作者：鳳梨

西達(dá)基奧侖賽在國內(nèi)多個(gè)創(chuàng)新藥物申請上市受挫的背景下“出海”,，實(shí)現(xiàn)了“零的突破”,，可是與“失之東隅，收之桑榆”的興奮并存的還有三大風(fēng)險(xiǎn),，一是前期投入巨大,，二是品種研發(fā)和審批存在不確定性，三是如今的CAR-T賽場擁擠,，競爭激烈,。

目前西達(dá)基奧侖賽的商業(yè)化處于穩(wěn)定發(fā)展階段，為了讓全球患者更及時(shí)地接觸西達(dá)基奧侖賽療法,，傳奇生物方面還啟動(dòng)了五項(xiàng)臨床試驗(yàn),，同時(shí)在中國、美國,、比利時(shí)建設(shè)生產(chǎn)中心,。

西達(dá)基奧侖賽用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，其完全緩解率與阿基侖賽和瑞基奧侖賽一樣,，都能達(dá)到50%以上,。最新的臨床數(shù)據(jù)表明，此療法的總緩解率為98%,，完全緩解率為83%,，兩年無進(jìn)展生存率和總生存率分別是60%和74%。

雖然西達(dá)基奧侖賽尚未在中國上市,，但該公司首席執(zhí)行官,、首席財(cái)務(wù)官黃穎曾表示，目前正在積極與中國藥審中心溝通完成入組和申報(bào),。而早已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品，今年又有了新動(dòng)作,。此前研發(fā)了瑞基奧侖賽注射液的藥明巨諾在2月27日宣布,，可用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品“倍諾達(dá)”第二個(gè)適應(yīng)癥上市申請已被中國藥監(jiān)局受理,。

沒過多久，復(fù)星凱特在3月2日傳出消息,，公司第二批CAR-T “FKC889”針對既往接受過二線及以上治療后復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴癌的臨床試驗(yàn)申請也獲得中國藥監(jiān)局批準(zhǔn),。

復(fù)興凱特上一款CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液截止今年2月末，已列入23個(gè)省市的城市惠民保和超過40項(xiàng)商業(yè)保險(xiǎn),，備案的治療中心就多達(dá)75家,，同時(shí)已有約百名患者進(jìn)入治療流程。

眾所周知,，CAR-T是醫(yī)學(xué)界的“新寵”,，全球?yàn)槠湟选皟?nèi)卷”到白熱化階段。據(jù)相關(guān)報(bào)告顯示,，全球在CAR-T細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的專利申請約有2.1萬件,，中國研究CAR-T領(lǐng)域的藥企主力軍申請了2600多件，僅次于美國,。

弗若斯特沙利文認(rèn)為,，2021年中國CAR-T市場規(guī)模約為2億元，預(yù)計(jì)到2024年將增長至53億元,，至2030年市場規(guī)模有望達(dá)到289億元,。如若中國在CAR-T領(lǐng)域持續(xù)深耕，在未來占據(jù)該領(lǐng)域更大一部分的全球市場份額也不是不可能,。

CAR-T表現(xiàn)卓越,，但只是相對于血液、淋巴系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域而言的,，實(shí)體瘤目前還是CAR-T的短板,，但它富有潛力的一面并沒有因此被掩蓋，依舊像寶藏一樣等待著人們?nèi)ネ诰颉?/p>

考慮到實(shí)體瘤相比血液腫瘤有更高的發(fā)病率,，我國已有多個(gè)CAR-T產(chǎn)品“轉(zhuǎn)戰(zhàn)”實(shí)體瘤,。傳奇生物就是其中之一，該公司目前已經(jīng)開發(fā)了面向胃癌,、卵巢癌,、肝癌等多條管線的研發(fā)。而科濟(jì)藥業(yè)“一馬當(dāng)先”,，其研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品CT041已經(jīng)在實(shí)體瘤領(lǐng)域小有成就,。

CT041用于治療CLDN18.2陽性實(shí)體瘤，主要針對胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌及胰腺癌,。CT041不僅成為了全球首個(gè)唯一進(jìn)入的確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)的實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品,，而且在2022年被FDA授予“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法”的資格。

相關(guān)研究顯示,，輸注CT041后,，胃癌患者的客觀緩解率為57.1%,，疾病控制率為75%。而對于消化系統(tǒng)腫瘤,，客觀緩解率為48.6%,，疾病控制率為73.0%。值得一提的是,，患者在治療的28天內(nèi),，未曾發(fā)生過神經(jīng)毒性綜合征、≥3級細(xì)胞因子釋放綜合征以及治療相關(guān)死亡事件,。所有患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%,，而中位無進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月，6個(gè)月時(shí)的總生存率為80.1%,。

出自文獻(xiàn)【5】

前段時(shí)間,，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院在生物細(xì)胞治療中心張毅團(tuán)隊(duì)和淋巴瘤診療中心張明智團(tuán)隊(duì)的帶領(lǐng)下開展了CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR- T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，并成功救治了3例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者,，這3例受試者輸注CAR-T細(xì)胞1個(gè)月后綜合評估均為完全緩解,。其中，有1例雙肺多發(fā)腫瘤侵犯患者接受CAR-T細(xì)胞治療后的相關(guān)副作用可控,，且隨訪6個(gè)月仍處于完全緩解狀態(tài),。

治療前列腺癌（PCa），CAR-T也不“含糊”,。前列腺特異性膜抗原（PSMA）是PCa的分子靶點(diǎn),，有超過90%的PCa細(xì)胞表面出現(xiàn)了PSMA的過表達(dá)。過去20年里,，許多人針對這個(gè)特點(diǎn)展開過大量的研究，時(shí)至今日,，它不但熱度未減,，還成為了CAR-T細(xì)胞治療最可靠的靶點(diǎn)。

從第一代到第二代,，靶向PSMA的CAR-T抗腫瘤的能力越來越強(qiáng),。

出自文獻(xiàn)【1】

后來又有研究團(tuán)隊(duì)證明了表達(dá)顯性負(fù)效應(yīng)的TGF-βRⅡ（dnTGF-βRII）能增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞治療PCa的療效，一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)論與其大同小異,。該實(shí)驗(yàn)中有13名受試者接受了CART-PSMA-TGFβRDN細(xì)胞治療,，經(jīng)過評估，發(fā)現(xiàn)有五名患者（38.5%）病情穩(wěn)定,，一位患者的腫瘤消退,，前列腺特異性抗原（PSA）下降了36%。總體上,，中位總生存期為15.9個(gè)月,，無進(jìn)展生存期為4.4個(gè)月。

今年2月17日,，Poseida Therapeutics公司在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)癌癥專題研討會(huì)上公布了P-PSMA-101的1期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果。試驗(yàn)的14例患者中PSA水平明顯下降的占比71%,，下降>50%的占比36%,。有一例患者的腫瘤完全消除，總體上,，他們自診斷以來的平均中位時(shí)間為6.4年,。

CAR-T被醫(yī)學(xué)界寄予厚望，但它尚不能做到盡善盡美,，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）,、巨噬細(xì)胞活化綜合征、神經(jīng)毒性等副作用影響著療效,，腫瘤微環(huán)境（TME）的存在等局限性限制了CAR-T“大施拳腳”,。這些問題亟待解決，世界各地的科學(xué)家們一直在研究的路上,。

今年2月底,，FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)基于VHH的CAR-T產(chǎn)品ciltacabtagene autoleucel。這個(gè)基于納米抗體的CAR-Ts在臨床前和臨床環(huán)境中的有效性與基于單鏈抗體片段（scFv）的CAR-Ts相同,。但論優(yōu)勢,，前者更勝一籌。

出自文獻(xiàn)【3】

納米抗體具備低免疫原性,、穩(wěn)定性,、特異性，擁有高親和力,，而且開發(fā)過程簡單可行,，用它治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/RMM）患者獲得的療效很不錯(cuò)，總效率為97%,，完全緩解率為67% ,，12個(gè)月無進(jìn)展生存率和總生存率分別是77%和89%。但是試驗(yàn)期間,，幾乎所有患者都出現(xiàn)了不同程度的副作用,，包括CRS、神經(jīng)毒性,、血液學(xué)不良反應(yīng)等,。

有相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為通過裝載CAR基因的納米顆粒和基因編程工具在體內(nèi)誘導(dǎo)形成具有多功能的CAR-T細(xì)胞，可以克服當(dāng)前CAR-T細(xì)胞的障礙，比如CRS,、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥,、免疫抑制微環(huán)境以及體外CAR-T細(xì)胞的制作困難。這樣的方法不僅可以增強(qiáng)對腫瘤的靶向殺傷,，而且能逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭狀態(tài),。

出自文獻(xiàn)【4】

由此可見，體內(nèi)誘導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞有望取代目前的CAR-T細(xì)胞治療,，并將我們帶入“In-Vivo”時(shí)代,。