3.7 間變性大細(xì)胞淋巴瘤：定義明確的實(shí)體,，更多遺傳學(xué)數(shù)據(jù)

WHO-HAEM5認(rèn)可間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）家族中的3種實(shí)體,，它們是成熟的T細(xì)胞淋巴瘤,，特征是多形性腫瘤細(xì)胞伴一致的CD30強(qiáng)表達(dá),，以及T-細(xì)胞系標(biāo)記物的缺陷性表達(dá)。原發(fā)性皮膚ALCL歸入原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴增殖性疾病和淋巴瘤，以承認(rèn)其與這些疾病的臨床病理關(guān)系,，并且其預(yù)后明顯優(yōu)于全身性ALK-ALCL^[240,241],。自WHO-HAEM4以來(lái),，由于具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制和臨床病程，ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALK+ALCL）已從ALK陰性ALCL（ALK-ALCL）中分離出來(lái),。ALK-ALCL被認(rèn)為是一種異質(zhì)性實(shí)體。最近的基因組分析使人們認(rèn)識(shí)到一些具有預(yù)后意義的遺傳背景,，但目前沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)確定它們是否最好視為預(yù)后標(biāo)記物或分子亞型,。ALK-ALCL攜帶TP63重排,、TP53缺失和/或IL-2Rα過(guò)度表達(dá),，并與不良預(yù)后相關(guān)。雖然最初的報(bào)道表明,，與ALK+ALCL相比，DUSP22重排具有更好的5年總生存率^[248],，但最近的研究并未證實(shí)這種相關(guān)性^[249]。ALK-ALCL中的一些特定分子改變已被證明與形態(tài)特征相關(guān),。ALCL伴DUSP22重排的特征是腫瘤細(xì)胞具有“甜甜圈細(xì)胞（doughnut cell）”外觀和成片生長(zhǎng)模式,，而多形性細(xì)胞較少；LEF1表達(dá)可以作為這種分子改變的替代標(biāo)記物^[251],。一小部分病例具有霍奇金樣形態(tài)學(xué)，表現(xiàn)出異常的ERBB4蛋白表達(dá)^[252],，而JAK2重排的病例中可以看到更多的間變性細(xì)胞^[253],。乳腺假體相關(guān)ALCL（BIA-ALCL）是一種不同于其他ALK-ALCL的實(shí)體,；值得注意的是,，它通常是一種非侵襲性腫瘤,，與表面有紋理的乳房假體相關(guān)，預(yù)后良好^[254],。然而,，侵犯鄰近結(jié)構(gòu)者，預(yù)后變差,。最近的研究強(qiáng)調(diào)了TH2過(guò)敏性炎癥反應(yīng)的重要性，在超過(guò)50%的病例中,，這種炎癥通過(guò)9p24.1的擴(kuò)增和PD-L1的過(guò)度表達(dá),，并通過(guò)STAT3,、STAT5B、JAK1和JAK2的體細(xì)胞突變和SOCS1和SOCS3的失功能性突變,，導(dǎo)致JAK-STAT的組成性激活，從而在免疫逃逸中發(fā)揮作用^[255–261],。

3.8 淋巴結(jié)T濾泡輔助細(xì)胞淋巴瘤：統(tǒng)一的家族成員新命名法

該家族包括三種淋巴結(jié)T細(xì)胞淋巴瘤，它們都有T濾泡輔助細(xì)胞（TFH）的表型和基因表達(dá)特征[262-263]。雖然識(shí)別這些實(shí)體的概念基礎(chǔ)與WHO-HAEM4R一致,，但WHO-HAEM5中引入了“淋巴結(jié)T濾泡輔助細(xì)胞淋巴瘤（nTFHL）”作為一個(gè)通用的家族術(shù)語(yǔ),，以前認(rèn)可的疾病現(xiàn)在視為該家族中的實(shí)體,。因此，以前稱為“血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤”,、“濾泡性T細(xì)胞淋巴瘤”和“外周T細(xì)胞淋巴瘤伴TFH表型”的疾病分別更名為nTFHL血管免疫母細(xì)胞型（nTFHL-AI）、nTFHL濾泡型（nTFHL-F）和nTFHL非特指（nTFHL-NOS）。這是為了認(rèn)可它們顯著的臨床和免疫表型重疊和可塑性,，以及類似的TFH基因表達(dá)特征和突變譜。未來(lái)幾年的研究可能會(huì)提供數(shù)據(jù),，進(jìn)一步界定這些實(shí)體之間的生物學(xué)界限,，或者反駁這些差異,。目前的分類為此類研究提供了一個(gè)平臺(tái),。

淋巴結(jié)T濾泡輔助細(xì)胞淋巴瘤，血管免疫母細(xì)胞型（nTFHL-AI）是具有明確臨床,、形態(tài)學(xué)（圖7）,、免疫表型和特征性突變的原型,。從遺傳學(xué)上講，nTFHL-AI的特點(diǎn)是在造血干細(xì)胞早期發(fā)生TET2和DNMT3A突變,，逐步獲得體細(xì)胞變化，而RHOA和IDH2突變也存在于腫瘤性TFH細(xì)胞群中,。相反,，nTFHL-F和nTFHL-NOS（圖7）代表研究較少的淋巴結(jié)淋巴瘤，它們也表達(dá)TFH標(biāo)記物,，如PD1,、ICOS,、CXCL13、CD10和BCL6^[266–277]，并顯示與nTFHL-AI相似的突變譜^{[265,266,278–280]},。

雖然單個(gè)實(shí)體主要由組織病理學(xué)特征來(lái)定義，但存在相當(dāng)多的形態(tài)學(xué)重疊和觀察者之間的差異性,。nTFHL-NOS是具有TFH表型但不符合nTFHL-AI或nTFHL-F標(biāo)準(zhǔn)的CD4+淋巴瘤的推薦術(shù)語(yǔ),。在解讀粗針活檢時(shí),，建議使用通用術(shù)語(yǔ)nTFHL而不是nTFHL-NOS,，以防止由于采樣不足而導(dǎo)致的錯(cuò)誤分類。TFH表型定義為除CD4外至少存在兩個(gè)TFH標(biāo)記,。需要進(jìn)一步研究,，以確定這一定義在區(qū)分nTFHL-NOS與PTCL-NOS方面是否足夠可靠,，因?yàn)榍罢叩拇蠖鄶?shù)病例通常表達(dá)不太特異的TFH標(biāo)記，如PD1和ICOS,。從本質(zhì)上講，診斷可能具有挑戰(zhàn)性,，存在許多陷阱,。建議采用一種綜合方法,，至少需要臨床、形態(tài)學(xué)和免疫表型特征的相關(guān)性,，在困難情況下需要結(jié)合基因組學(xué)的信息，以獲得克隆性和突變譜,。

圖7淋巴結(jié)TFH細(xì)胞淋巴瘤（nTFHL）,。

A 淋巴結(jié)TFH細(xì)胞淋巴瘤，血管免疫母細(xì)胞型（nTFHL-AI）,。淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)消失,。中等大小,、輕微異型的淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn),，有時(shí)胞質(zhì)透明,。該病的特征之一是樹(shù)枝狀毛細(xì)血管（符合高內(nèi)皮小靜脈）增生,。B 淋巴結(jié)TFH細(xì)胞淋巴瘤,，濾泡型（nTFHL-F）,。在本例中，生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化樣濾泡結(jié)構(gòu),，成簇的非典型淋巴細(xì)胞,，細(xì)胞質(zhì)淡染,，埋陷在套區(qū)型小淋巴細(xì)胞背景中,。插圖顯示PD1在腫瘤細(xì)胞中強(qiáng)表達(dá),。C 淋巴結(jié)TFH細(xì)胞淋巴瘤，非特指（nTFHL-NOS）,。成片增殖的中等大小到大的腫瘤細(xì)胞。

3.9 其他外周T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤：淋巴結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤,，淋巴結(jié)EBV+T和NK細(xì)胞淋巴瘤

在WHO-HAEM5中，外周T細(xì)胞淋巴瘤NOS（PTCL-NOS）仍然是一個(gè)異質(zhì)性類別和排除性診斷,，鑒別診斷尤其包括淋巴結(jié)T濾泡輔助細(xì)胞淋巴瘤，等,。PTCL-NOS有兩種可能的生物學(xué)變異型：PTCL-TBX21和PTCL-GATA3,，其特征分別為Th-1和Th-2細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序^[281]。雖然PTCL-GATA3具有統(tǒng)一的分子遺傳譜,，但PTCL-TBX21具有異質(zhì)性,，可能包括一個(gè)具有細(xì)胞毒性基因表達(dá)程序和攻擊行為的亞組^[281-282]。然而,，目前關(guān)于PTCL-NOS這些可能的生物變異型的遺傳背景,、臨床病理背景和預(yù)后影響的知識(shí)不足以成為正式“亞型”^[283]。WHO-HAEM5刪除限定詞“鼻型”,，現(xiàn)在稱為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL）,，因?yàn)檎J(rèn)識(shí)到該疾病在不同結(jié)外部位的表現(xiàn)是一致的?；?/span>L-天冬酰胺酶的化療加放療顯著改善了這種淋巴瘤的預(yù)后^[284],。免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法最近對(duì)復(fù)發(fā)或難治性疾病顯示出巨大的前景^[285–287]，這也符合免疫逃避是ENKTL細(xì)胞存活的關(guān)鍵途徑^[288,289],。在WHO-HAEM4R中,，認(rèn)為血管內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤是ENKTL的一種形式^[290–295]。這種高度侵襲性淋巴瘤通常（但并非總是）呈EBV陽(yáng)性,，不伴有腫塊性病變,，并好發(fā)于皮膚和CNS。由于其病因?qū)W性質(zhì)尚不清楚,，目前將其描述為侵襲性NK細(xì)胞白血病而非結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤,，有待進(jìn)一步研究以確定其最適合的地位。

淋巴結(jié)EBV陽(yáng)性T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤主要發(fā)生在東亞^[296-300],，在WHO-HAEM5成為一個(gè)獨(dú)特實(shí)體,，以前歸入PTCL-NOS實(shí)體下的一個(gè)亞型?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為淋巴結(jié)病,，伴有或不伴有結(jié)外受累,、晚期疾病和B癥狀；預(yù)后很差,。形態(tài)學(xué)上,，該淋巴瘤通常類似于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，缺乏ENKTL的凝固性壞死和血管浸潤(rùn)特征（圖8）,。與NK細(xì)胞免疫表型相比,，它更常顯示細(xì)胞毒性T細(xì)胞；根據(jù)定義,，EBV為陽(yáng)性,。遺傳學(xué)改變不同于ENKTL，最常見(jiàn)的突變基因是TET2^[300],。

Fig. 8 圖8淋巴結(jié)EBV陽(yáng)性T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤,。

This lymphoma shows a diffuse infiltrate of relatively monotonous, medium-sized to large cells, sometimes reminiscent of centroblasts. Inset: in-situ hybridization for EBERs identifies EBV infection in virtually all tumour cells.彌漫浸潤(rùn)的相對(duì)單一的、中等大小到大細(xì)胞,，有時(shí)像中心母細(xì)胞,。插圖：EBER原位雜交識(shí)別幾乎所有腫瘤細(xì)胞的EBV感染。

3.10 兒童EBV陽(yáng)性T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病與淋巴瘤：術(shù)語(yǔ)修訂

兒童期EBV相關(guān)的淋巴增殖性疾病和淋巴瘤是罕見(jiàn)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞疾病,，多見(jiàn)于亞裔和美洲土著民族^[301-305],；據(jù)報(bào)道，成人也可發(fā)生^[306],。該家族包括兒童期慢性活動(dòng)性EBV?。?/span>CAEBVD）和系統(tǒng)性EBV陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤。CAEBVD具有廣泛的臨床表現(xiàn),，從局限性和/或惰性形式（嚴(yán)重蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏和典型的種痘水皰樣淋巴增殖性疾病[HVLPD]）,，到全身性疾病，包括發(fā)熱,、肝脾腫大和淋巴結(jié)病,，有或無(wú)皮膚表現(xiàn)（HVLPD全身形式和全身CAEBVD）。

新版分類引入了一些術(shù)語(yǔ)變化,，以反映不同實(shí)體之間的形態(tài)學(xué)重疊,，如系統(tǒng)型HVLPD和系統(tǒng)型CAEBVD，以及診斷要求臨床病理相結(jié)合,。WHO-HAEM4R中的“種痘樣水皰病”已更名為HVLPD,，并確定了一種經(jīng)典型和系統(tǒng)型。系統(tǒng)型HVLPD表現(xiàn)出持續(xù)的CAEBVD或皮膚外疾病的全身癥狀,，應(yīng)與無(wú)HVLPD的全身性CAEBVD區(qū)別開(kāi)來(lái),，后者的特點(diǎn)是更具侵襲性的臨床過(guò)程^[307-310]。此外,，在沒(méi)有造血干細(xì)胞移植的情況下,，通常會(huì)導(dǎo)致致命的后果,，這導(dǎo)致以前的術(shù)語(yǔ)“慢性活動(dòng)性EBV感染，系統(tǒng)型”被替換為“系統(tǒng)型慢性活動(dòng)性EBV疾病”^[308-309],。

4,、淋巴組織的間質(zhì)起源性腫瘤：有些腫瘤類型是淋巴結(jié)或脾獨(dú)有的

WHO-HAEM5引入了淋巴組織間質(zhì)起源性腫瘤作為一個(gè)新類別（表3）。包括對(duì)淋巴結(jié)（包括淋巴結(jié)內(nèi)柵欄狀肌纖維母細(xì)胞瘤）和脾（包括竇岸細(xì)胞血管瘤,、脾錯(cuò)構(gòu)瘤和硬化性血管瘤樣結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)化）具有特異性的間葉性腫瘤，而對(duì)淋巴結(jié)或脾沒(méi)有特異性的軟組織腫瘤（如血管瘤,、淋巴管肌瘤,、卡波西肉瘤和血管肉瘤）見(jiàn)WHO《軟組織和骨腫瘤分類》（2020年第5版）。此外,，濾泡樹(shù)突細(xì)胞和成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞腫瘤已從“組織細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤”類別移到這個(gè)新類別,，因?yàn)闉V泡樹(shù)突細(xì)胞并非來(lái)源于造血干細(xì)胞，而是來(lái)源于間充質(zhì)細(xì)胞^[311–313],。鑒于其獨(dú)特的臨床病理特征,，EBV陽(yáng)性炎性濾泡樹(shù)突細(xì)胞肉瘤被描述為一種與濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞肉瘤不同的實(shí)體^[314]，其舊名稱為“炎性假瘤樣濾泡/成纖維細(xì)胞樹(shù)突細(xì)胞肉瘤”,，《消化道腫瘤WHO分類》（2019年第5版）^[315]首次引入這個(gè)變化,。

5、遺傳易感綜合征：種系遺傳學(xué)的重要性日益增加

為了認(rèn)可與越來(lái)越多的血液腫瘤相關(guān)的已知種系易感性,，應(yīng)單獨(dú)識(shí)別臨床綜合征背景下發(fā)生的淋巴腫瘤,，類似于其他器官系統(tǒng)的分類。為此,，WHO-HAEM5引入了關(guān)于遺傳易感性的新章節(jié),。關(guān)于淋巴腫瘤、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（AT）和Nijmegen-Breakage綜合征尤其相關(guān),。這些疾病分別與ATM和NBN的種系突變有關(guān),。這種與種系易感性相關(guān)的潛在綜合征的檢測(cè)不僅在治療計(jì)劃（如毒性增加）方面具有重要的臨床意義，而且在攜帶者監(jiān)測(cè)和親屬咨詢方面也具有重要的臨床意義,。在這方面,，白血病和淋巴瘤應(yīng)使用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，但應(yīng)指定為“AT相關(guān)”或“NBS相關(guān)”,。除了關(guān)于遺傳易感性綜合征的單獨(dú)章節(jié)外,，種系易感性的各個(gè)方面，包括種系檢測(cè)的建議,，已系統(tǒng)地納入各個(gè)章節(jié),。

6、后記

淋巴腫瘤及其分子復(fù)雜性相關(guān)的信息量急劇增加,，表明Fyodor Dostoyevsky的名言^[316]“現(xiàn)實(shí)是無(wú)限多樣的（……并且）現(xiàn)實(shí)抵制分類”適用于淋巴瘤分類,。

我們知道,，任何分類都是主觀的，并且隨著新證據(jù)的出現(xiàn)會(huì)進(jìn)一步演變,。此外,，由于淋巴細(xì)胞的發(fā)育和分化是一個(gè)連續(xù)的譜系，而不是一系列不同的步驟,，我們承認(rèn),，任何分類系統(tǒng)都會(huì)使用主觀的（但基于證據(jù)的）邊界將疾病的連續(xù)體分解為多個(gè)組。此外,，我們的日常工作需要對(duì)離散實(shí)體進(jìn)行命名,，從而進(jìn)行診斷，以便做出治療決策和患者管理,。因此,，按照Linnaeus的原則，分類也為保存知識(shí)提供了基礎(chǔ),，并為未來(lái)的工作提供了模板,。

我們感謝并支持無(wú)數(shù)個(gè)人和研究團(tuán)隊(duì)，他們?yōu)榻?dāng)前淋巴瘤分類的基礎(chǔ)做出了重大貢獻(xiàn),。我們感謝眾多的作者和貢獻(xiàn)者,，他們的投入和想法創(chuàng)造了本文概述的分類“及時(shí)快照”。我們相信,，盡管目前的提議定義不完善,，但它將為未來(lái)幾代科學(xué)家提供一個(gè)強(qiáng)有力的框架，以繼續(xù)我們的努力,，進(jìn)一步理清淋巴瘤生物學(xué)的宇宙,，造福于患者治療。

7,、免責(zé)聲明

本文內(nèi)容代表作者的個(gè)人觀點(diǎn),，不代表作者的雇主和相關(guān)機(jī)構(gòu)的觀點(diǎn)。本作品旨在預(yù)覽和總結(jié),，版權(quán)僅屬于IARC/WHO,。本文中的任何或全部材料都可能會(huì)出現(xiàn)在未來(lái)的IARC/WHO出版物中。

參考文獻(xiàn)：略