EGFR-TKI是晚期EGFR突變 NSCLC 一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。然而，幾乎所有患者都會(huì)對(duì) EGFR-TKI 產(chǎn)生耐藥性,，最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展,。因此尋求進(jìn)一步的治療策略具有重要意義。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1）在EGFR野生型NSCLC中顯示良好的抗腫瘤作用,，然而在EGFR 突變的患者中,，普遍表現(xiàn)出較差的治療效果。但某些研究表明,，其中一小部分患者確實(shí)對(duì) ICIs 有反應(yīng),。

近期《Frontiers in immunology》（IF：8.79）發(fā)表文章，目的在于分析總結(jié)可能從 ICI 中獲益的 EGFR 突變患者的特征,。

該研究匯總分析了OAK 研究,、Hastings及MSKCC共229例EGFR突變且接受免疫治療（PD-1/PD-L1）患者,，最終納入分析114例EGFR突變且伴有PD-L1表達(dá)的患者。常見 EGFR 突變包括 21外顯子L858R突變和外顯子19缺失 (19Del)突變,。罕見 EGFR 突變包括外顯子20插入(20ins)突變 和G719X突變,。將同時(shí)攜帶常見突變和罕見或其他 EGFR 突變的患者歸類為常見 EGFR 突變。

114例患者中,，吸煙者為56例 (49.1%),，免疫治療前既往接受治療患者109例 (95.6%)，初治患者僅5例 (4.4%),。57例 (50.0%) 患者 PD-L1表達(dá)陽性 (≥1%),，其中14例（12.3%）患者 PD-L1≥50%)。

在納入的114例患者中,，70例 (61.4%) 為EGFR常見突變,；22例 (19.3%) 為罕見突變，其中包括13例 (11.4%)20外顯子插入突變和9例(7.9%)G719X突變,，14例 (12.3%) 為其他意義不明的突變,。此外，35例 (30.7%) 患者為 T90M陽性,。

通過計(jì)算攜帶常見,、罕見或其他 EGFR 突變的 NSCLC 患者的PFS、OS和ORR,，評(píng)估免疫治療療效與 EGFR 突變類型之間的相關(guān)性,。結(jié)果顯示：常見EGFR 突變患者的mPFS 顯著短于罕見或其他 EGFR 突變患者，分別為1.82個(gè)月vs.2.50個(gè)月 vs.3.26個(gè)月,，（P=0.037）,。

但是，三個(gè)亞組的mOS 無顯著差異,。

此外,，常見 EGFR 突變患者的ORR有低于罕見或其他 EGFR 突變患者的趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (10.94% vs. 25.00% vs. 37.50%,，P=0.067),。

EGFR 21外顯子的L858R突變和19外顯子的缺失突變（19Del）在PFS、OS和 ORR 無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)差異,。

文章同時(shí)分析了免疫治療療效和T790m狀態(tài)之間的相關(guān)性,。結(jié)果顯示， T790M 陰性患者的ORR 顯著高于T790M陽性患者,，兩者分別為：21.86% vs. 3.03%,，（P=0.017），但兩者在PFS 和 OS 均無顯著差異。

PD-L1表達(dá)與免疫治療療效密切相關(guān),，是最廣泛使用的生物標(biāo)志物,，尤其是對(duì)于EGFR 野生型的晚期 NSCLC 患者。因此,，本文中也評(píng)價(jià)了在 EGFR 突變患者中PD-L1表達(dá)與免疫治療療效之間的關(guān)系,。

納入的患者根據(jù)PD-L1表達(dá)分為陰性（＜1%）、中等表達(dá) (1-49%) 和高表達(dá) (≥50%),，其在性別,、年齡和吸煙史無差異，這些患者亞組的 EGFR 狀態(tài)和 T790M 狀態(tài)也相似（P值均＞0,05）,。

在EGFR 突變的總?cè)巳褐?，PD-L1＜1%患者和PD-L1≥1%患者組之間的mPFS（2.10個(gè)月 vs. 1.90個(gè)月，P=0.785）無明顯差異（圖A）,；PD-L1＜1%患者的mOS較PD-L1≥1%患者延長(zhǎng),，分別為15.61個(gè)月vs. 7.40個(gè)月(P=0,138)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖B）,；兩組患者的客觀有效率（ORR）分別為12.00% vs. 18.00%，（P=0.577）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖C）,。

在常見的EGFR 突變患者中也觀察到相同趨勢(shì),，PD-L1＜1%患者的mOS優(yōu)于PD-L1≥1%的患者，兩者分別為18.70 個(gè)月vs. 7.10個(gè)月（P=0.082）,；mPFS分別為2.1個(gè)月 vs. 1.60個(gè)月(P=0.471);ORR分別為11.76% vs.10.00%,，（P=1.000）；以上也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見下圖）,。

此外,，PD-L1也不能預(yù)測(cè)免疫治療在攜帶罕見或其他 EGFR 突變患者中的療效。

對(duì)于EGFR-TKI獲得性耐藥的最常見機(jī)制是EGFR T790M突變,。對(duì)于T790m突變患者,，PD-L1＜1%患者的mPFS 長(zhǎng)于PD-L1≥1%的患者，分別為：2.10個(gè)月 vs.1.61個(gè)月（P=0.089）,；兩組患者的mOS觀察到同樣的趨勢(shì),，分別為15.61個(gè)月 vs. 10.70個(gè)月，（P=0,118）,；ORR分別為4.76% vs.0.00%,，P=1.000，以上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見下圖）,。

然而,，PD-L1＜ 50% 和PD-L1≥50%患者之間的PFS、OS和 ORR 無差異，導(dǎo)致這一發(fā)現(xiàn)的原因可能是由于 PD-L1 高表達(dá)患者數(shù)量有限,。

評(píng)估臨床特征,，包括性別、年齡,、吸煙史和治療方案（單藥治療或聯(lián)合治療）對(duì)免疫療效的影響,。通過單因素和多因素分析顯示，上述變量均不是PFS 的風(fēng)險(xiǎn)因素（P值均＞0.05）,。

114例患者中僅5例 (4.4%) 為初治患者,。由于EGFR-TKI 是大多數(shù) EGFR 突變患者的首選藥物，因此,，文中重點(diǎn)關(guān)注既往接受過治療的患者,。

對(duì)于所有患者而言，既往接受＜3線治療患者的mPFS明顯優(yōu)于接受≥3線治療的患者,，兩組分別為 2.5個(gè)月 vs.1.80個(gè)月（P=0.003）

兩組患者的mOS分別為14.00個(gè)月 vs. 6.70個(gè)月（P=0.031）,；ORR方面分別為21.67% vs. 0.00%，(P= 0.002),。（見下圖）

在攜帶EGFR常見突變的患者中,，既往接受＜3線和接受≥3線治療兩組患者mPFS（2.05個(gè)月vs.1.60個(gè)月（P= 0.059）和OS 18.79個(gè)月 vs. 6.70個(gè)月（P=0.006）；在客觀有效率（ORR）方面兩組患者分別為18.92% vs. 0.00%,，P=0.035),。在罕見突變和 T790M 突變患者中觀察到相似的趨勢(shì)，但這些差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,。

在納入的114例患者中,，18例 (15.8%)患者 在EGFR-TKI 前接受免疫治療，包括5例 (4.4%) 初治患者,，這意味著他們接受 ICI 作為一線治療,。5例初治患者中僅2例獲得PR，且均為罕見突變（1例為20外顯子插入突變,，另1例為G719X突變）,。其他13例非初治患者中，3例達(dá)到PR,，分別攜帶20外顯子插入突變,、G719X突變或 L858R 突變。

結(jié)果：與罕見（20ins或G719X）和其他 EGFR突變患者相比,，常見 EGFR 突變（L858R或19Del）患者,，接受免疫治療的PFS)更短， ORR)更低,。但無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。PD-L1表達(dá)陰性 (<＜1%) 患者的mOS往往長(zhǎng)于 PD-L1 表達(dá)陽性 (≥1%) 患者,，分別為：15.61個(gè)月 vs. 7.40個(gè)月，P=0.138）,。接受多線治療患者的mPFS 和 OS 顯著縮短（既往治療線數(shù)≥3線vs. ＜3線：mPFS,，1.80個(gè)月 vs. 2.50個(gè)月，P=0.003,；mOS 6.70個(gè)月vs. 14.00個(gè)月,，P=0.031）。既往接受過≥3線治療的患者的 ORR 也低于既往接受過 ＜3線治療的患者（0.00% vs. 21.67%,P=0.002）,。

結(jié)論：對(duì)于攜帶 EGFR 常見突變患者對(duì) ICI 的反應(yīng)比EGFR罕見突變患者差,。PD-L1表達(dá)較低的 EGFR 突變患者在接受免疫治療后表現(xiàn)出 OS 延長(zhǎng)的趨勢(shì)。對(duì)于既往接受過治療的 EGFR-突變的 NSCLC 患者,，免疫聯(lián)合治療可能是未來治療這些患者亞型的一個(gè)方向,。

參考文獻(xiàn)：

Features of patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer benefiting from immune checkpoint inhibitors