如今，隨著不健康的生活方式越來越普遍,，非酒精性脂肪肝病已成為全球范圍內(nèi)最常見的肝臟疾病,，它與肥胖和2型糖尿病密切相關(guān)。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）以肝臟脂肪堆積為特點(diǎn),，并伴有炎癥和胰島素抵抗。大量被診斷為 NAFLD 的患者進(jìn)一步會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重形式的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,，而 NAFLD 和 NASH 都是肝細(xì)胞癌（HCC）的重要風(fēng)險(xiǎn)因素,。肝細(xì)胞癌是肝癌的主要組織學(xué)亞型，占原發(fā)性肝癌的90%,。近幾年,，肝癌死亡率逐步攀升，在2020年全球癌癥發(fā)病率中排名第六,，在癌癥死亡人數(shù)排行中排名第三,。

在臨床研究中，NAFLD 患者通常表現(xiàn)出平均血小板體積增加（血小板數(shù)量減少）,，這是血小板更新的標(biāo)志物,；此外，肝細(xì)胞癌患者也經(jīng)常出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)或功能異常,。這意味著,，血小板在常見肝病和肝癌中都發(fā)揮了作用。

此前的動(dòng)物模型研究顯示,，血小板被激活后在肝臟聚集,，從而促進(jìn) NASH 發(fā)展并驅(qū)動(dòng)隨后的肝細(xì)胞癌。然而,，目前還沒有臨床研究調(diào)查抗血小板治療對同樣具有肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)的 NAFLD 患者的影響,。

2022年9月1日，美國國立衛(wèi)生研究院國家癌癥研究所癌癥研究中心 Tim Greten 領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：Platelets control liver tumor growth through P2Y12-dependent CD40L release in NAFLD 的研究論文,。

該研究通過在不同品系小鼠,、不同飲食 NAFLD 模型和不同的肝細(xì)胞癌模型中的研究表明，血小板可以介導(dǎo)抗腫瘤免疫,。NAFLD 增加了血小板對 P2Y12 依賴性 CD40L 的釋放,，從而通過 CD40 和 CD8+T 細(xì)胞增強(qiáng)了抗腫瘤免疫,。

血小板是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿裂解脫落下來的小塊胞質(zhì)，是血液中的一種有形成分,。除了作為血栓形成和止血調(diào)節(jié)劑這種眾所周知的功能以外,，血小板也是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，參與先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng),。

最近的臨床研究表明,，血小板抑制劑阿司匹林降低了病毒性肝炎患者肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)；抗血小板治療通過抑制乙型肝炎病毒（HBV）特異性細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞免疫介導(dǎo)的肝損傷,，降低慢性 HBV 小鼠模型中的肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn),。然而，沒有觀察到相同的療法對降低肝細(xì)胞癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)的影響,。這表明血小板在肝細(xì)胞癌中發(fā)揮著復(fù)雜的作用,。

為了研究在 NAFLD 中血小板是否可以調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌的生長,，在這項(xiàng)新研究中,，研究人員將小鼠原位肝細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞注射到喂食缺乏蛋氨酸-膽堿飲食的小鼠中。然后用靶向血小板膜糖蛋白Ibα的抗體治療小鼠,，以耗盡荷瘤小鼠的血小板,。腫瘤植入后，每 3 天給小鼠腹膜內(nèi)注射 50μg α-GPIb 抗體或 IgG 對照,。7天后,，研究人員測量了腫瘤生長情況，并在第21天時(shí)測量了小鼠的體重,。出乎意料的是,，他們發(fā)現(xiàn)血小板減少促進(jìn)了 NAFLD 小鼠肝腫瘤的生長。

為了確認(rèn)這一發(fā)現(xiàn),，研究人員隨后反復(fù)使用一種抑制血小板聚集的藥物氯吡格雷（Clopidogrel,，P2Y12受體拮抗劑）證實(shí)，該藥物治療增加了 NAFLD 小鼠原位腫瘤的生長,。

隨后,，該團(tuán)隊(duì)將這一發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到已建立的肝細(xì)胞癌腫瘤，致癌物二乙基亞硝胺（DEN）或 MYC 癌基因驅(qū)動(dòng)的多種小鼠肝細(xì)胞癌模型中,，證實(shí)血小板可以抑制 NAFLD 小鼠的肝細(xì)胞癌生長,；而且他們發(fā)現(xiàn)血小板在控制腫瘤生長方面的作用比先前認(rèn)為的要復(fù)雜得多。在 NAFLD 合并肝細(xì)胞癌的情況下,，血小板既可以通過驅(qū)動(dòng) NASH 病理表現(xiàn)出促肝癌發(fā)生的功能,，也可以通過驅(qū)動(dòng) CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)表現(xiàn)出對已建立腫瘤的抗腫瘤活性。

由于血小板是循環(huán) CD40L 的主要來源,，血小板衍生的 CD40L 被認(rèn)為具有功能性且可以調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng),。因此,，該團(tuán)隊(duì)研究了血小板來源的 CD40L 在腫瘤監(jiān)測中的作用。

在 NAFLD 小鼠模型和 NASH 患者中,，研究人員觀察到更高水平的血漿 CD40L,；而且，即使在沒有肥胖的情況下,，NAFLD 也足以增加 CD40L 水平,。利用中和抗體和 CD40L 基因缺陷小鼠的進(jìn)一步研究表明，CD40L 在 NAFLD 肝細(xì)胞癌中具有顯著的抗腫瘤功能,。使用 P2Y12 基因缺陷小鼠證實(shí) P2Y12 在 NAFLD 誘導(dǎo) CD40L 釋放中發(fā)揮了關(guān)鍵作用,。

此外，該團(tuán)隊(duì)通過一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的血小板輸注實(shí)驗(yàn),，提供了血小板衍生 CD40L 在 NAFLD 模型中具有抗腫瘤功能的直接體內(nèi)證據(jù),。

除了增強(qiáng) CD40L 釋放外，該團(tuán)隊(duì)還證明巨噬細(xì)胞導(dǎo)致骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生的肝臟 IL-12 和 CD40L 增加,。這意味著,， NAFLD  中肝臟和骨髓之間存在交叉聯(lián)系。他們還發(fā)現(xiàn)肺巨核細(xì)胞在 NAFLD 小鼠中產(chǎn)生更高水平的 CD40L,，這表明,，肺也可能通過調(diào)節(jié) NAFLD 中的血小板來調(diào)節(jié)肝臟腫瘤。

該團(tuán)隊(duì)表示,，作為無核細(xì)胞片段,，血小板擁有功能性剪接體，并通過信號依賴性剪接從前體mRNA生成成熟的信息用于蛋白質(zhì)翻譯,，從而形成獨(dú)特的功能調(diào)節(jié)機(jī)制,。由于這項(xiàng)研究僅分析了 CD40L 蛋白，沒有測量血小板 CD154 mRNA,。因此,，不能排除血小板蛋白翻譯是否也有助于 NAFLD 中血小板衍生的 CD40L 水平增加。

總之,，該研究結(jié)果表明血小板在 NAFLD 的情況下通過 P2Y12 受體依賴性 CD40L 釋放發(fā)揮抗腫瘤效力,。這些發(fā)現(xiàn)是對血小板促腫瘤功能的重要補(bǔ)充，闡明了血小板在腫瘤調(diào)節(jié)中的復(fù)雜作用,，并為臨床轉(zhuǎn)化提供了潛在的治療方法,。