 抗真菌治療真菌感染性疾病包括外用藥物治療、系統(tǒng)治療和物理治療等,，可采用以上多種方式或者聯(lián)合用藥,，但在一些特殊人群，如兒童,、老年人,、孕婦、肝功能不全患者,，抗真菌藥物的使用有所不同,。體股癬等推薦外用藥物治療為主，以咪唑類和丙烯胺類藥物最常用,。咪唑類藥物包括克霉唑,、咪康唑、益康唑,、聯(lián)苯芐唑,、酮康唑、硫康唑,、舍他康唑等,，丙烯胺類藥物包括特比萘芬、布替萘芬和萘替芬等,。建議擴(kuò)大涂抹患處面積外1~2cm,。一般唑類外用藥持續(xù)2~4周(每日1~2次)、丙烯胺類外用2周(每天2次),。
我國(guó)體股癬治療指南指出：如皮損受累面積過(guò)大或有明顯的毳毛受累時(shí),，可以考慮聯(lián)合口服抗真菌藥，如特比萘芬,、伊曲康唑,、氟康唑。 盡管美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration,，F(xiàn)DA)現(xiàn)在沒(méi)有批準(zhǔn)治療小兒甲真菌病的藥物,，但仍有很多關(guān)于系統(tǒng)和局部治療兒童甲真菌病的臨床研究報(bào)道。外用藥推薦8%環(huán)吡酮胺(隔日1次),、5%阿莫羅芬(每周1次),、10%艾氟康唑(每日1次),、5%Tavabarole(每日1次)治療48周。雖然灰黃霉素也在臨床應(yīng)用,，但不推薦作為兒童甲真菌病一線療法,，主要因?yàn)樵撍幋x周期長(zhǎng)而效果較差。兒童頭癬可外用聚維酮碘,、2%酮康唑及二硫化硒等,。推薦外用加口服聯(lián)合治療，其中特比萘芬能有效治療毛癬菌如斷發(fā)毛癬菌,、紫色毛癬菌,、須毛癬菌等引起的頭癬；而犬小孢子菌和石膏樣小孢子菌感染者考慮用灰黃霉素和伊曲康唑治療,。系統(tǒng)治療兒童皮膚癬菌病的療程和劑量見(jiàn)表1,。局部治療為一線療法，可選用2.5%二硫化硒洗劑和2%酮康唑洗劑(2~3次/周),，同時(shí)可配合外用唑類和丙烯胺類乳膏,、凝膠等。對(duì)于皮疹面積較大或治療抵抗的患者可選用系統(tǒng)治療,，首選伊曲康唑和氟康唑,。由于特比萘芬口服不能通過(guò)汗腺分泌到角質(zhì)層，很難起到殺馬拉色菌作用,，因此不推薦應(yīng)用,。兒童的系統(tǒng)治療經(jīng)驗(yàn)較少，可參考皮膚癬菌的治療劑量,。以伊曲康唑,、碘化鉀溶液、特比萘芬等單獨(dú)或者聯(lián)合治療為主,。美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)推薦兒童皮膚型和淋巴管型孢子絲菌病口服伊曲康唑6~10mg/kg,，最大劑量為400 mg/d(證據(jù)等級(jí)B?Ⅲ)。我國(guó)孢子絲菌病指南推薦口服伊曲康唑劑量為5mg·kg-1·d-1,，療程3~6個(gè)月或更長(zhǎng)；特比萘芬僅推薦用在皮膚型孢子絲菌病,，2歲以上兒童5~6.5mg·kg-1·d-1,，療程3~6個(gè)月或者更長(zhǎng)。
另一種替代治療為飽和碘化鉀溶液,，使用標(biāo)準(zhǔn)滴管,，每滴含碘化鉀50mg，建議起始劑量為5滴,，每日3次,，逐漸增加至耐受劑量1滴/kg或者40~50滴/d(證據(jù)等級(jí)A?Ⅱ),。需要注意的是，碘化鉀溶液不建議用于播散型,、皮膚外型及免疫抑制的兒童,。兒童播散型孢子絲菌病，治療推薦兩性霉素B起始(0.7mg·kg-1·d-1),，再用伊曲康唑(6~10mg/kg,，最大劑量400mg/d)的降階治療(證據(jù)等級(jí)B?Ⅲ)。基于念珠菌各型的體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果,，并綜合歐洲血液病感染協(xié)會(huì)相關(guān)指南及美國(guó)FDA的相關(guān)規(guī)定,，念珠菌性血癥治療推薦棘白菌素類，卡泊芬凈(首次劑量70 mg/m2,，維持劑量50mg/m2,，每24小時(shí)1次，最大劑量70mg/m2)和米卡芬凈(2~4mg·kg-1·d-1,，最大劑量100mg),，兩性霉素B脂質(zhì)體(3~5mg·kg-1 ·d-1)，氟康唑(6~12mg/kg,，每24小時(shí)1次),，伏立康唑(負(fù)荷劑量9mg/kg，每12小時(shí)1次,，共2次后改為維持劑量:8mg/kg,，每12小時(shí)1次；最大劑量700mg),。
值得注意的是,，光滑念珠菌和克柔念珠菌感染更推薦棘白菌素類，不推薦氟康唑,，而近平滑念珠菌感染首選氟康唑,。一般在血液真菌培養(yǎng)陰性后，再繼續(xù)治療2周,。對(duì)真菌侵襲組織和器官的患者,，治療時(shí)間應(yīng)根據(jù)感染的位置、治療反應(yīng)及誘發(fā)因素來(lái)決定,。老年患者以外用藥為主,，皮損累及毛囊如須癬、特殊類型的皮膚癬菌病如Majochi肉芽腫,、治療抵抗的皮膚癬菌病患者可考慮系統(tǒng)治療,。系統(tǒng)治療對(duì)無(wú)其他疾病的老年患者基本同健康成人，但如果有其他疾病,，需特別注意藥物之間的相互作用,，應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化治療,。如常用的伊曲康唑是細(xì)胞色素P4503A4(cytochrome P4503A4， CYP3A4)同工酶抑制劑,，能增加通過(guò)此酶代謝的藥物的血藥濃度,，包括抗心律失常藥物、苯二氮卓類,、鈣離子通道抑制劑,、HMG?CoA還原酶抑制劑和降糖藥等，服用以上藥物的老年人需要調(diào)整用藥劑量,。而如咪達(dá)唑侖,、三唑侖、洛伐 他汀 ,、辛伐他汀等藥物與伊曲康唑有配伍禁忌,，聯(lián)用可增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。氟康唑?yàn)镃YP2C9酶抑制劑,，也可輕微抑制CYP3A4酶,，與上述藥物的聯(lián)用也應(yīng)謹(jǐn)慎。而特比萘芬是CYP2D6抑制劑,，相比于CYP3A4抑制劑,，藥物相互作用較少，老年人可以優(yōu)先選擇,，但也應(yīng)避免和經(jīng)CYP2D6酶代謝的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥,、β阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑等合用,。老年患者以外用藥治療為主,，對(duì)皮疹面積較大和外用治療效果不佳且無(wú)其他基礎(chǔ)疾病的患者可選用系統(tǒng)治療，首選唑類藥物,，伊曲康唑200mg/d服用5~7d,；氟康唑300mg/周服用2周；普拉康唑200mg/d連用2d,。老年患者治療主要選擇伊曲康唑,、碘化鉀溶液、特比萘芬和兩性霉素B,。碘化鉀主要用于固定型孢子絲菌病,，由于其液體狀態(tài)易服用，在老年人中應(yīng)用很廣,，但要注意其禁忌證，如甲狀腺功能不全,、腎衰竭,、碘劑過(guò)敏,、自身免疫性疾病等。推薦成人治療劑量為4~6g/d,，有文獻(xiàn)報(bào)道從小劑量開(kāi)始,，與牛奶、橘汁,、酸奶同服,，逐漸增加至有效耐受劑量(2~4g/d)，有很好的治療效果,，老年人也可應(yīng)用,。特比萘芬由于較少的藥物相互作用，更適用于有其他系統(tǒng)疾病的老年人,，劑量可以從250mg/d增加至500mg/d,，持續(xù)至皮損痊愈。系統(tǒng)性或者播散性孢子絲菌病老年患者使用兩性霉素B時(shí)需要注意其腎臟和心臟毒性,，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)腎功能和血清鉀水平,。
美國(guó)感染病協(xié)會(huì)(IDSA)和歐洲臨床微生物感染協(xié)會(huì)指南推薦棘白菌素類藥物為侵襲性念珠菌感染的一線治療，其中卡泊芬凈和阿尼芬凈在侵襲性念珠菌病老年患者中的安全性得到證實(shí),，這兩種藥物經(jīng)過(guò)肝臟CYP同工酶降解,，不經(jīng)過(guò)腎臟代謝，因此中度到重度肝功能受損的老年患者需要調(diào)整劑量,，而腎功能受損的老年患者不受影響,。由于伏立康唑和氟康唑能抑制CYP3A4酶，會(huì)與經(jīng)此酶代謝的藥物有相互作用,，同時(shí)由于非白念珠菌感染逐漸增多,，且對(duì)唑類藥物的敏感性降低，因此在老年患 者中,，此兩種藥物不作為一線療法,。老年患者腎臟清除氟康唑能力降低，因此在腎功能受損或者接受腎臟替代治療的患者,，氟康唑應(yīng)減量50%,。IDSA指南推薦兩性霉素B可以用在對(duì)此藥敏感、其他藥物供應(yīng)有限及菌株耐藥的情況,，且老年患者不需要調(diào)整劑量,，但老年患者應(yīng)用兩性霉素B脫氧膽酸鹽時(shí)要注意其肝毒性、血液毒性,、腎毒性等,。氟胞嘧啶一般用在特殊部位的真菌感染，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病、泌尿系統(tǒng)念珠菌病,，由于其通過(guò)腎小球過(guò)濾,，因此需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。另外,，此藥單一應(yīng)用容易引起念珠菌快速耐藥,，建議聯(lián)合其他抗真菌藥使用。一般不建議系統(tǒng)用藥,。美國(guó)FDA指出,，外用型特比萘芬、萘替芬,、克霉唑,、環(huán)吡酮胺、奧昔康唑在孕婦中的安全等級(jí)為B,，均可使用,，結(jié)合WHO推薦，首選克霉 唑,。盡管阿莫羅芬在遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型和淺表白甲真菌感染的有效性得到公認(rèn),，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也未見(jiàn)生殖毒性，但其具有胚胎毒性,，禁用于孕婦,。而外用型咪康唑、酮康唑,、硝酸益康唑,、二硫化硒洗劑的安全等級(jí)為C級(jí)，孕婦應(yīng)避免使用,。但部分作者研究認(rèn)為,，孕期可使用咪康唑。美國(guó)FDA認(rèn)為外用型制霉菌素的安全等級(jí)為A,，但匈牙利的研究數(shù)據(jù)表明,，口服此藥會(huì)增加胎兒畸形，如尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn),，因此建議在8~14周孕期不用此藥,。口服抗真菌藥如伊曲康唑,、灰黃霉素,、低劑量氟康唑(＜150mg/d)、氟胞嘧啶,、泊沙康唑,、卡泊芬凈的安全等級(jí)為C，整個(gè)孕期應(yīng)避免使用。而高劑量氟康唑(150~600mg/d）,、伏立康唑因胚胎毒性和致畸性而被列為安全等級(jí)D,，不建議在孕期使用,。盡管口服藥物特比萘芬和兩性霉素B的安全等級(jí)為B,，但關(guān)于這些藥物在孕婦中的使用報(bào)道太少，而且這些藥物可通過(guò)乳汁分泌,，應(yīng)該避免使用,。以外用藥治療為主，首先考慮克霉唑或特比萘芬乳膏,，而外用藥咪康唑,、酮康唑、硝酸益康唑和二硫化硒洗劑的安全等級(jí)為C級(jí),，應(yīng)避免使用,。此病在孕婦中常見(jiàn)，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心只批準(zhǔn)局部唑類藥用于孕婦,，療程7d,。口服抗真菌藥用于孕婦的臨床證據(jù)少，而且口服唑類會(huì)增加流產(chǎn)及胎兒畸形的概率,，尤其服用高劑量氟康唑時(shí),，因此不推薦口服抗真菌藥。
考慮到懷孕并不會(huì)加重孢子絲菌病,，也不易播散到嬰兒,，一般認(rèn)為可以推遲至分娩后再進(jìn)行治療。在不緊急的情況下,，局部熱療(>45℃)可以用來(lái)治療皮膚型孢子絲菌病,，也有文獻(xiàn)報(bào)道使用液氮冷凍治療固定型和皮膚淋巴管型孢子絲菌病。如病情嚴(yán)重可以選擇兩性霉素B(3~5mg·kg-1·d-1)口服,。碘化鉀安全等級(jí)為D,，有報(bào)道其會(huì)引起胎兒甲狀腺囊腫，孕婦禁用,。
肝毒性或者肝損傷定義為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)高于正常值上限的3倍，或者堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素水平高于正常值上限的2倍,。肥胖,、病毒、酒精,、藥物等多種因素均可導(dǎo)致肝損傷,，肝功能異常患者的用藥需引起重視。由于外用藥物經(jīng)皮膚吸收較少,，在皮膚癬菌病,、花斑癬等淺表皮膚感染中應(yīng)優(yōu)先選擇外用藥物治療，需要系統(tǒng)治療的患者應(yīng)優(yōu)先評(píng)估肝功能狀態(tài),。根據(jù)已有文獻(xiàn),，三唑類抗真菌藥(包括氟康唑、伊曲康唑,、伏立康唑,、泊沙康唑和艾沙康唑)是所有藥物中肝毒性最高的，其次是特比萘芬,、兩性霉素B,、棘白菌素類。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，酮康唑引起的肝酶升高最嚴(yán)重,，其次是伊曲康唑、氟康唑,、灰黃霉素,、特比萘芬。病理檢查發(fā)現(xiàn),，氟康唑?qū)е碌母螕p傷程度最高,，其后為酮康唑、伊曲康唑,、特比萘芬,、灰黃霉素。 主要選擇系統(tǒng)治療,，需根據(jù)肝功能狀態(tài)進(jìn)行,。肝損傷程度根據(jù)Child?Pugh評(píng)分，分為A(5~6分),、B(7~9分)和C(10~15分)3個(gè)等級(jí),。美國(guó)FDA和歐盟醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)建議肝損傷程度>5分不選用氟康唑、伊曲康唑,、氟胞嘧啶,；肝損傷程度5~9分者可用伏立康唑和艾沙康唑，但是前者應(yīng)減半,；>9分者可用泊沙康唑,，但需監(jiān)測(cè)肝功能，不 建議用伏立康唑和艾沙康唑,。棘白菌素較安全,，但由于卡泊芬凈和米卡芬凈需CYP同工酶降解,，因此，中度到重度肝功能受損者要調(diào)整劑量,。阿尼芬凈不需要調(diào)整劑量,。米卡芬凈在9分以下者不需要調(diào)整劑量，而對(duì)于>9分者,，美國(guó)FDA建議不需要調(diào)整劑量,，而歐盟醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)則不建議使用。卡泊芬凈在評(píng)分<7分者不需要調(diào)整劑量,，評(píng)分>7分者需從50mg/d減量至35mg/d，>9分者不建議使用,。一般不建議系統(tǒng)用藥。
美國(guó)FDA指出,，外用型特比萘芬,、萘替芬、克霉唑,、環(huán)吡酮胺,、奧昔康唑在孕婦中的安全等級(jí)為B，均可使用,，結(jié)合WHO推薦,，首選克霉唑。盡管阿莫羅芬在遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型和淺表白甲真菌感染的有效性得到公認(rèn),，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也未見(jiàn)生殖毒性,，但其具有胚胎毒性，禁用于孕婦,。而外用型咪康唑,、酮康唑、硝酸益康唑,、二硫化硒洗劑的安全等級(jí)為C級(jí),，孕婦應(yīng)避免使用。但部分作者研究認(rèn)為,，孕期可使用咪康唑,。美國(guó)FDA認(rèn)為外用型制霉菌素的安全等級(jí)為A，但匈牙利的研究數(shù)據(jù)表明,，口服此藥會(huì)增加胎兒畸形,，如尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議在8~14周孕期不用此藥,?？诜拐婢幦缫燎颠?、灰黃霉素、低劑量氟康唑(＜150mg/d),、氟胞嘧啶,、泊沙康唑、卡泊芬凈的安全等級(jí)為C,，整個(gè)孕期應(yīng)避免使用,。而高劑量氟康唑(150~600mg/d）、伏立康唑因胚胎毒性和致畸性而被列為安全等級(jí)D,，不建議在孕期使用,。盡管口服藥物特比萘芬和兩性霉素B的安全等級(jí)為B，但關(guān)于這些藥物在孕婦中的使用報(bào)道太少,，而且這些藥物可通過(guò)乳汁分泌,，應(yīng)該避免使用。雖然抗真菌藥在臨床上廣泛使用,，具有良好的有效性和較高的安全性,，但并非絕對(duì)安全。兒童,、老人,、孕婦等特殊人群用藥時(shí)應(yīng)充分閱讀產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者自身情況,，充分考慮每種藥物的抗菌譜,，了解藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué),、安全性以及藥物之間的相互作用,，權(quán)衡用藥收益和不良反應(yīng)，合理選擇,，以達(dá)到最好的治療效果和最大程度保護(hù)患者,。[1]孔雪,，史冬梅,，劉維達(dá).抗真菌藥在特殊人群的應(yīng)用[J].中華皮膚雜志，2022,，55（1）：80-83.
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