自2011、2015,、2018年特發(fā)性肺纖維化（IPF）的診斷和治療指南頒布,、實(shí)施以來(lái)，經(jīng)臨床實(shí)踐后發(fā)現(xiàn)了一些需要重新評(píng)價(jià),、達(dá)成共識(shí)的地方：影像學(xué)UIP型特征,、病理學(xué)UIP型的特征、IPF的診斷措施,、IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療推薦,，以及尚無(wú)循證證據(jù)支持的診斷和治療措施，如抗酸藥物治療或外科手術(shù),、經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢（TBLC）以及基因分型等,。故而，專家組［來(lái)自美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）,、歐洲呼吸病學(xué)會(huì)（ERS）,、日本呼吸病學(xué)會(huì)（JRS）以及拉丁美洲胸科聯(lián)盟（ALAT）］更新了IPF的臨床診療指南［1］。另外,，近年來(lái),，隨著抗纖維化藥物臨床試驗(yàn)證實(shí)其在非IPF的間質(zhì)性肺疾病（ILD）中的療效,，呈現(xiàn)抗纖維化藥物在多種纖維化型ILD（FILD）中有效的局面,。為了能更好地認(rèn)識(shí)這些非IPF-FILD，專家組在本共識(shí)中,，還就進(jìn)展性肺纖維化（progressive pulmonary fibrosis,，PPF）的定義、抗纖維化藥物的使用策略等內(nèi)容深入討論,，達(dá)成共識(shí)后形成PPF臨床診療指南,。

（一）影像學(xué)UIP型的特點(diǎn)

IPF的胸部高分辨率CT（HRCT）特征（表1）：在胸部HRCT中出現(xiàn)牽張性支氣管擴(kuò)張/細(xì)支氣管擴(kuò)張和（或）蜂窩影是影像學(xué)提示存在明確肺纖維化的特征,。其中,，蜂窩影一定要與旁間隔肺氣腫、氣腔擴(kuò)張并肺纖維化（airspace enlargement with fibrosis,，AEF）相鑒別,。蜂窩影中的囊泡是由近胸膜的肺組織中的肺泡間隔纖維化后引起附近的肺泡擴(kuò)張和（或）支氣管/細(xì)支氣管擴(kuò)張形成。HRCT提示的典型UIP型和蜂窩影,，在肺組織病理中表現(xiàn)為牽張性支氣管擴(kuò)張,。牽張性支氣管擴(kuò)張可發(fā)展為蜂窩影,，兩者密不可分。

需要強(qiáng)調(diào)的是,，UIP型HRCT表現(xiàn)可以出現(xiàn)在IPF中,，也可以出現(xiàn)其他非IPF的FILD中，其中以纖維化型過(guò)敏性肺炎（FHP）,、某些結(jié)締組織疾病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾?。–TD-ILD）和職業(yè)暴露相關(guān)性ILD多見(jiàn)。不過(guò)不同病因的UIP型ILD與IPF之間存在細(xì)微差異,，比如FHP以上肺分布為著,，常伴有馬賽克征；但I(xiàn)PF的纖維化則以下肺近胸膜分布為著,，且病灶分布不均一,。此外，6%~10%左右的IPF患者可以伴有胸膜肺彈力纖維增生癥樣的胸膜病變,，此時(shí)需要與職業(yè)暴露相關(guān)性ILD鑒別,。

雖然不少研究認(rèn)為，UIP型和可能UIP型ILD的疾病行為學(xué)和預(yù)后特征類似,，且若有某些IPF的臨床特征（比如老年男性,，有吸煙史，無(wú)其他疾病的證據(jù)等）時(shí),，可能UIP型的患者也可以不借助肺活檢來(lái)診斷IPF,。但鑒于如下因素，更新版的指南仍建議把胸部HRCT的類型分為UIP型,、可能UIP型,、不確定UIP型和其他類型4種：可能UIP型的患者預(yù)后可能稍優(yōu)于UIP型患者；HRCT的可能UIP型與肺組織病理UIP型的相關(guān)性遜于HRCT的UIP型與病理UIP型的相關(guān)性,，可能UIP型還可見(jiàn)于FHP等其他FILD,。不過(guò)，更新版指南仍建議在IPF的診斷流程中,，將胸部HRCT的可能UIP型與UIP型等同對(duì)待,。此外，本版指南中,，刪去「早期UIP」,，以避免與「肺間質(zhì)異常」混淆,；保留「不確定UIP型」來(lái)描述那些不符合UIP型,、可能UIP型且也沒(méi)有特征性的其他非UIP型的表現(xiàn)。

（二）病理學(xué)UIP型的特點(diǎn)

病理學(xué)UIP型的特點(diǎn)包括以下4點(diǎn)：（1）肺結(jié)構(gòu)的扭曲變形（瘢痕、蜂窩）伴有片狀分布的致密性纖維化,；（2）病變以胸膜下和間隔旁的肺實(shí)質(zhì)分布為主,；（3）成纖維母細(xì)胞灶；（4）無(wú)提示其他疾病的病變,。而可能UIP型則指缺少前3項(xiàng)特征中的至少1項(xiàng),。

近胸膜分布為主的病變很難經(jīng)TBLC獲得；故而,，相比SLB，經(jīng)TBLC獲取的肺組織更易于診斷可能UIP型,。

（三）基于循證證據(jù)的診斷IPF的專家推薦意見(jiàn)

1,、由有經(jīng)驗(yàn)的專家操作TBLC獲取肺組織、并請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的病理專家解讀時(shí),，TBLC可替代SLB用于形態(tài)學(xué)表型未明的ILD是否為UIP的鑒別診斷中（有條件的推薦,，證據(jù)級(jí)別非常低）。

2,、尚無(wú)足夠的證據(jù)來(lái)支持或反對(duì)通過(guò)基因組學(xué)檢測(cè)協(xié)助經(jīng)支氣管鏡鉗取活檢后,、形態(tài)學(xué)表型仍未明的ILD是否為UIP的鑒別診斷,。

（四）IPF的診斷策略

更新版的指南中（圖1,、2）,，診斷IPF有兩處比較大的變動(dòng)：第一,，在IPF診斷流程中：將HRCT的可能UIP型等同于UIP型對(duì)待,，即可能UIP型的也未必要安排肺活檢,，綜合臨床特征,、化驗(yàn)等資料經(jīng)MDD后診斷IPF,。第二,，綜合HRCT表型和肺組織活檢病理表型時(shí)：非UIP型的HRCT患者,，若經(jīng)肺組織活檢，病理提示可能UIP型則診斷不確定的IPF,；但在2018年版的指南中則認(rèn)為是非IPF（表2）,。

（五）基于循證證據(jù)的IPF治療推薦

1、不推薦將抑酸藥物作為改善IPF預(yù)后的治療措施（有條件推薦,，證據(jù)級(jí)別非常低）,。

2、不推薦將抗胃-食管反流的外科手術(shù)作為改善IPF預(yù)后的治療措施（有條件推薦,，證據(jù)級(jí)別非常低）,。

（六）IPF的治療策略

IPF的治療策略包括藥物（吡非尼酮、尼達(dá)尼布）和非藥物治療（詳見(jiàn)圖2）,，兼顧患者的合并癥,、并發(fā)癥的治療。推薦處于不同病程階段和不同嚴(yán)重程度的IPF患者參加可能的臨床試驗(yàn)。IPF患者出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí),，一般不推薦機(jī)械通氣,，除非即將接受肺移植。在IPF急性加重期時(shí)可加用糖皮質(zhì)激素,。

（七）展望

未來(lái),，在IPF的診療流程中，可在MDD時(shí)整合家族史,、基因分析結(jié)果,，以期減少有創(chuàng)操作。進(jìn)一步評(píng)價(jià)聯(lián)合治療的療效,；關(guān)注患者的生活質(zhì)量,，包括治療合并癥、提升體能,、改善情緒和減輕癥狀,。

（一）非IPF-PPF的定義

PPF是指一大類病因已知或未知的,、胸CT上有明確的肺纖維化,，在近1年內(nèi)出現(xiàn)≥2項(xiàng)如下表現(xiàn)的非IPF-FILD患者：（1）咳嗽、氣短等呼吸系統(tǒng)癥狀惡化,；（2）肺功能下降：1年內(nèi)FVC占預(yù)計(jì)值%下降>5%,，和（或）1年內(nèi)DLCO（經(jīng)血色素校正后）占預(yù)計(jì)值%下降>10%；（3）胸部影像學(xué)進(jìn)展（≥1項(xiàng)）：牽張性支氣管擴(kuò)張/細(xì)支氣管擴(kuò)張范圍增大或程度加??；新發(fā)磨玻璃影伴有牽張性細(xì)支氣管擴(kuò)張；新發(fā)細(xì)網(wǎng)格影,；粗網(wǎng)格影范圍增大或程度加?。恍掳l(fā)蜂窩影或原有蜂窩影加??；肺容積進(jìn)一步縮小。

PPF可以出現(xiàn)在一系列FILD中：（1）特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）：幾乎所有的非IPF-IIP都可能出現(xiàn)PPF,，包括纖維化型非特異性間質(zhì)性肺炎（FNSIP）,、特發(fā)性肺胸膜彈力纖維增生癥、纖維化性機(jī)化性肺炎（FOP）,、脫屑性間質(zhì)性肺炎,、急性間質(zhì)性肺炎、未能分類的間質(zhì)性肺炎等,；（2）CTD-ILD：尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性ILD（RA-ILD）,、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性ILD（SSc-ILD）,、混合結(jié)締組織病相關(guān)性ILD（MCTD-ILD）、血管炎相關(guān)性ILD等,；（3）職業(yè)-環(huán)境暴露相關(guān)性ILD：包括FHP,、各種纖維化性職業(yè)性肺病、藥物性肺病等,；（4）彌漫性囊性病變和肺泡充填性病變：包括PLCH,、LAM、肺泡蛋白沉積癥等,；（5）纖維化性肺結(jié)節(jié)病,。

本指南特別強(qiáng)調(diào)：PPF中不包括IPF，PPF不是一種特定的疾病,，其中包括了一大類具有類似的臨床表現(xiàn)和胸部影像學(xué),、呼吸生理變化的疾病。更為重要的是,，PPF與疾病預(yù)后相關(guān)，而并非強(qiáng)調(diào)達(dá)到PPF標(biāo)準(zhǔn)就需要抗纖維化藥物治療,。

至于本指南用PPF代替之前臨床研究中的具有進(jìn)展性表型的纖維化型間質(zhì)性肺疾?。≒F-ILD），專家們解釋如下：FILD疾病進(jìn)展導(dǎo)致PPF而非單純是肺間質(zhì)病變的加劇,，且疾病進(jìn)展后的臨床過(guò)程類似于IPF,，PPF的稱謂（進(jìn)展性肺纖維化）更順口。

（二）基于循證證據(jù)的非IPF-PPF的治療推薦

1,、吡非尼酮：推薦開(kāi)展臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)吡非尼酮治療所有的非IPF-PPF,、特定疾病相關(guān)的非IPF-PPF的有效性、安全性,。

2,、尼達(dá)尼布：（1）在非IPF-FILD患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、呈現(xiàn)為PPF時(shí),，推薦使用尼達(dá)尼布（有條件的推薦,，低證據(jù)級(jí)別）；（2）推薦開(kāi)展臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)尼達(dá)尼布治療特定疾病相關(guān)的非IPF-PPF的有效性,、安全性,。

（三）展望

該指南從發(fā)病機(jī)制的探索、診療措施及治療方案等方面提出了對(duì)于PPF的展望：建議探究FILD患者接受初始治療后仍出現(xiàn)進(jìn)展性,、不可逆的纖維化表型的觸發(fā)因素,、基因易感性以及血管重建在其中的作用；可進(jìn)一步通過(guò)外周血或BALF的蛋白組組學(xué)分析,、轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析,，尋找進(jìn)展為PPF的危險(xiǎn)因素的生物標(biāo)志物；開(kāi)發(fā)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)等人工智能技術(shù)來(lái)智能化識(shí)別ILD的表型、判斷預(yù)后,、提示疾病進(jìn)展以及識(shí)別偶然發(fā)現(xiàn)的ILAs,；優(yōu)化可能引起PPF的FILD患者的藥物治療方案，即抗纖維化藥物和抗炎治療藥物［糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑］的使用時(shí)機(jī),、順序,。

參考文獻(xiàn)（略）

引用本文: 黃慧, 徐作軍. 國(guó)際特發(fā)性肺纖維化指南及進(jìn)展性肺纖維化臨床診療指南摘譯 [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2022, 45(7) : 721-724. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220501-00368.

本文完

責(zé)編：Jerry