)后獨(dú)立相關(guān),建議ACS后最好將CRP降至1mgL以下,。CRP還是2型糖尿病人冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,。ACS患者入院后14d死亡的其血清CRP為72.1mg/L,而存活著為12.9mg/L。CRP還是AMI后心臟破裂的一種敏感的預(yù)測(cè)因子,心臟破裂與局部心臟炎癥有關(guān),血清高水平的CRP往往預(yù)示著心臟破裂的危險(xiǎn),當(dāng)CRP>200mg/L預(yù)測(cè)心臟破裂的敏感性為89%,特異性為96%,。

4CRP與冠狀動(dòng)脈介入術(shù)

冠心病患者介入術(shù)前CRP水平是術(shù)后急性并發(fā)癥和晚期心血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,且獨(dú)立于其它危險(xiǎn)因子,。術(shù)前較低的CRP水平提示預(yù)后良好,而術(shù)前CRP水平較高的患者住院期間的心血管事件發(fā)生率較高。術(shù)前CRP升高反映了一種低水平的炎癥狀態(tài),是支架置入后急性期和6個(gè)月心性事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,。在 GENERATION研究的4年結(jié)果顯示,冠脈支架術(shù)前CRP水平明顯與術(shù)后肌酸激酶同工酶峰值證明術(shù)前CRP增高是介入術(shù)后肌鈣蛋白1增高的獨(dú)決定因素,而肌鈣蛋白I水平也與患者的預(yù)后密切相關(guān),。在支架置入過程中,由CRP代表的炎癥反應(yīng)可能使粥樣碎片引起的微栓塞增加,導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死。術(shù)前炎癥反應(yīng)越明顯,介入術(shù)后的長(zhǎng)期預(yù)后越差,。Yip等研究發(fā)現(xiàn)AM直接冠狀動(dòng)脈介入術(shù)術(shù)前的CRP水平和術(shù)后30d預(yù)后密切相關(guān),。 Palmerini等研究表明,無保護(hù)左主干支架術(shù)前CRP增高者預(yù)示著術(shù)后9個(gè)月的死亡和MI增加,建議術(shù)前用CRP進(jìn)行炎癥危險(xiǎn)評(píng)估,選擇低危患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介人術(shù),。故介入術(shù)前CRP的檢測(cè)可以為患者提供一種危險(xiǎn)分層,并對(duì)高?；颊呒訌?qiáng)抗炎、抗血小板和抗凝等治療,。冠脈介入治療術(shù)后24hCRP明顯升高,48~72h達(dá)高峰,且冠脈介入治療術(shù)后CRP升高與死亡率及總心臟事件率顯著有關(guān),。既往認(rèn)為CRP主要由肝臟產(chǎn)生,反映了一個(gè)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng),最近有研究顯示粥樣硬化斑塊和損傷的冠脈壁是介入治療后CRP增高的來源1,主要由局部的冠脈平滑肌產(chǎn)生1,Bemz等1則認(rèn)為介入術(shù)后炎癥反應(yīng)是心肌損傷的結(jié)果,一些研究認(rèn)為病原體感染與冠心病有關(guān)并引起介入術(shù)后的CRP升高,而 Saleh等則認(rèn)為介入術(shù)后CRP升高與肌鈣蛋白釋放和病原體感染無關(guān),而與支架置入相關(guān),且支架置入較單純球囊擴(kuò)張CRP升高明顯。 Dibra等21發(fā)現(xiàn)介入術(shù)后CRP增高者近期和遠(yuǎn)期心臟事件發(fā)生率均增加提示術(shù)后CRP升高對(duì)選擇性冠脈內(nèi)支架術(shù)患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值,。

關(guān)于介入治療術(shù)前術(shù)后CRP濃度與再狹窄的關(guān)系有很多研究,最初的研究顯示術(shù)前CRP增高術(shù)后再狹窄率也高,后來研究發(fā)現(xiàn)支架術(shù)后再狹窄與基線的CRP濃度無關(guān)3,而與介入治療術(shù)后的炎癥反應(yīng)相關(guān),Dia等認(rèn)為介人術(shù)后CRP較術(shù)前增高值與再狹窄相關(guān)性更密切,。最近的藥物支架和金屬裸支架對(duì)照研究顯示,介入術(shù)后CRP增高僅與裸支架6個(gè)月的再狹窄相關(guān)03。CRP是炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)術(shù)后CRP升高提示血管內(nèi)膜損傷后炎癥反應(yīng)顯著,炎癥反應(yīng)所致新生內(nèi)膜增厚可能是再狹窄形成的機(jī)制

5高CRP時(shí)的對(duì)策

已有大量研究顯示阿司匹林和他汀類降脂藥對(duì)升高的CRP有減低作用,且強(qiáng)化他汀治療和多種冠心病危險(xiǎn)因素的綜合控制能使CRP進(jìn)一步減低2,從而使心性事件的發(fā)生率減少,。另有研究顯示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,、氯吡格雷、血小板b/a受體拮抗劑阿昔單抗以及選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑 rofecoxib3也有同樣的作用,。Hung等用抗痙拿藥鈣拮抗劑和硝酸酯類藥治療血管痙攣性冠心病3個(gè)月后,血漿CRP明顯降低。 Versaci等"用大劑量的氫化潑尼松治療支架術(shù)后72h血漿CRP增高的患者,結(jié)果再狹窄率和臨床事件率均減少,。而雌激素和孕激素則能明顯升高女性冠心病患者的CRP,。