陜西省人民醫(yī)院急診科  周朝霞 譯

廊坊市安次區(qū)醫(yī)院急診科  劉威 校

計(jì)算血清陰離子間隙一直以來(lái)被用于檢測(cè)臨床實(shí)驗(yàn)室血清電解質(zhì)測(cè)量的誤差,，檢測(cè)血液中的副蛋白,，檢測(cè)和評(píng)估代謝性酸中毒（尤其與腎病科密切相關(guān)）。然而,，作為一個(gè)工具,，血清陰離子間隙的上述價(jià)值被目前一些規(guī)定和使用方法削弱了。

為了進(jìn)一步探索陰離子間隙在評(píng)估代謝性酸中毒中的應(yīng)用,，我們研究了教科書(shū),、綜述文章和酸堿紊亂病例報(bào)告中使用的血清陰離子間隙的正常水平，記載陰離子間隙增加的參考文獻(xiàn),，以及混合代謝性酸堿紊亂的檢測(cè),。隨后查閱了有關(guān)血清陰離子間隙對(duì)輕度代謝性酸中毒病例診斷的敏感性的文獻(xiàn)，以及潴留酸（即增加的未測(cè)量的酸根陰離子）的類型對(duì)血清陰離子間隙變化影響的文獻(xiàn),。

我們的結(jié)論是,，通常的陰離子間隙異常的定義是指超過(guò)正常上限或超過(guò)平均值2SD，但這有可能導(dǎo)致無(wú)法識(shí)別某些代謝性酸中毒病例,、可能低估酸負(fù)荷的嚴(yán)重程度,，以及錯(cuò)誤識(shí)別混合性酸堿紊亂。此外,，如果潴留酸的類型對(duì)陰離子間隙增加的幅度有重要的影響，那我們?cè)诜治鏊釅A數(shù)據(jù)時(shí)就必須考慮到這一點(diǎn),。

我們建議,，針對(duì)具體的患者需要確定其基線陰離子間隙值，同時(shí)結(jié)合血漿白蛋白濃度和血清鉀的變化進(jìn)行調(diào)整,，這樣做可以提高陰離子間隙用于分析酸堿失衡的敏感性,。這就需要在病人還健康的時(shí)候，相對(duì)頻繁地測(cè)定陰離子間隙,。對(duì)于那些代謝性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加的患者,，如重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的患者、糖尿病患者或CKD患者,，頻繁采血查電解質(zhì)可能是最具成本效益的,。鑒于陰離子間隙是目前分析酸堿失衡的一個(gè)關(guān)鍵因素,，還是很有必要對(duì)應(yīng)用中的局限性和如何提高其診斷效能進(jìn)行現(xiàn)實(shí)的評(píng)估。

血清陰離子間隙的推導(dǎo)公式在前面已經(jīng)描述過(guò)了。最常用的計(jì)算方法是用血清Na⁺濃度減去Cl^-+HCO₃^?的總和,。主要的教科書(shū)和大多數(shù)已發(fā)表的論文都使用了這個(gè)定義,。按照最初的設(shè)想，血清K⁺也應(yīng)該被納入計(jì)算中,，但在美國(guó)出版的主要教科書(shū)中的計(jì)算方法沒(méi)有一個(gè)納入血清K⁺,，只有少數(shù)底稿包含血清K⁺。忽略血清K⁺濃度的理由是因?yàn)榕R床觀察到它的濃度的絕對(duì)變化值很小,。然而,，當(dāng)血清K⁺的濃度顯著升高或降低時(shí)，將血清K⁺納入計(jì)算可能是有用的,。例如,，如果血清K⁺從3.5mEq/L升高到6.5mEq/L,，在不計(jì)算K⁺的情況下，這將表現(xiàn)為陰離子間隙有3mEq/L的明顯變化,。

表1總結(jié)了主要教科書(shū)或臨床醫(yī)學(xué)網(wǎng)站如UpToDate,、MD Consult對(duì)正常陰離子間隙的定義。在這些來(lái)源中,，我們列出了陰離子間隙的近似值,，或平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，和/或作者所理解的正常值范圍,。

由于血漿白蛋白在未測(cè)定的陰離子中所占的比例很大,，白蛋白濃度的降低或升高可改變血清陰離子間隙。令人驚訝的是,，直到最近13年人們才開(kāi)始研究白蛋白濃度這個(gè)校正因素并將其引入臨床實(shí)踐,。這些研究表明，血漿白蛋白濃度每下降1g/dL,，陰離子間隙減少2.3～2.5mEq/L,，而隨著血漿白蛋白濃度的升高，陰離子間隙也有類似程度的增加,。需注意,，血液pH值變化會(huì)改變循環(huán)白蛋白的電荷，從而影響倍增系數(shù),，但pH變化所產(chǎn)生的影響并未包括在常規(guī)校正中。校正后的陰離子間隙可以用Figge方程計(jì)算,，如下所示：

cAG=AG+0.25×[正常白蛋白水平-測(cè)量白蛋白水平（g/L）]

或

AG+2.5×[正常白蛋白水平-測(cè)量白蛋白水平（g/dL）]

使用該校正公式提高了陰離子間隙檢測(cè)高乳酸血癥的靈敏度（見(jiàn)下文）,。雖然臨床醫(yī)生必須用血漿白蛋白濃度的變化來(lái)校正陰離子間隙，但臨床實(shí)驗(yàn)室在報(bào)告陰離子間隙時(shí)應(yīng)常規(guī)地加入校正因子,，以確保臨床醫(yī)生所用的始終為校正后的值,。

一旦確定了特定臨床實(shí)驗(yàn)室的血清陰離子間隙范圍并用血漿白蛋白水平進(jìn)行了校正,，臨床醫(yī)生一定會(huì)做出判斷，陰離子間隙是否升高了,。但是,，通常情況下這個(gè)判讀工作卻是由臨床實(shí)驗(yàn)室來(lái)做的，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室報(bào)告會(huì)顯示個(gè)體的陰離子間隙是否超過(guò)正常值上限,。另一方面,，一些臨床醫(yī)生也會(huì)很武斷地把來(lái)自臨床實(shí)驗(yàn)室的陰離子間隙的平均值作為正常基線,。假如不給出平均值的SD,，那么任何一個(gè)高于平均值的陰離子間隙都會(huì)被認(rèn)為是升高的。但是,，如果列出了SD,，那么只有超過(guò)平均值2SD的值才被認(rèn)為是異常的。

表3總結(jié)了樣本量>1200例患者的5項(xiàng)研究,，這些研究探討了陰離子間隙和/或校正陰離子間隙用于檢測(cè)高乳酸血癥的敏感性,。在所有研究中，當(dāng)陰離子間隙超過(guò)正常值的上限值（12或16mEq/L）時(shí),，定義為陰離子間隙升高,。在第一項(xiàng)研究的56例患者中，有43%的患者血清乳酸水平在2.5～4.9mmol/L之間,，50%的患者血清乳酸水平在5～9.9mmol/L之間,，但是他們的血清陰離子間隙均是正常的（<12mEq/L）。同樣,，在急診連續(xù)就診的272例患者同時(shí)獲得了血清乳酸和陰離子間隙,，在血清乳酸>2.5mmol/L的患者中只有58%陰離子間隙超出正常范圍。以上發(fā)現(xiàn)在另一項(xiàng)針對(duì)47名來(lái)自同一ICU的患者進(jìn)行的研究中也得到了證實(shí),。47例血清乳酸>2.5mmol/L的患者中,，只有44%的患者陰離子間隙升高。另外有兩項(xiàng)用血漿白蛋白校正后的陰離子間隙來(lái)檢測(cè)輕度高乳酸血癥的研究顯示,，靈敏度可分別提高到75%和94%,。

無(wú)論使用未校正還是校正的血清陰離子間隙都無(wú)法識(shí)別所有乳酸酸中毒患者，尤其是輕度乳酸酸中毒患者,，這并不奇怪,，因?yàn)殛庪x子間隙正常值的范圍很廣（從最低到最高跨度8～10mEq/L）。陰離子間隙處于正常范圍下限的患者需要≥8mEq/L的增量才能超過(guò)正常范圍,。因此,，臨床醫(yī)生可能很難判斷出輕度高陰離子間隙代謝性酸中毒。雖然沒(méi)有進(jìn)行同樣深入的研究，但從邏輯上講,，類似的考量也適用于其他類型的高陰離子代謝性酸中毒,，如酮癥酸中毒、毒性酒精,、水楊酸鹽中毒和尿毒癥酸中毒,。

表4列出了兩個(gè)假設(shè)的患者，用以說(shuō)明陰離子間隙基線值對(duì)于識(shí)別高陰離子間隙酸中毒的影響,。在第1例患者中,，3mEq/L的基線陰離子間隙處于正常范圍的下限?；颊叱霈F(xiàn)膿毒癥后,，血清乳酸從1mmol/L上升到2.5mmol/L，即實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常,。但是血清陰離子間隙僅僅由3 mEq/L升高至6mEq/L,，仍然保持在正常范圍內(nèi)。隨著乳酸酸中毒的加重,，血清乳酸濃度升高至6mmol/L,；但血清陰離子間隙的檢測(cè)值為9mEq/L，仍在實(shí)驗(yàn)室正常范圍內(nèi),。只有當(dāng)乳酸濃度上升到>8mmol/L時(shí),，血清陰離子間隙才超出正常范圍。因此,，在住院期間,，臨床明顯的乳酸酸中毒并不是靠血清陰離子間隙增加來(lái)提示的。顯然,，在乳酸酸中毒發(fā)生的早期就認(rèn)識(shí)有乳酸酸中毒的存在將為其治療提供最佳時(shí)機(jī),。類似的情況也適用于酮癥酸中毒或酒精中毒，這兩種疾病的早期識(shí)別可以提高治療的有效性,。

相反,，患者2的基線血清陰離子間隙為10mEq/L，處于正常的上限值,。當(dāng)乳酸水平稍微升高至2.5mEq/L時(shí),，血清陰離子間隙立即升高到正常范圍外。

由于陰離子間隙增加（ΔAG）和血清碳酸氫鹽濃度下降（Δ[HCO₃^?]）之間的關(guān)系,，使得情況變得更加復(fù)雜,。如下文所述，乳酸酸中毒引起的陰離子間隙增加可超過(guò)血清碳酸氫鹽下降的1.8倍之多,。這種情況下,，即使沒(méi)有明顯的血清碳酸氫鹽濃度下降,，也可以出現(xiàn)陰離子間隙的顯著增加,。如果陰離子間隙僅增加2.5mEq/L,，血清碳酸氫鹽濃度的降低可能接近1mEq/L。由于碳酸氫鹽的正常范圍可以在24～29mEq/L之間,，因此甚至可能檢測(cè)不到碳酸氫鹽的下降,。

另一方面，血清陰離子間隙升高的程度實(shí)際上可能比測(cè)定的有機(jī)酸陰離子濃度升高的程度更大,。對(duì)包括乳酸性酸中毒在內(nèi)的有機(jī)酸中毒患者的研究表明,，可以測(cè)量的有機(jī)酸陰離子往往最多能占到增加的陰離子間隙的76%。同樣,，在證實(shí)的乳酸酸中毒和膿毒癥患者中,，除乳酸外，其他未測(cè)量的陰離子占據(jù)了陰離子間隙增量的大部分,。此外,，在報(bào)告的陰離子間隙≥40mEq/L的患者中，陰離子間隙增加的原因是多因素的,，除了確定可測(cè)量的陰離子外,，還包括其他不可測(cè)量的陰離子的變化。

在所有血乳酸濃度顯著增加的患者中,，部分患者未能檢測(cè)到血清陰離子間隙升高,，這是血清陰離子間隙作為篩查工具的一個(gè)重要局限。事實(shí)上,，盡管許多臨床醫(yī)生要求血清乳酸濃度≥5mmol/L來(lái)診斷乳酸酸中毒,，但也有人使用低至2.5～4mmol/L的值，因?yàn)檫@種水平的乳酸濃度與死亡率增加也有關(guān),。以上觀察表明,，陰離子間隙用來(lái)提示乳酸酸中毒是一個(gè)相對(duì)不敏感的指標(biāo)，用于監(jiān)測(cè)乳酸酸中毒進(jìn)展過(guò)程的價(jià)值也很有限,。因此,，直接測(cè)定乳酸對(duì)疑似乳酸酸中毒患者的診斷和監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。雖然沒(méi)有進(jìn)行同等程度的深入研究,，但這一結(jié)論也適用于其他類型的高陰離子間隙酸中毒患者,。

如上所示，用血漿白蛋白濃度對(duì)血清陰離子間隙進(jìn)行校正,，可以提高該指標(biāo)評(píng)估乳酸性酸中毒以及其他形式的高陰離子間隙代謝性酸中毒的敏感性,。盡管用臨床實(shí)驗(yàn)室的平均值作為基線值也可以減少在估計(jì)陰離子間隙變化時(shí)的誤差，但是用個(gè)體血漿白蛋白濃度對(duì)基線血清陰離子間隙進(jìn)行校正是評(píng)估酸堿失衡時(shí)血清陰離子間隙變化最準(zhǔn)確的方法,。要做到這一點(diǎn),，就需要在個(gè)體尚且健康且沒(méi)有酸堿失調(diào)的情況下測(cè)量陰離子間隙。如果確保每次對(duì)患者進(jìn)行生化檢驗(yàn)時(shí)都能獲得陰離子間隙相關(guān)數(shù)據(jù)，就可以部分地實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo),。 

最近的一項(xiàng)相關(guān)研究收集了兩個(gè)ICU 10年間收治的超過(guò)1.8萬(wàn)名患者的陰離子間隙變化的數(shù)據(jù)（從入院時(shí)的陰離子間隙值與院前值的差值得到）,，并評(píng)價(jià)了其對(duì)臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。如果患者住院前有不止1次的基線值可用,，則使用它們的平均值,。觀察到陰離子間隙增加的幅度與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性如下：陰離子間隙增加的幅度越大，預(yù)后越差,。即使陰離子間隙處于醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)室的“正常范圍”,，這種相關(guān)性也是存在的。

然而,，這種方法在確定乳酸濃度的變化幅度方面仍有局限性,。有973例患者血清乳酸在2～5mmol/L之間，其中343例（35%）陰離子間隙沒(méi)有明顯增加,。此外,，即使在409例血清乳酸濃度>5mmol/L的個(gè)體中，也有71人（17%）陰離子間隙沒(méi)有明顯變化,，109人（27%）陰離子間隙變化在0～5mEq/L之間,。56%乳酸水平>5mmol/L的個(gè)體其陰離子間隙增加>5mmol/L。

這項(xiàng)研究對(duì)使用“個(gè)性化”陰離子間隙檢測(cè)乳酸酸中毒的敏感性提出了質(zhì)疑,。盡管如此,，這是一項(xiàng)旨在確定陰離子間隙改變與預(yù)后之間關(guān)系的單一觀察性研究，仍需要進(jìn)行大規(guī)模研究,，以測(cè)試確定基線陰離子間隙對(duì)識(shí)別高陰離子間隙代謝性酸中毒的益處,。

考慮到成本控制，人們可能會(huì)認(rèn)為,，常規(guī)測(cè)量陰離子間隙以確定其基線水平并非對(duì)所有患者都具有成本效益,。但是，我們可以預(yù)先選擇某些高陰離子間隙酸中毒的高風(fēng)險(xiǎn)人群,，如糖尿病患者,、酗酒史、腎病,、嚴(yán)重心臟病或低血壓,，以及住進(jìn)ICU或接受二甲雙胍或各種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者。

我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到,，因?yàn)閭€(gè)體的陰離子間隙的有些成分會(huì)每天變化,，所以確定基線水平時(shí)可能也會(huì)引發(fā)一些錯(cuò)誤。但是,，對(duì)幾個(gè)基線值取平均值應(yīng)該會(huì)減少這種錯(cuò)誤的程度,。

理論上講,，細(xì)胞外液中酸的堆積可以通過(guò)檢測(cè)血清陰離子間隙的增加來(lái)估計(jì)。一般來(lái)說(shuō),，血清陰離子間隙的變化被稱為Δ陰離子間隙（ΔAG）,，被認(rèn)為與血清[HCO₃^?]的相應(yīng)減少（Δ[HCO₃^?]）相匹配，即ΔAG/（Δ[HCO₃^?]）=1：1,。這個(gè)說(shuō)法是基于這樣的假設(shè)：由于陽(yáng)離子與增加的陰離子一起增加,，血清[HCO₃^?]的減少量應(yīng)該正好等于陰離子間隙的增加（即ΔAG）?；谶@種變化，人們可以估計(jì)酸負(fù)荷的大小,，也可以辨別出任何額外的共存的代謝性酸堿紊亂,。如果ΔAG超過(guò)Δ[HCO₃^?]，則可以得出結(jié)論,，即同時(shí)發(fā)生的紊亂（代謝性堿中毒）將[HCO₃^?]維持在較高水平,，從而超出陰離子間隙升高的預(yù)計(jì)值。相反,，如果Δ[HCO₃^?]超過(guò)ΔAG,，那么可能共存有陰離子間隙正常的代謝性酸中毒。事實(shí)上,，一項(xiàng)綜合分析納入22項(xiàng)隨機(jī)研究,，包括42名乳酸酸中毒或酮癥酸中毒患者的數(shù)據(jù)，把Δ[HCO₃^?]與ΔAG進(jìn)行了比較,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，在兩種疾病的患者中Δ[HCO₃^?]/ΔAG的比值為0.98%±0.06%，這一數(shù)值實(shí)際上與1：1沒(méi)有區(qū)別,。

然而,，對(duì)影響陰離子間隙的環(huán)節(jié)進(jìn)行檢查后發(fā)現(xiàn)，這種分析過(guò)于簡(jiǎn)單,，Δ[HCO₃^?]和ΔAG之間的化學(xué)計(jì)量關(guān)系可能取決于幾個(gè)因素的相互作用,，包括陰離子和陽(yáng)離子在細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)各組份之間的分布，腎生成HCO₃^?和尿中陰離子排泄的變化,，或潴留陰離子的化合價(jià)的可能變化,。此外，這些因素還會(huì)受到潴留有機(jī)酸陰離子的性質(zhì),、發(fā)生酸中毒的時(shí)間長(zhǎng)短,、腎小球和腎小管功能水平以及容量狀態(tài)等因素的影響。

因此,，在血液中一旦有酸潴留,，血清[HCO₃^?]和陰離子間隙將立即發(fā)生等效的適應(yīng)性變化,。然而，隨著時(shí)間的推移,，一些陽(yáng)離子會(huì)進(jìn)入細(xì)胞,。如果伴隨陰離子也進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，則陰離子間隙與血清[HCO₃^?]的關(guān)系不變,。然而,，如果陽(yáng)離子和陰離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的速率之間存在差異（分布空間不同），這種1：1的關(guān)系將被改變,。事實(shí)上,，給腎切除大鼠注射乳酸或硫酸，發(fā)現(xiàn)ΔAG/Δ[HCO₃^?]超過(guò)了1：1,，甚至高達(dá)1.8：1（在輸注乳酸的大鼠中）,。這是由于陰離子和陽(yáng)離子的分布容積不同，以及緩沖過(guò)程中Na⁺和水從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移出細(xì)胞外稀釋了血清氯,，導(dǎo)致血清氯的減少,。

隨后，濾過(guò)的陰離子與NH₄⁺（導(dǎo)致HCO₃^?生成）和/或Na⁺和K⁺一起排出,。如果尿陰離子排出超過(guò)HCO₃^?的生成,，則ΔAG與ΔHCO₃^?的比值將下降。在人體研究中,，酮癥酸中毒ΔAG/Δ[HCO₃^?]比例為1：1,，而乳酸酸中毒的平均比例為1.5：1。酮癥酸中毒與乳酸酸中毒患者的比值差異,，部分原因在于酮癥時(shí)酮體排泄量大（45.8%±3.1%）且伴隨有Na⁺的排泄,，而乳酸酸中毒時(shí)排Na⁺量小（4.7%±0.3%）,。其他有機(jī)酸陰離子（如甲醇代謝物）在體液中的潴留和從尿液中排泄對(duì)ΔAG/Δ[HCO₃^?]的影響尚未得到研究,，但仍值得關(guān)注。

綜上所述,，計(jì)算血清陰離子間隙已成為評(píng)價(jià)代謝性酸中毒的有用工具,。它對(duì)于提示可疑存在影響臨床結(jié)局的潴留酸和檢測(cè)混合代謝性酸堿紊亂非常有用。無(wú)論如何定義,，當(dāng)檢測(cè)到陰離子間隙升高時(shí),，醫(yī)生肯定需要對(duì)導(dǎo)致陰離子間隙升高的原因進(jìn)行評(píng)估。但是,，為了提高陰離子間隙用于檢測(cè)酸堿平衡紊亂的效能,，還需要解決它的一些重要的局限性。目前,，用血漿白蛋白濃度校正陰離子間隙應(yīng)該作為實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的一個(gè)組成部分,，而不是依賴于臨床醫(yī)生去校正,。當(dāng)然，這可能需要更頻繁地測(cè)定血漿白蛋白濃度,。當(dāng)血清K⁺發(fā)生重大變化時(shí),，也應(yīng)考慮將血清K⁺納入陰離子間隙的計(jì)算。

確定每個(gè)患者陰離子間隙的個(gè)體化基線值可能有助于識(shí)別早期或輕度的代謝性酸中毒,。由于早期識(shí)別對(duì)減少這些疾病的并發(fā)癥和死亡率很有價(jià)值,，所以要優(yōu)先考慮建立一些方法來(lái)識(shí)別陰離子間隙的輕微變化，并認(rèn)識(shí)到陰離子間隙目前使用的局限性,，采取聯(lián)合手段提高其檢測(cè)的效能,，使陰離子間隙成為評(píng)價(jià)酸堿平衡紊亂的一個(gè)更加實(shí)用的工具。

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