2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了美國(guó)科學(xué)家羅思曼,、謝克曼以及德國(guó)科學(xué)家祖德霍夫，以表彰他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的囊泡運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制,。美國(guó)抗衰老醫(yī)學(xué)研究會(huì)主席Klatz博士稱：“外泌體是干細(xì)胞技術(shù)的下一個(gè)發(fā)展方向”,。  

那么，人們面臨衰老時(shí),，干細(xì)胞外泌體正在發(fā)揮著怎么樣的作用,？科學(xué)家們又是如何利用干細(xì)胞外泌體來(lái)對(duì)抗衰老以及產(chǎn)生的相關(guān)疾病,？

本期向大家介紹一項(xiàng)重要的專題：抗衰老系列八 | 外泌體在牛皮癬皮膚病治療領(lǐng)域發(fā)揮的重要作用

摘要

ThHATreg細(xì)胞失衡是銀屑?。ㄅＦぐ_）發(fā)病機(jī)制中被普遍認(rèn)可的免疫發(fā)病機(jī)制之一。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)可抑制Thl7細(xì)胞的增殖分化,，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞增殖,。MSC分泌的外泌體是MSC進(jìn)行細(xì)胞間信息交流與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的重要載體。研究發(fā)現(xiàn),MSC源性外泌體有與MSC類似的免疫調(diào)節(jié)作用,，可抑制Thl7細(xì)胞增殖,，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化。近年來(lái)許多研究表明,，銀屑病患者骨髓及皮損處皮膚MSC的異常與銀屑病的發(fā)生有關(guān),，但其機(jī)制尚不清楚,。本文闡述正常MSC及其外泌體對(duì)維持Thl7/Treg平衡的作用,，為治療銀屑病患者骨髓及皮損處皮膚MSC異常是如何參與到銀屑病的發(fā)病提供方法和思路。

2004年,，在歐洲最大生物科技公司Serono的贊助下,，來(lái)自世界各地的銀屑病患者和非銀屑病患者代表組成了國(guó)際銀屑病理事會(huì),，并在同年7月的會(huì)議上一致通過(guò)：把今后每年的10月29日定為“世界銀屑病日”(World Psoriasis Day，簡(jiǎn)稱WPD),。

銀屑病的嚴(yán)重危害

銀屑病俗稱“牛皮癬”,，是一種常見(jiàn)的慢性、全身性,、炎癥性皮膚病,，分為尋常型、膿皰型,、關(guān)節(jié)病型及紅皮病型四種,。銀屑病在人群中的發(fā)病率為0.1% ~ 3%。世界各地該病的發(fā)病率不同,，這與種族,、地理位置、環(huán)境等因素有關(guān)系,。該病發(fā)病率高,，易復(fù)發(fā)，病程較長(zhǎng),，以侵犯青壯年為主,，對(duì)患者身體健康和精神情緒均造成較大影響。盡管銀屑病以皮膚病變表現(xiàn)為主,，同時(shí)它也是一種系統(tǒng)性疾病,，影響著患者身體的其他器官及心理健康。銀屑病在我國(guó)發(fā)病率約為0.47%,，患者人數(shù)超過(guò)650萬(wàn),，約30%銀屑病患者病情已發(fā)展至中重度。

長(zhǎng)期以來(lái),，大眾對(duì)于銀屑病的了解更多源于它對(duì)患者形象的影響和自信的打擊,，但事實(shí)上，在醫(yī)生眼中它的難纏之處除了本身的特性外,，還有共患病對(duì)患者身體的危害,。

銀屑病的發(fā)病機(jī)制

傳統(tǒng)認(rèn)為,Thl/Th2失衡是銀屑病發(fā)病的重要機(jī)制，但隨著對(duì)Thl7細(xì)胞研究的深入,，發(fā)現(xiàn)Thl7/Treg失衡在銀屑病的發(fā)病中起更重要的作用:有研究表明,與正常人相比,，銀屑病患者外周血及皮損處Thl細(xì)胞數(shù)量增加但不顯著，Th2細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯差異,，Thl7數(shù)量增加并且差異顯著,，Treg細(xì)胞數(shù)量顯著減少。Thl7是主要的炎癥細(xì)胞,，而Treg細(xì)胞是主要的抗炎細(xì)胞,這兩者的數(shù)量及功能失衡可能是導(dǎo)致銀屑病發(fā)生的重要通路,。

Th 17在銀屑病患者中主要通過(guò)分泌致炎因子而發(fā)揮免疫炎性作用,。Thl7細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素17(IL-17)、IL-21 JL-22及IL-26等"其中對(duì)銀屑病的發(fā)生發(fā)展起主要調(diào)節(jié)作用的是IL-17JL-22O IL-17可激活角質(zhì)形成細(xì)胞并促進(jìn)其增殖,，還可激活角質(zhì)形成細(xì)胞上的IL-17受體.與Thl及Th2分泌的細(xì)胞因子協(xié)作導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生,，通過(guò)促進(jìn)炎性因子如趨化因子、抗菌肽的產(chǎn)生及激活炎癥皮

膚中的其他免疫細(xì)胞放大炎癥反應(yīng)“,，還可通過(guò)直接或間接途徑正反饋驅(qū)動(dòng)Thl7細(xì)胞激活 IL-22也可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和表皮增生并抑制角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡,，誘導(dǎo)抗菌肽的產(chǎn)生。

MSC 對(duì) Thl 7/Treg 的調(diào)節(jié)

MSC最初在骨髓中發(fā)現(xiàn),，具有成纖維細(xì)胞的形態(tài)",，是一種具有自我更新及多向分化潛能的干細(xì)胞"皿,來(lái)源廣泛，可源于骨髓,、脂肪,、胎盤、皮膚,、牙髓,、臍帶血、羊水,、滑膜及乳汁,。MSC可促進(jìn)損傷組織再生，具有很強(qiáng)的免疫調(diào)

節(jié)能力,，可抑制T細(xì)胞的增殖分化,，抑制樹突細(xì)胞成熟，影響B(tài)細(xì)胞活性及增殖,，抑制NK細(xì)胞增殖,，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞增殖分化，將人的MSC與各種免疫細(xì)胞共培養(yǎng),，發(fā)現(xiàn)MSC可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞增殖,，MSC與CD4-T細(xì)胞共培養(yǎng)可抑制Th17的增殖分化，促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖,。用MSC治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、哮喘、肝纖維化,、高血壓等與Thl7/Treg比例失衡相關(guān)疾病的小鼠模型發(fā)現(xiàn),，其相關(guān)臨床癥狀可得到緩解，機(jī)制與抑制Thl7細(xì)胞增殖分化,、促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖有關(guān),。Kim等使用人臍帶MSC治療銀屑病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，其臨床癥狀得到緩解，且外周血及皮損局部IL-17表達(dá)降低,。Campanati等發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損皮膚MSC與正常人及非皮損區(qū)皮膚MSC相比,，Thl7,、Thl等相關(guān)致炎因子如IL-6、IL-8,、IL-17F,、IL-17C、IL-17RA,、IL-23A 等呈高表達(dá),，這些致炎因子可激活并促進(jìn)T細(xì)胞增殖。

外泌體對(duì) Thl7/Treg 的調(diào)節(jié)

外泌體是胞外膜泡中直徑30 ~ 100 nm的小泡,外泌體內(nèi)含來(lái)源于母細(xì)胞的蛋白質(zhì),、mRNA,、微小RNA、脂質(zhì),，可特異性表達(dá)CD9,、CD81、CD63,。外泌體來(lái)源廣泛,，可產(chǎn)生于各種細(xì)胞包括樹突細(xì)胞、T細(xì)胞,、B細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞、MSC,、腫瘤細(xì)胞,，還廣泛存在于血漿、尿液,、乳汁中,。不同來(lái)源的外泌體功能不同。

MSC對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用機(jī)制尚不清楚,但近年來(lái)許多研究表明,MSC的免疫調(diào)節(jié)作用與其旁分泌作用有關(guān),外泌體被認(rèn)為是由MSC分泌與目標(biāo)組織細(xì)胞之間進(jìn)行物質(zhì)交流及信息傳遞的主要載體,。Du等將MSC,、MSC外泌體分別與PBMC共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,，實(shí)驗(yàn)組Treg細(xì)胞比例均增加,，但MSC組比MSC外泌體組增加更顯著。Zhang等用干擾素y,、TGF-B刺激MSC,發(fā)現(xiàn)在不同刺激下MSC可分泌含不同量TGF-p,、ID0的MSC-ex,將MSC-ex與PBMC共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，含TGF-3JD0高的MSC-ex促進(jìn)PBMC向Treg分化更明顯。

可見(jiàn)MSC的免疫調(diào)節(jié)功能可部分通過(guò)MSC-外泌體實(shí)現(xiàn),，且MSC外泌體含有的各種細(xì)胞因子可作為整體協(xié)同作用,。研究發(fā)現(xiàn)，MSC外泌體調(diào)節(jié)Thl7/Treg平衡有與MSC類似的作用,，可使T細(xì)胞分化為Thl7細(xì)胞的潛能下降,，促進(jìn)Treg

細(xì)胞增殖，使其在外周血中比例升高,，且這種作用與MSC外泌體呈劑量依賴性,。MSC可通過(guò)分泌TGF-B、前列腺素E2,、IL-10,、JDO等細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞,然而這些細(xì)胞因子不能單獨(dú)解釋MSC對(duì)Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，可能作為整體共同起作用,。

MSC外泌體中含有約200多種蛋白質(zhì),，被認(rèn)為是一種比較可靠的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的載體。Zhang 等在 MSC-ex 中檢測(cè)到 TGF-0,、IFN-y,、IDO JL-10 等

細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)Treg使其數(shù)量增多,，且對(duì)Thl7有抑制作用"如,。另外,MSC外泌體還可上調(diào)抗炎介質(zhì)IL-10的相關(guān)基因，從而間接調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞,。

展望

Thl7/Treg比例失衡對(duì)銀屑病的發(fā)生有著重要的作用,。MSC作為一種具有自我更新及多向分化潛能的細(xì)胞，可促進(jìn)損傷組織修復(fù).調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,。MSC可通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子及胞外囊泡對(duì)Thl7ATreg起調(diào)節(jié)作用,，而外泌體作為胞外囊泡中的代表，可能是MSC調(diào)節(jié)Thl7/Treg的重要方式之一,。

近期韓國(guó)生物研究所發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于來(lái)源于脂肪干細(xì)胞外泌體的一項(xiàng)研究,，該研究由皮膚屏障學(xué)領(lǐng)域的世界權(quán)威人物Peter M. Elias UCSF(University of California San Francisco)教授研究組和翰林大學(xué)教授樸京勛等成員共同完成。確定了干細(xì)胞外泌體對(duì)于恢復(fù)受損皮膚以及保護(hù)皮膚屏障的作用機(jī)制,。

此次研究的宗旨是探究干細(xì)胞外泌體具體臨床作用,，研發(fā)出可以治療特異性皮炎、牛皮癬（銀屑?。┑葟V泛炎癥性皮膚疾病新藥,，重點(diǎn)是研究干細(xì)胞外泌體如何再生或修復(fù)受損的皮膚以及皮膚屏障。

研究團(tuán)隊(duì)利用干細(xì)胞外泌體對(duì)皮膚屏障嚴(yán)重受損的小鼠進(jìn)行治療,，觀察小鼠的皮膚變化狀態(tài),。結(jié)果證明干細(xì)胞外泌體可以再生皮膚且強(qiáng)化皮膚屏障，具有卓越的抗炎即再生效果，且沒(méi)有其他副作用,。這表明了,，干細(xì)胞外泌體或?qū)⒛軌虺蔀橐环N治療牛皮癬、特異性皮炎等廣泛炎癥性皮膚疾病的有效且安全可靠的治療物質(zhì),。

總結(jié)