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近幾十年來,，醫(yī)學(xué)研究者們都試圖利用人類免疫系統(tǒng)的自然力量來對抗癌癥,，尋找繞過腫瘤用來阻止癌癥防御系統(tǒng)的方法。癌癥疫苗作為免疫療法的一種形式,，通過刺激或恢復(fù)人體自身的免疫系統(tǒng),，來防止癌癥發(fā)展或殺滅現(xiàn)有的腫瘤。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,，個性化新抗原疫苗已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)之一,，被全球的生物醫(yī)藥公司爭相研究。今天無癌家園小編就來介紹一款比較具有代表性的個性化新抗原癌癥疫苗——NeoVax疫苗,。 存活率僅15%,，腫瘤擴(kuò)散到肺部，個性化癌癥疫苗讓腫瘤完全消失 “這真是一個噩耗,！”當(dāng)馬克·拉什韋的腫瘤醫(yī)生帶給他最近一次的掃描結(jié)果時比任何時候都糟糕——他的黑色素瘤復(fù)發(fā)了,！幾年前，他起初發(fā)現(xiàn)胸口有一個肉疙瘩,，后來確診患有嚴(yán)重的黑色素瘤,，一切治療都尚好。但是此次復(fù)查的結(jié)果讓他覺得天都要塌了,，腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散至左肺,，確診為黑色素瘤4期，存活率只有15%,，他已經(jīng)做好了最壞的打算,！早在幾年前，他最初采用的是手術(shù)切除黑色素瘤的方式治療,，術(shù)后接受一年的干擾素輔助治療,，以后續(xù)降低黑色素瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。干擾素是第一個獲得FDA批準(zhǔn)的黑色素瘤輔助療法,，是使用基因工程人類蛋白質(zhì),，刺激免疫系統(tǒng)檢測和攻擊黑色素瘤，目的是阻止或延遲腫瘤的復(fù)發(fā),。不幸的是,，馬克對于干擾素不耐受，第一個月輸注16次后就因嚴(yán)重出血進(jìn)入急診室搶救,。隨后的“觀察和等待”讓他度過了心驚膽戰(zhàn)的三年,，最可怕的復(fù)發(fā)還是到來了,。此時正值67歲的馬克參加了一項名為NeoVax的個性化癌癥疫苗的臨床試驗，在6個月的時間里,，馬克和其他5例患者各自接受了5次初級免疫接種和2次加強(qiáng)疫苗接種,，在3個月后，每個月輸注旨在與疫苗協(xié)同作用的Keytruda（pembrolizumab ,，帕博麗珠單抗）,，研究人員后來檢測到T細(xì)胞已經(jīng)侵入他的腫瘤組織，黑色素瘤細(xì)胞遭到了T細(xì)胞的致命攻擊,，病灶完全消失了,，而且沒有任何復(fù)發(fā)跡象。此后,，他每月都接受Keytruda輸注，掃描后繼續(xù)顯示無疾病證據(jù)（NED）,，時至今日已五年有余,，他的黑色素瘤仍舊未復(fù)發(fā)！2021年1月21日,，國際頂級癌癥期刊《Nature medicine》發(fā)布了這項臨床研究的相關(guān)報道,。8例晚期黑色素瘤、手術(shù)后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者,，在接受個性化的癌癥疫苗治療后,，由疫苗引發(fā)的控制腫瘤生長的免疫反應(yīng)已經(jīng)持續(xù)超4年（56個月），8例患者的病情目前均無進(jìn)展,。這是來自美國丹娜-法伯癌癥研究所,、布萊根婦女醫(yī)院和布羅德研究所的I期臨床研究結(jié)果，研究中納入的8例晚期黑色素瘤患者均在手術(shù)治療18周后,，開始接受NeoVax個性化疫苗治療,。研究人員發(fā)現(xiàn)，在接受NeoVax治療（中位時間4年）后,，8例患者都還活著,。其中6例沒有腫瘤進(jìn)展的跡象。研究人員還分析了這些患者的T細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)這些T細(xì)胞不僅“記住”了最初的目標(biāo)表位,，而且還擴(kuò)展到識別其他與黑色素瘤相關(guān)的表位，起到了更強(qiáng),、更持久的抗癌效果,。除了上述患者故事中提到的腫瘤治療受益者馬克外，研究中的第2例患者,，接受疫苗治療8周后PET / CT掃描顯示右肺門淋巴結(jié)腫大,，疫苗治療12周后再次掃描顯示右肺門淋巴結(jié)病灶完全消退。研究中的第6例患者，在疫苗治療1周CT掃描顯示左側(cè)外側(cè)和后側(cè)胸壁有多個軟組織結(jié)節(jié)（黃色箭頭所指）,，接受疫苗治療16.5周CT掃描顯示：所有病灶的完全間隔消退,。值得一提的是，與其他的癌癥疫苗相比,，新抗原NeoVax是針對每個患者個性化定制的,，使用由患者癌癥獨(dú)特的突變產(chǎn)生的抗原，并且抗原僅存在癌細(xì)胞上,，從而繞過了自然免疫耐受過程,，產(chǎn)生了有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前,，NeoVax治療腦瘤,、腎癌、黑色素瘤的臨床試驗正在積極開展中,。其中一項Ⅰb期的試驗數(shù)據(jù)顯示,，NeoVax治療腦膠質(zhì)瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，中位無進(jìn)展生存期PFS達(dá)到16.8個月,。期待這些臨床試驗?zāi)軒矸e極的結(jié)果,，并早日造福人類。目前,，癌癥疫苗中療效及預(yù)防復(fù)發(fā)效果較為突出的當(dāng)屬樹突狀細(xì)胞疫苗及個性化新抗原疫苗等,，在德國、日本也有樹突狀細(xì)胞疫苗用于臨床輔助治療多種癌癥,，如肺癌,、肝癌、腎癌,、乳腺癌,、皮膚癌等，這是癌癥患者治療的新希望,。想尋求國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者,，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下,，可以先將病理報告,、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評估。
持續(xù)緩解25個月,！個性化新抗原疫苗讓晚期癌癥患者重獲新生,！ 眾所周知,，新抗原是樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗的理想靶標(biāo),。到目前為止,，只有少數(shù)基于新抗原的樹突狀細(xì)胞疫苗在進(jìn)行臨床試驗,。今天,，無癌家園小編要給各位癌友介紹的就是一款個性化的載有新抗原的單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞疫苗 (Neo-MoDC) 疫苗。這款個性化新抗原疫苗可謂是不鳴則已，一鳴驚人,！一例轉(zhuǎn)移性胃癌患者在接受該疫苗后產(chǎn)生了較強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng),，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab（納武單抗）后引發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，從而使所有腫瘤完全消退,，截止到2021年10月,，該患者已持續(xù)完全緩解超25個月,！這位66歲的女性患者于2017年7月被診斷為IV期胃癌,，起初接受腹腔鏡輔助D2根治性遠(yuǎn)端胃切除術(shù),，隨后免疫組化檢測出低PD-1表達(dá)高PD-L1表達(dá),，并于術(shù)后進(jìn)行FOLFOX化療方案清除殘留癌細(xì)胞,。可惜的是，患者于8個月后其腹膜和淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，經(jīng)2個周期的Nab-紫杉醇化療卻因無法忍受放棄,。恰在此時,，該名患者嘗試采用Neo-MoDC疫苗治療，在起初的2個月單獨(dú)皮下注射Neo-MoDC疫苗以引發(fā)其T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng),，后在第65天時開始每14天給予一次納武單抗治療。二者的聯(lián)合治療可謂是強(qiáng)強(qiáng)練手,，該名患者在第一輪納武單抗治療5天后,，血清CA-125水平（糖類抗原125,，常見的腫瘤標(biāo)志物）從596迅速下降至 64 U/ml（圖1b）。兩周后，患者惡性腹水消失,，臨床影像學(xué)檢查顯示鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶體積縮小約30%。2個月后,，所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的短軸均減?。? cm,，根據(jù)RECIST 指南,，患者在這些淋巴結(jié)中達(dá)到完全緩解 (CR)，同時,，卵巢種植轉(zhuǎn)移的長徑減少了20%（圖1c）,。在初次接種疫苗后的第 231 天,，通過 PET 掃描評估患者的腫瘤負(fù)荷,。并且成像表明所有病變完全消退（圖1d）,。聯(lián)合治療期間第389天的CT掃描顯示卵巢植入轉(zhuǎn)移也完全消失（圖1e）。重新分期 CT 顯示完全消退仍然存在25個月,，直到2021年10月,。
d.右側(cè)卵巢的 PET/CT 圖像（左圖，黃色圓圈）和 PET 圖像（右圖）顯示第231天完全消退,。e.治療期間靶向腫瘤病變的代表性圖像,；黃色箭頭代表靶向腫瘤病變；藍(lán)色箭頭表示完全消退的腫瘤病變,。此項研究表明,，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的Neo-MoDC 疫苗能夠使轉(zhuǎn)移性胃癌的病灶完全消退，目前該患者仍持續(xù)緩解超25個月,。這也印證了新抗原免疫原性最有可能促成患者的完全反應(yīng),，此項研究中的聯(lián)合療法不失為一種治療轉(zhuǎn)移性胃癌的新型聯(lián)合免疫療法。
新款癌癥疫苗PGV-001勢頭強(qiáng)勁,，4名患者無癌生存925天
個性化的癌癥疫苗（PGV-001）是一款專門用于標(biāo)準(zhǔn)治療后的輔助性治療疫苗,，有助于清除體內(nèi)殘存的癌細(xì)胞，延長患者的生存期,。 為了探究癌癥疫苗的安全性,，在2021年AACR年會期間提交的試驗中，13名患者接受了PGV-001,；其中包括10名實體瘤（6名頭頸癌患者,，2名非小細(xì)胞肺癌患者、1名尿路上皮癌患者,、1名乳腺癌患者）和3名多發(fā)性骨髓瘤患者,。 令人驚喜的是，在實際治療中,，患者接受癌癥疫苗的整體耐受性良好,，在平均隨訪925天后，4名患者仍然無癌生存，同也有4名患者在繼續(xù)接治療,。僅有1/3的患者出現(xiàn)輕微的注射部位反應(yīng),，整體治療效果十分不錯！ 剛才我們前面提到的PGV-001、NeoVax,、Neo-MoDC都是個性化新抗原疫苗,。無癌家園小編這里就要科普一個爆款的免疫治療新概念：Neoantigen（新抗原）。眾所周知,，癌細(xì)胞是從正常細(xì)胞癌變而來,，本來就屬于人體內(nèi)的一份子，只是經(jīng)不起“糖衣炮彈”的誘惑,，腐化墮落了,，會潛伏在人體內(nèi)“偽裝”成正常細(xì)胞，千方百計誤導(dǎo)防御機(jī)制,，如果成功躲過防御機(jī)制的追擊,，癌細(xì)胞就會在正常組織上扎根，經(jīng)過漫長的發(fā)展時間后,，最終形成癌癥,。 然而正常細(xì)胞要癌變，必須要積累足夠多的致癌突變,，由這些致癌突變制造產(chǎn)生的癌蛋白,，為癌細(xì)胞所特有，而并不存在于正常細(xì)胞上,。而腫瘤新抗原是由癌細(xì)胞基因突變產(chǎn)生的特異性抗原,，在正常細(xì)胞中不表達(dá)，可激活CD4+T和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng),，抑制腫瘤生長,；其免疫原性高、抗腫瘤免疫持續(xù)時間長,、不易耐受,；其靶點(diǎn)是腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA）,，只殺傷癌細(xì)胞,，是一種個體化精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療。設(shè)計腫瘤疫苗最關(guān)鍵的步驟是要找到正確的抗原,。腫瘤抗原在傳統(tǒng)上分為腫瘤相關(guān)抗原 (TAA) 和腫瘤特異性抗原 (TSA) ,。腫瘤相關(guān)抗原是一類同時表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞表面的抗原,。由于生長的需要,，腫瘤細(xì)胞可能會在其表面過度表達(dá)某些抗原,，這種表達(dá)水平的差異就會給患者一定的“治療空間”。因此通過識別并攻擊這類抗原也可以達(dá)到“多殺敵,，少傷己”的效果,。 而腫瘤特異性抗原顧名思義是正常細(xì)胞不存在的，腫瘤細(xì)胞特有的一些抗原,，通過免疫應(yīng)答可以精準(zhǔn)地殺傷腫瘤微環(huán)境中的癌細(xì)胞而不會產(chǎn)生誤傷正常細(xì)胞的副作用,。因此，這類抗原應(yīng)該是腫瘤免疫治療最理想的靶點(diǎn),。 癌癥疫苗是一種主動免疫療法,，是腫瘤免疫療法領(lǐng)域的重要組成部分，通過刺激或恢復(fù)人體自身的免疫系統(tǒng),，來防止癌癥發(fā)展或殺滅現(xiàn)有的腫瘤 ,。癌癥疫苗主要包括細(xì)胞疫苗、DNA 疫苗,、mRNA疫苗,、多肽疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗,、納米疫苗等,。除了HPV疫苗是知名的預(yù)防性癌癥疫苗外，Provenge（sipuleucel-T）是FDA批準(zhǔn)的唯一一種由患者自身免疫細(xì)胞制成的前列腺癌免疫療法,，自此開創(chuàng)了腫瘤免疫治療的新時代,。新抗原疫苗最大優(yōu)勢：根據(jù)患者腫瘤組織突變抗原“量身定制” 個體化新抗原疫苗以基因測序為基礎(chǔ)，針對每位患者不同突變位點(diǎn)的,、包含多個位點(diǎn)的,、個體化的“高級定制”疫苗。 與傳統(tǒng)疫苗相比,，個體化新抗原疫苗最大的優(yōu)勢是,，傳統(tǒng)疫苗受HLA（人類白細(xì)胞抗原）和抗原表達(dá)的雙重限制，適用疫苗的患者受限,；而個體化新抗原疫苗是針對每位患者腫瘤組織突變抗原“量身定制”的疫苗,，即使仍受患者HLA限制性的一定影響，但能保證每位患者有其特定疫苗,，最大限度納入腫瘤患者,。其能夠激發(fā)自體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，能夠讓更多的患者通過個體化的治療長期獲益,。腫瘤治療性疫苗歷經(jīng)多年發(fā)展，其出現(xiàn)稱得上是腫瘤治療領(lǐng)域的一次革命,。而新抗原將掀開腫瘤個性化免疫治療的新篇章,，使得患者的免疫細(xì)胞如T細(xì)胞能夠像導(dǎo)彈一樣自主追蹤和精準(zhǔn)攻擊腫瘤細(xì)胞。多肽疫苗,、樹突細(xì)胞疫苗,、mRNA疫苗等不同路徑的嘗試，已經(jīng)在惡性黑色素瘤,、肺癌,、腦膠質(zhì)瘤等腫瘤治療領(lǐng)域取得了一定的臨床療效，展示了良好的應(yīng)用前景（見下圖）,。
代表性的新抗原腫瘤疫苗臨床研究
截至2021年12月31日,，在國際臨床試驗注冊平臺（clinicaltrials.gov)上注冊的新抗原疫苗相關(guān)的臨床試驗共90項。其中,，美國49項居首位,，中國24項位列第二。在適應(yīng)證方面,，主要集中在突變負(fù)荷較高的惡性黑色素瘤(12％),、肺癌(9％)等實體瘤類型中。在疫苗類型方面,，一半以上(47項)的臨床試驗采用的是多肽／蛋白疫苗,，其次是樹突細(xì)胞疫苗(20項)和核酸疫苗(DNA疫苗10項，mRNA疫苗7項),。在研究進(jìn)展方面,，大部分(86項)的臨床試驗仍處于I期或II期，只有少數(shù)幾項進(jìn)入III期,。目前,，以新抗原為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗臨床試驗正在如火如荼地開展，在不同腫瘤類型中取得療效突破的好消息也不斷傳來,。個性化新抗原腫瘤疫苗已經(jīng)在延長晚期實體瘤患者生存期方面展現(xiàn)了不錯的實力,。
隨著腫瘤和免疫相互作用機(jī)制的深入理解，腫瘤新抗原疫苗將開啟精準(zhǔn)治療的新時代,。盡管個性化新抗原腫瘤疫苗的研發(fā)和應(yīng)用還存在諸多的挑戰(zhàn),，但是隨著對新抗原預(yù)測研究的持續(xù)深入和驗證數(shù)據(jù)庫不斷積累，以及樹突細(xì)胞疫苗,、mRNA疫苗等不同路徑的嘗試已經(jīng)在臨床上得到積極驗證,，新抗原腫瘤疫苗的研發(fā)腳步正在不斷加快，預(yù)計未來幾年將迎來飛速發(fā)展,，給廣大腫瘤患者帶來福音,。相關(guān)文章：你聽說過治療性癌癥疫苗嗎,？10款新型疫苗有望成為拯救癌癥患者的希望！ 重大突破,！癌癥有可能被新型疫苗終結(jié),？無癌時代離我們越來越近,！ 除了上述提到的個性化新抗原疫苗外,，還有： 1. CAR-T療法：CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向治療，只不過機(jī)制比PD-1更復(fù)雜,。通過基因工程技術(shù)將T細(xì)胞激活,，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”,，即CAR-T細(xì)胞,，專門識別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并高效殺滅腫瘤細(xì)胞,，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的,。 2. 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法：TILs療法，相當(dāng)于直接從戰(zhàn)場上拉回有戰(zhàn)斗經(jīng)驗的老兵,，經(jīng)過一輪“政治審查”和業(yè)務(wù)能力“大比拼”,，把內(nèi)奸、叛徒盡量剔除出去,，留下戰(zhàn)斗力最強(qiáng)的,，提供補(bǔ)給，再重新送回戰(zhàn)場繼續(xù)戰(zhàn)斗,； 3. TCR-T療法：相較于CAR-T療法,，TCR-T療法在實體瘤治療領(lǐng)域具備獨(dú)特優(yōu)勢； 4. CTL療法：利用癌細(xì)胞特有的,、正常細(xì)胞上沒有或者含量很低的蛋白質(zhì)做誘餌,，把外周血中那“萬里挑一”的真正能抗癌的淋巴細(xì)胞，挑選出來,，然后在體外進(jìn)一步改良和擴(kuò)增,，然后回輸給患者。
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