Case  &  Review

21歲男性患者,，因“發(fā)熱、頭痛1周”入院,，表現(xiàn)為持續(xù)性額頂部脹痛,，體溫高達39.2度，伴咽痛,、惡心,，無嘔吐，外院急診科完善胸部CT未見異常,，血常規(guī)提示白細胞增高，考慮“細菌感染”,，予以“布洛芬退熱,、左氧氟沙星注射液抗感染”等治療無明顯緩解，頭痛癥狀逐漸加重,。病程中,，無精神行為異常、四肢抽搐,、意識障礙等,。

神經(jīng)系統(tǒng)查體：雙側(cè)克氏征陽性，余無明顯陽性體征,。

頭痛是神經(jīng)科常見的臨床癥狀,。頭痛的診斷，首先是區(qū)別原發(fā)性和繼發(fā)性頭痛,。原發(fā)性頭痛的診斷首先應(yīng)排除其他原因引起的繼發(fā)性頭痛,。

在鑒別診斷時，對于具備以下特點者尤其需要重視其為繼發(fā)性頭痛的可能性：新發(fā)或突發(fā)頭痛,、既往頭痛特征（表現(xiàn),、強度、部位,、頻率和對藥物的反應(yīng)等）改變或惡化,、50歲以上、有腫瘤史,、系統(tǒng)性疾病或免疫缺陷史,、發(fā)熱,、頸強直、視乳頭水腫,、局灶性體征,、妊娠或產(chǎn)后、觸發(fā)性頭痛(體力活動,、咳嗽,、直立體位等觸發(fā))、或睡眠中痛醒的患者,。

該患者既往無頭痛病史,，此次發(fā)熱（S），腦膜刺激征陽性（N）,，急性的新發(fā)頭痛（O）,，癥狀持續(xù)加重（P4），考慮繼發(fā)性頭痛,，腦膜炎可能性大,。

血常規(guī)：中性粒細胞82.2%↑，淋巴細胞14.6% ↓,。C反應(yīng)蛋白：25.10μg/mL↑,。肝腎功、電解質(zhì),、血糖,、血沉均正常。

梅毒螺旋體特異抗體測定：陰性（-）,。HIV抗體：陰性（-）,。TORCH十項：CMV-IgG 巨細胞病毒抗體(IgG) 陽性（+） 。

腦脊液：壓力150mmH2O

抗酸染色,、墨汁染色,、細菌培養(yǎng)均陰性。

結(jié)合臨床癥狀,、體征及腦脊液結(jié)果考慮: 腦膜炎,。

腦膜炎系指軟腦膜彌漫性炎癥性改變，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛,、嘔吐,、嗜睡、頸項強直和癲癇發(fā)作等癥狀,，具有較高的病殘率和病死率,。

由于臨床表現(xiàn)無特異性且實驗室診斷敏感性較低，部分患者可能延誤診治,，導(dǎo)致預(yù)后欠佳,。因此，早期明確診斷和及時治療是降低腦膜炎病死率,、減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的最重要手段,。

臨床常見的腦膜炎包括結(jié)核性腦膜炎、病毒性腦膜炎,、隱球菌性腦膜炎,、細菌性腦膜炎、寄生蟲性腦膜炎和無菌性腦膜炎等,。既往由于缺乏對自身免疫相關(guān)腦膜腦炎的認識和診斷技術(shù)的局限,，多誤診為無菌性腦膜炎。

無菌性腦膜炎包括病毒性感染,、非病毒性感染,、非感染性無菌性腦膜炎、慢性腦膜炎,、復(fù)發(fā)性腦膜炎和嗜酸性粒細胞性腦膜炎等。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的常規(guī)病原微生物檢測方法主要是腦脊液涂片,、培養(yǎng)和生化檢查,，但是由于部分患者在病程早期應(yīng)用抗菌藥物，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)特異性較低,、腦脊液指標改變不明顯,、病原學培養(yǎng)陽性率較低，從而使臨床診斷難度增加,。

近年來,，采用宏基因組第二代測序技術(shù)（mNGS）等新方法輔助診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的作用越來越受到重視，成為了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染疾病病原體篩查的重要手段,。

如果通過上述檢測方法仍無法檢出明確病原體,，應(yīng)考慮疾病存在非感染性過程,、慢性腦膜炎、復(fù)發(fā)性腦膜炎和嗜酸性粒細胞性腦膜炎等的可能,。

非感染性原因包括藥物過敏,、全身性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及其他膠原血管病、化學因素,、腫瘤,、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦膜炎等，以及主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫炎癥反應(yīng),。

自身免疫性腦膜炎泛指一類自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎并累及軟腦膜,。

臨床常見的自身免疫性腦炎抗體包括細胞表面抗體，如NMDAR,、LGI1,、GABAAR和GABABR、AMPAR,、CASPR2,、DPPX、IgLON5,、GlyR,、mGluR5、D2R,；細胞內(nèi)抗體,，如Hu、Ma2,、GAD,、CV2 ；神經(jīng)膠質(zhì)細胞抗體,，如水通道蛋白4（AQP4）,、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（MOG）和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）抗體等。

近年來,，MOG,、GFAP和 IgG4等抗體介導(dǎo)的腦膜炎日益受到關(guān)注。

?（1）MOG抗體介導(dǎo)的腦膜炎：MOG抗體相關(guān)疾病（MOG-IgG associated disorders,，MOGAD）目前被認為是自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病,，其臨床表型包括視神經(jīng)炎、脊髓炎,、腦膜腦炎,、腦干腦炎及其他特殊類型等。

MOGAD最具有迷惑性臨床分型就是腦膜腦炎型,。MOG抗體相關(guān)腦膜腦炎表現(xiàn)為局灶性癥狀,、意識障礙、認知功能障礙,、行為改變,、癲癇發(fā)作，伴隨腦膜炎癥狀,；部分以癲癇發(fā)作首發(fā)或出現(xiàn)在病程中,。頭顱MRI可見皮層病灶、近皮層白質(zhì)病灶及皮層下白質(zhì)病變,。

12%的MOGAD患者出現(xiàn)不同程度的腦膜受累表現(xiàn),， 包括頭痛、惡心,、嘔吐和腦膜刺激征等,。存在腦膜炎表現(xiàn)的MOGAD常合并顱內(nèi)壓升高，腦脊液白細胞可超過100×10^6/L,，并伴隨CSF總蛋白水平上升,，早期極易誤診為顱內(nèi)感染。增強頭顱MRI可見軟腦膜強化,。

因MOG-IgG在外周血產(chǎn)生,，故血清是首選的檢測樣品，CSF檢測僅提供補充信息,。因此,，血清陽性，結(jié)合視神經(jīng)炎,、腦炎,、腦膜腦炎、脊髓炎,、腦干腦炎等表現(xiàn)之一或組合,，即可確診。

?（2）GFAP抗體介導(dǎo)的腦膜炎：GFAP相關(guān)自身免疫性疾病最為常見的是急性腦膜腦炎，伴或不伴脊髓受累,，主要表現(xiàn)為意識改變,、癲癇發(fā)作、精神異?；蝾^痛,，亦可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身同時存在自身免疫性疾病，免疫治療通常有效,。

?（3）IgG4介導(dǎo)的腦膜炎：IgG4相關(guān)疾?。↖gG4-RD）是一種累及多臟器的纖維母細胞炎癥性病變，累及硬腦膜時可誘發(fā)IgG4相關(guān)肥厚性硬腦膜炎,，并認為其是特發(fā)性肥厚性腦膜炎（IHP）的原因之一,，首選糖皮質(zhì)激素治療，復(fù)發(fā)時可增加免疫抑制劑,。

病原體與自身免疫抗體之間亦存有關(guān)聯(lián),，例如，MOG和GFAP抗體介導(dǎo)的腦膜炎與病毒感染后引發(fā)的自身免疫反應(yīng)相關(guān),。

腦膜腦炎還存在多種抗體疊加的情況,，臨床表現(xiàn)為疊加綜合征，例如,，部分MOGAD患者合并NMDAR抗體陽性,，此類患者需結(jié)合臨床病史和影像學檢查以明確該抗體是致病性標志物還是伴隨抗體。

抗體陰性的自身免疫性腦膜炎具有自身免疫性腦膜炎的臨床表現(xiàn),，免疫治療有一定療效,，但自身免疫抗體呈陰性。

原因：①疾病早期抗原暴露有限,，抗體滴度較低,，難以檢出，建議病程不同時期復(fù)查抗體,；②藥物治療的干擾,；③檢測方法的局限性，如細胞免疫熒光法（CBA）敏感性和特異性均較高,，但僅可行單一靶抗原檢測,，導(dǎo)致其他抗體漏檢。

針對上述原因,，組織免疫熒光法（TBA）可提供更多的抗體信息,，有助于發(fā)現(xiàn)新的抗體。

如果臨床表現(xiàn)疑似副腫瘤綜合征（PNS）或腫瘤,，應(yīng)進一步行副腫瘤神經(jīng)抗體檢測，建議同時送檢血清和腦脊液,，以免延誤治療。

結(jié)合該患者腦脊液結(jié)果,，考慮病毒性腦膜炎可能性,，抗體介導(dǎo)自身免疫性腦膜炎待排,。擬完善腦脊液病原微生物宏基因組二代測序及MOG抗體檢測,。

血清MOG抗體陰性：

腦脊液病原微生物宏基因組二代測序：

至此,，患者明確診斷為：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，病毒性腦膜炎,，病原微生物為腸道病毒B型。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central?nervous?system，CNS）感染性疾病是一種常見的神經(jīng)科疾病,，致殘,、致死風險較高,，如真菌感染的致死率可達90%，有研究發(fā)現(xiàn)16%左右的腦炎病例被找到病原學依據(jù),。目前臨床使用的主要病原學檢測方法包括：病原體培養(yǎng)、染色,、免疫相關(guān)抗原抗體檢測和核酸檢測技術(shù),，但是靈敏度較低，仍然是基于臨床假設(shè)的針對性檢測,。病原檢測的效率低、時效性差,，不能滿足臨床需要，導(dǎo)致患者無法得到早期診斷及精確用藥,。

隨著分子診斷技術(shù)的不斷進步,，宏基因組二代測序技術(shù)（metagenomic?next-generation?sequencing,，mNGS）在感染領(lǐng)域體現(xiàn)的突出作用而倍受關(guān)注。目前,，研究報道m(xù)NGS技術(shù)對罕見病、特殊病原體的檢測具有優(yōu)勢,，越來越多的證據(jù)支持mNGS可以作為一種CNS感染性疾病篩查的重要手段,。

mNGS對標本中存在的每一段基因序列進行測序。該方法可以同時檢測樣本中幾乎所有的DNA或者RNA信息,，其不需要對引起感染的病原體類型有預(yù)先的猜測或假設(shè)，克服了PCR,、培養(yǎng),、免疫標志物等靶向診斷方法的局限性，因此能夠發(fā)現(xiàn)新的和意想不到的病原體,。mNGS在檢測病原體,，尤其是新發(fā)、少見和診斷困難的病原體上呈現(xiàn)了巨大優(yōu)勢,。

病毒性腦膜炎是指由各種病毒感染引起腦膜急性炎癥的一種感染性疾病，臨床以發(fā)熱,、頭痛和腦膜刺激征為主要表現(xiàn),。本病病程一般較短,，并發(fā)癥少,，多呈良性過程,，偶有小規(guī)模流行,。

85%~95%的病毒性腦膜炎由腸道病毒（Enterovirus,，EV）引起,。該病毒屬于微小核糖核酸病毒科，有110多個不同亞型,，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒,、柯薩奇病毒A和B,、?？刹《镜取?/p>

EV屬因能感染人,、牛,、豬等的腸道而命名。EV的共同特征是均為無包膜的微小RNA病毒,，直徑約為24~30nm,，衣殼為二十面體立體,，不含類脂體,，核心為單正鏈核糖核酸,，是感染性核酸,。對理化因素的抵抗能力強，耐酸,、乙醚和除垢劑,，對干燥及紫外線敏感。人類腸道病毒（Human Enterovirus,，HEV）歸屬于小,、RNA病毒科的腸道病毒屬，是一類生物學性狀相似,、形態(tài)最小的單股正鏈RNA病毒,。 

早期,，根據(jù)致病性的不同,，HEV被分為脊髓灰質(zhì)炎病毒（1~3型）,、柯薩奇病毒（根據(jù)不同的病理變化可分為 A 組1~22，24型,；B組1~6型,；A組的23型已歸入埃可9型）,、人腸道致細胞病變孤兒病毒（簡稱?？刹《荆?~9，11~27,，29~33型）三種,。

近些年，由于新型腸道病毒不斷被發(fā)現(xiàn),，最初的分類方法已不適用,，故自1969年后便統(tǒng)一按發(fā)現(xiàn)的順序命名，包括 68,、69,、70和71血清型等。Oberste MS等提出利用分子生物學方法,，根據(jù)EV衣殼蛋白VP1區(qū)序列的差異性鑒別EV（如果一種腸道病毒與已知病毒的VP1區(qū)核苷酸序列的同源性大于75%，則屬于同一血清型,，反之小于70%即被認為是一種新型的腸道病毒）,，據(jù)此人類腸道病毒被分為四類，分別是HEV-A,，HEV-B,，HEV-C，HEV-D,。Nathan L等人利用此法,，分離出新型病毒,，命名為EV109,。隨后Ishiko H等提出應(yīng)用EV衣殼蛋白VP4的核苷酸序列進行分子診斷的方法，建議將HEV分為5組,，分別為HEV-A,，HEV-B,，HEV-C，HEV-D及 PV,。

隨著分子生物學技術(shù)的不斷發(fā)展,，HEV的分類和定型方法已經(jīng)從傳統(tǒng)的血清學轉(zhuǎn)向遺傳學分析,。分子生物學方法被認為是目前最敏感而快速的方法,，為臨床診療與疾病防制提供及時準確的信息,。由于應(yīng)用VP1部分序列對HEV進行分型鑒定僅能鑒定42個原株型,，另雖將HEV分成亞組方面VP4序列定型方法能鑒別出HEV所有原型株,，但此法不如VP1序列敏感,。故柯昌文等提出聯(lián)合VP4基因序列及VP1基因序列進行鑒定,。據(jù)報道，目前腸道病毒已命名至 EV111,。

羅丁珍. 病毒性腦膜炎/腦炎病原學研究及臨床特點分析. 2013.

腸道病毒主要經(jīng)糞-口途徑傳播,，少數(shù)通過呼吸道分泌物傳播，病毒侵入人體后在胃腸道、肝臟腮腺等組織和其局部淋巴結(jié)內(nèi)進行復(fù)制,，然后入血產(chǎn)生病毒血癥,，再通過脈絡(luò)叢進入腦脊液侵犯腦膜,，引發(fā)腦膜炎癥病變,。

病變可致彌漫性腦膜增厚,、腦組織水腫,、腦回變寬,、腦溝變淺。鏡下可見腦膜炎性細胞浸潤,，腦室和第四腦室的脈絡(luò)叢亦可有炎癥細胞浸潤,，伴室管膜內(nèi)層局灶性破壞的血管壁纖維化以及纖維化的基底軟腦膜炎。 

本病以夏秋季為高發(fā)季節(jié),在熱帶和亞熱帶地區(qū)可終年發(fā)病,。急性或亞急性起病,。患者多有病毒感染的全身中毒癥狀如發(fā)熱,、畏光,、肌痛、惡心,、嘔吐,、食欲減退、腹瀉和全身乏力等,，體溫一般不超過40℃,，且年齡越大病情越重?；颊叱Ｓ袆×翌^痛,，多在額部或眶后，以及惡心、嘔吐,，可有腦膜刺激征,。部分患者有特定病毒感染癥狀：腹痛、腹瀉,、咽痛,、皮疹、心肌炎,、腮腺炎等,。

1.頭顱CT或MRI一般沒有陽性發(fā)現(xiàn)。

2 .腦脊液檢查 腦脊液壓力正?；蜉p至中度增高,。白細胞正常或輕度增高,，一般在100x10^6L以下,，早期以多形核細胞為主，8-48小時后以淋巴細胞為主,；蛋白含量輕度增高，糖和氯化物含量正常,。腦脊液病毒學抗體檢查有助于確定病原,，但臨床意義不大。 

本病是一種自限性疾病,，主要是對癥治療,、支持治療和防治并發(fā)癥。對癥治療如頭痛嚴重者可用止痛藥,；癲癇發(fā)作可首選卡馬西平/奧卡西平或丙戊酸鈉,；若顱內(nèi)壓增高，可適當應(yīng)用甘露醇,。

抗病毒治療可明顯縮短病程和緩解癥狀,，阿昔洛韋等抗病毒藥物對RNA病毒無效,。

新近研究證實一種新型的抗微小核糖核酸病毒藥物普來可那立（pleconaril）能阻斷病毒與宿主細胞受體的結(jié)合，200mg,，每日2-3次口服,，可減輕病毒感染的癥狀，縮短病毒性腦膜炎病程,。

普來可那立能對90%以上的EV血清型起作用,，該藥已被應(yīng)用于EV引起的呼吸系統(tǒng)感染感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染感染,、免疫功能低下感染者，臨床顯示可減輕癥狀,、縮短病程等,，副作用輕微,。

腸道病毒性腦膜炎屬于一種良性感染性疾病，病程短,、無后遺癥,、預(yù)后好。

該患者入院后我們及時給予了阿昔洛韋抗病毒治療,，腦脊液結(jié)果也支持病毒性,。后來腦脊液病原微生物宏基因組二代測序結(jié)果明確為腸道病毒B型,，而腸道病毒B型屬于RNA病毒，我們及時停用了阿昔洛韋,，僅給予對癥治療,，患者住院8天后痊愈出院。

EV感染導(dǎo)致的病毒性腦膜炎呈自限性,，一般預(yù)后良好,，大多數(shù)情況下不需要抗病毒治療,，采取適當?shù)膶ΠY支持療法即可,。

參考文獻

[1] Starling AJ. Diagnosis and Management of Headache in Older Adults. Mayo Clin Proc. 2018. 93(2): 252-262.

[2] 王佳偉, 曹陽月. 應(yīng)重視無菌性腦膜炎及抗體陰性的自身免疫性腦炎的診斷. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志. 2021. 21(05): 335-338.

[3] Chen C, Liu C, Fang L, et al. Different magnetic resonance imaging features between MOG antibody- and AQP4 antibody-mediated disease: A Chinese cohort study. J Neurol Sci. 2019. 405: 116430.

[4] Budhram A, Kunchok AC, Flanagan EP. Unilateral Leptomeningeal Enhancement in Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Immunoglobulin G-Associated Disease. JAMA Neurol. 2020. 77(5): 648-649.

[5] 張赟, 石曉丹, 杜芳, 趙鋼. 宏基因組二代測序技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病病原診斷中的應(yīng)用及發(fā)展. 中國臨床神經(jīng)科學. 2020. 28(03): 328-333.

[6] 吳江等. 神經(jīng)病學全國高等學校教材. 人民衛(wèi)生出版社. 2010年8月. 

[7] 羅丁珍. 病毒性腦膜炎/腦炎病原學研究及臨床特點分析. 福建醫(yī)科大學碩士學位論文. 2013.