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免疫監(jiān)視學說認為免疫系統(tǒng)就像一支 “作戰(zhàn)優(yōu)良” 的部隊一般,，能夠持續(xù)地監(jiān)視體內出現(xiàn)的異常細胞,，識別并摧毀它們。同樣地,，免疫系統(tǒng)可通過癌癥免疫周期 (Cancer-Immunity Cycle , CIC) 對抗殺死部分腫瘤細胞（可參考往期推文：免疫治療之非小細胞肺癌）,。可腫瘤細胞似乎有 “免死金牌” 一般,，總神奇般 “死灰復燃”,，人們對此很是困惑。直到 2006 年，Allison 提出免疫檢查點,，指程序性死亡受體及其配體,，存在于免疫系統(tǒng)中，擔負著上調或下調免疫系統(tǒng)信號的作用 (可參考往期推文：免疫檢查點大組團,，誰能 “C 位出道”)[1],。簡單來說，凡是可以影響免疫反應的重要靶點,，都屬于免疫檢查點,。最家喻戶曉的免疫檢查點便是 2018 年榮獲諾貝爾獎的 PD-1 和 CTLA-4，其具有免疫抑制功能,，隨后腫瘤免疫治療開始進入廣大群眾的視野,。這不，研究人員又發(fā)現(xiàn)了 HLA-E 這一新的免疫檢查點,，讓我們來一探究竟~看到下面這張圖，是否又重新喚起了你兒時的記憶,，NO,，NO，NO,，這可是 Cancer Cell 的期刊封面,。近期，四川大學華西醫(yī)院團隊發(fā)表題為 “Immune checkpoint HLA-E: CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance” 的封面研究論文,。 Cancer Cell 封面（圖片來源：Cancer Cell 期刊官網） 對于腫瘤細胞與不同類型的免疫細胞之間的免疫檢查點分子對及 ICBs 的研究,，大多聚焦于實體腫瘤原發(fā)病灶或轉移灶中，對 CTCs 中腫瘤細胞的免疫監(jiān)視探索很少關注,。在這篇文章中,，該團隊發(fā)現(xiàn)了循環(huán)腫瘤細胞 (CTC) 與 NK 細胞間的一種新的免疫檢查點-- HLA-E，闡述了 CTC 通過免疫檢查點分子對 HLA-E: CD94-NKG2A 逃避 NK 細胞監(jiān)視的新機制,。作者巧妙地選取了西游記作為封面素材,，將 CTC 喻為各路偽裝的妖精，通過扮弱等 “綠茶” 手段騙取唐三藏 (血小板) 的信任,，并誤導豬八戒 (HLA-E) 來保護自己,，阻止孫悟空 (NKs) 對妖精 (CTC) 的攻擊。形象生動地循解釋了 CTCs 與 NK 細胞之間的相互作用,。■ 移動的 "種子" 1869 年,，Ashworth 首次提出循環(huán)腫瘤細胞 (Circulating tumor cells, CTCs) 的概念，目前是指存在于外周血中的各類腫瘤細胞,。血液循環(huán)是腫瘤從原發(fā)病灶向遠處器官擴散的主要途徑,。CTC 就像一粒 “種子”,，通過血液循環(huán)，經侵襲,、內滲,、循環(huán),、外滲和定殖5個步驟,，最終發(fā)展成為惡性腫瘤 (圖 1)。左右滑動 圖 1. 血液傳播過程中 CTC-血液相互作用示意圖[5] ■ 發(fā)現(xiàn)及驗證 CTC 中新的免疫檢查點分子對 HLA-E: CD94-NKG2A為研究 CTCs 的相關轉移機制,，采集了胰腺導管腺癌患者的原發(fā)性腫瘤,、肝轉移灶以及肝門靜脈 (hepatic portal vein, HPV) 中的血液進行活檢，并利用單細胞測序技術 (scRNA-seq) 等技術,，分析其轉錄組學特征和基因表達差異 (圖 2A),。結果顯示，血液循環(huán)中觀察到 CTCs 和 NK 細胞之間存在主要相互作用,，其中 HLA-E 和 CD94-NKG2 在 CTC 和 NK 細胞之間具有最強烈的免疫相互作用 (圖 2B),。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù) NK 細胞都含有這種免疫抑制受體 NKG2A,，且 CTC 中 HLA-E 的表達水平高于實體病變腫瘤細胞中的表達水平 (圖 2C-E),。因此，血液中 NKG2A 和 HLA-E 之間上調的相互作用可能是由 HLA-E 分子水平的增加驅動的,。圖 2. HLA-E: CD94-NKG2A 免疫檢查點分子對的發(fā)現(xiàn)[2] A: 機制研究方案,；B: 不同來源腫瘤細胞與 NK 細胞間的免疫檢查點分子對；C-E: HLA-E 在不同來源腫瘤細胞上的表達,。 隨后,，為驗證 CTC 中 HLA-E 的免疫檢查點功能，在體外進行了 NK 細胞毒性實驗,，在體內構建尾靜脈小鼠模型來模擬 CTC 介導的轉移,，通過使用特異性抗體 Monalizumab 阻斷 NKG2A 或敲低 HLA-E 來中斷免疫檢查點。體內外分析表明,，CTC 和 NK 細胞通過免疫檢查點分子對 HLA-E: CD94-NKG2A 相互作用,。通過阻斷 NKG2A 或敲低 HLA-E 表達來破壞這種相互作用可增強 NK 介導的體外腫瘤細胞殺傷作用，并防止體內腫瘤轉移(圖 3),。 
圖 3. HLA-E: CD94-NKG2A 的體內外功能驗證[2] A: 體外細胞毒性實驗,；B: 體內尾靜脈模型中肺轉移情況。 ■ 機制探究 CTC 通過參與血小板來源的 RGS18 上調免疫檢查點分子 HLA-E那么 CTCs 是如何動員 HLA-E 的呢,？研究人員評估了可能與 HLA-E 表達水平呈正相關的差異表達基因,。觀察到 RGS18 并非在原發(fā)和轉移病灶的腫瘤細胞中表達，而是幾乎只在 CTC 中表達,。眾所周知,，CTC 通常被血小板覆蓋,，而血小板是 RGS18 蛋白的主要來源。機制研究表明,，血小板源性 RGS18 通過 AKT-GSK3b-CREB 信號通路促進 HLA-E 的表達,，RGS18 過表達促進胰腺腫瘤肝轉移 (圖 4)。
圖 4. CTC 通過 HLA-E: CD94-NKG2A 逃避 NK 細胞的監(jiān)視[2] 機制探討： 1.當向血管內灌注 CTC 時,，CTC 會粘附并攝取攜帶 RGS18 的血小板,。2.RGS18 抑制宿主細胞中 p-AKT 的活化，進而抑制 GSK3β Ser9 的磷酸化而穩(wěn)定 GSK3β 蛋白,。GSK3β 蛋白通過 CREB1的 Ser133 位點磷酸化促進 CREB1 的核轉位,。CREB1 與細胞核內 HLA-E 基因啟動子區(qū) SXY 位點結合，上調 CTC 表面 HLA-E 表達和易位,。5.NK 細胞表面 HLA-E 與 NK 細胞表面的 CD94-NKG2A 相互作用,，激活細胞內的磷酸酶 SHP1，抑制 NK 細胞的殺傷活性,。說了這么多，免疫檢查點這一 “香餑餑” 究竟有何用處呢,？言至于此,，便不得不提免疫檢查點阻斷 (Immune checkpoint blockade, ICB) 療法，指的是基于程序性死亡受體及其配體的免疫檢查點的阻斷療法,，通過抑制二者的結合,，釋放免疫抑制調節(jié)，恢復T淋巴細胞的腫瘤特異性細胞毒性,，從而提高宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊性,。ICB 已經為多種類型癌癥的治療帶來了翻天覆地的變化，在過去的這些年,，針對 PD-1 和 CTLA-4,，F(xiàn)DA 已批準了 9 種阻斷免疫檢查點的單克隆抗體藥物，包括 7 個 PD-1/PD-L1,，2 個 CTLA-4 單抗,，用于 20 多種適應癥，包括轉移性黑色素瘤,、非小細胞肺癌,、腎癌、肝細胞癌等 (表 1),。近年,，一些新的免疫檢查點分子包括 TIM-3、VISTA 和 LAG-3 等也被引入研究,。例如,，許多臨床試驗 (如 NCT03470922) 評估了不同的阻斷 LAG-3 的方法聯(lián)合抗 PD-1 治療作為潛在的新型 ICBs,，經過不懈努力，最終 Relatlimab 于 2022 年 3 月首次獲得美國 FDA 批準治療黑色素瘤,，成為首款獲批上市的抗 LAG-3 抑制劑,。| 藥物名稱 | 靶點 | 具體癌種 | | Pembrolizumab | PD-1 | 晚期子宮內膜癌 (2022); 晚期腎細胞癌 (2021); 高危早期三陰性乳腺癌 (2021) 等 | | Nivolumab | PD-1 | 尿路上皮癌 (2021); 不可切除的惡性胸膜間皮瘤(2020); 黑素瘤 (2017) 等 | | Atezolizumab | PD-L1 | 轉移性黑素瘤 (2020); 肺泡軟部肉瘤 (2022); 廣泛期小細胞肺癌 (2019) 等 | | Durvalumab | PD-L1 | 轉移性膽道癌(2022); 不可切除的肝細胞癌(2022); 廣泛期小細胞肺癌 (2020) 等 | | Tremelimumab | CTLA-4 | 不可切除的肝細胞癌 (2022); 轉移性非小細胞肺癌(2022) 等 | | Ipilimumab | CTLA-4 | 不可切除的惡性胸膜間皮瘤 (2020); 肝細胞癌(2020) 等 | | Relatlimab | LAG-3 | 轉移性黑素瘤 (2022) | | Avelumab | PD-L1 | 腎細胞癌 (2019) 等 | | Cemiplimab | PD-L1 | 轉移性基底細胞癌 (2021) 等 | | Dostarlimab-gxly | PD-L1 | dMMR 子宮內膜癌 (2023) 等 |
表 1. 美國 FDA 已經獲批上市的免疫檢查點阻斷藥物 （圖片來源：FDA 官網[11]） ■ 小結 小 M 帶大家進一步了解了腫瘤免疫中 “響當當” 的免疫檢查點，并詳細介紹了新的免疫檢查點 -- HLA-E 及其相應機制,。其次,，基于免疫檢查的阻斷療法給腫瘤免疫之路帶來的曙光，針對經典免疫檢查點的藥物已獲批上市,，多種新型免疫檢查點百花齊放,，共同對抗腫瘤這個“大魔頭”。 MCE 的所有產品僅用作科學研究或藥證申報,，我們不為任何個人用途提供產品和服務 [1] Korman AJ, et al. Checkpoint blockade in cancer immunotherapy. Adv Immunol. 2006;90:297-339. [2] Liu X, et al. Immune checkpoint HLA-E: CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance. Cancer Cell. 2023;41(2):272-287.e9. [3] Ignatiadis M, et al. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA for precision medicine: dream or reality?. Ann Oncol. 2014;25(12):2304-2313. [4] Ganesh K, et al. Targeting metastatic cancer. Nat Med. 2021;27(1):34-44. [5] Ward MP, et al. Platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. Mol Cancer. 2021;20(1):59. Published 2021 Mar 31. [6] Ward MP, et al. Platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. Mol Cancer. 2021;20(1):59. Published 2021 Mar 31. [7] Tang J, et al. Trial watch: The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(12):854-855. [8] Sanmamed MF, et al. A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization. Cell. 2018;175(2):313-326.[9] Twomey JD, et al. Cancer Immunotherapy Update: FDA-Approved Checkpoint Inhibitors and Companion Diagnostics. AAPS J. 2021;23(2):39. Published 2021 Mar 7. [10] Morad G, et al. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell. 2021;184(21):5309-5337. [10] https://www./search?s=Dostarlimab-gxly&sort_bef_combine=rel_DESC點擊化學：https://www./click-chemistry.html
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