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我們必須知道,，時至今日，疫苗仍是人類在疾病產(chǎn)生前預(yù)防的最佳武器,?；仡櫄v史，正是依靠疫苗,，人類才得以終結(jié)肆虐的天花,、脊椎灰質(zhì)炎等高發(fā)疾病。 如果癌癥也能被疫苗終結(jié),，很多的悲劇是不是也就不會上演,？事實(shí)上,，一直以來我們從未放棄過對癌癥疫苗的研究，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,，個性化癌癥疫苗已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)之一,，被全球生物醫(yī)藥公司爭先研究，希望能夠通過激活人體自身免疫細(xì)胞,，來殺滅癌細(xì)胞,！ 全球 “ 治療性疫苗 ” 市場報(bào)告包括對預(yù)測期內(nèi)治療性疫苗市場的嚴(yán)格分析。它分析了全球治療性疫苗市場的眾多特征,，如需求,，驅(qū)動因素，挑戰(zhàn)和選擇,。代表了全球癌癥疫苗的最新研發(fā)成果,，本次參與評估分析的DCVax-Brain，Oncophase,，OncoVax,，CIMAVAX，Provenge在全球治療性疫苗市場中發(fā)揮著重要作用,。我們今天來重點(diǎn)介紹,。 幾十年來,，癌癥疫苗已經(jīng)成為免疫療法的一種形式,，通過刺激或恢復(fù)人體自身的免疫系統(tǒng)，來防止癌癥發(fā)展或殺滅現(xiàn)有的腫瘤,。 HPV疫苗是最知名的癌癥預(yù)防性疫苗,。它能夠預(yù)防人乳頭瘤病毒感染。已經(jīng)證實(shí),，某些HPV感染與宮頸癌,，陰道癌，外陰癌,，陰莖癌,，肛門癌，直腸癌和頭頸癌有關(guān),。 至于癌癥治療性疫苗,，全球首個也是目前唯一一個獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的是Provenge（sipuleucel-T），這種疫苗第一次實(shí)現(xiàn)了利用患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞的設(shè)想,。 “無論是用于預(yù)防傳染病還是預(yù)防和治療癌癥,，疫苗都可以通過類似的機(jī)制發(fā)揮作用：它們教導(dǎo)免疫系統(tǒng)將傳染性病原體或癌細(xì)胞識別為需要消除的外來物質(zhì)，”--紀(jì)念斯隆卡瑟琳癌癥中心的癌癥免疫學(xué)家Dmitriy Zamarin 博士。 癌細(xì)胞表面存在特殊的蛋白質(zhì),，通過靶向這些蛋白質(zhì),，免疫系統(tǒng)可以特異性地消除癌細(xì)胞，同時不傷害正常的細(xì)胞,。 生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先導(dǎo)療法DCVax?-L治療新診多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的III期臨床研究的中期試驗(yàn)數(shù)據(jù),。 該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對照研究（NCT00045968），從2007年開始就已經(jīng)在美國,、加拿大,、德國、英國等超過80個醫(yī)療中心先后進(jìn)行試驗(yàn)研究開展,，以評估DCVax-L治療GBM的療效和安全性,。此次所更新的設(shè)盲中期試驗(yàn)數(shù)據(jù)自2017年3月開始收集，其記錄截至到2018年10月份,。 到目前為止,，所有入組研究的患者中已有90%接受了DCVax-L治療，這是由于研究設(shè)計(jì)中內(nèi)設(shè)的交叉選擇,。對整個患者群體不同時間點(diǎn)OS中期數(shù)據(jù)的KM生存分析結(jié)果如下： 截止到論文發(fā)表時,，入組臨床超過三年的患者中，67例(30％)存活超過30個月,，44例(24.2％)存活超過36個月,。預(yù)計(jì)這些患者的中位生存期為46.5至88.2個月。在分析時,，參加試驗(yàn)的331名患者中有108名(32.6％)仍然保持存活,。 UCLA的研究人員花費(fèi)了將近20年的時間致力于激活抗腦癌的樹突狀細(xì)胞。Liau和她的團(tuán)隊(duì)是第一批在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中測試樹突狀細(xì)胞疫苗的研究人員,，因?yàn)橄惹斑@種腫瘤被認(rèn)為是具有免疫特權(quán)的,，即免疫系統(tǒng)不會攻擊它。但Liau和她的同事能夠在先前的研究中證明,，在接種疫苗后,，身體實(shí)際上可以對腦部腫瘤產(chǎn)生免疫應(yīng)答。 Dendritic cell with tumor cell materials (圖片來源 UCLA) Liau表示， DCVax-L疫苗的獨(dú)特之處在于它不是針對單一抗原,，這種治療方法實(shí)際上是使用患者自己的腫瘤標(biāo)本來制造疫苗,，是一種針對個體患者和其腫瘤定制的個性化免疫療法?！?/p> 樹突狀細(xì)胞免疫治療(圖片來源 nwbio) 該疫苗通過將在患者手術(shù)期間移除的腦腫瘤組織裂解物與從他或她的血液抽取的樹突狀免疫細(xì)胞組合起作用,。樹突狀細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中被激活以對抗腫瘤細(xì)胞，然后注入患者體內(nèi),，激活T細(xì)胞攻擊腫瘤,。總之,，DCVax-L疫苗能夠教導(dǎo)免疫系統(tǒng)與癌癥作斗爭,。 值得注意的是，每一個激活的,、裝載腫瘤特異性抗原的樹突狀細(xì)胞都具有很大的乘數(shù)效應(yīng)（multiplier effect）,，可動員數(shù)百個T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。因此,，小劑量的此類樹突狀細(xì)胞就可以動員大規(guī)模,、持久的免疫應(yīng)答。同樣重要的是,，DCVax-L是無毒的,。在迄今為止的臨床研究中，長達(dá)10多年和超過1000個療程的治療中沒有出現(xiàn)任何諸如化療涉及的毒性,，也沒有發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件,。我們期待這款疫苗盡快上市，詳情可致電醫(yī)學(xué)部咨詢（400-666-7998） 肺癌疫苗的想法聽起來很荒謬,。畢竟,，肺癌不是流感。但是,，古巴研究人員25年的研究,，使這種治療型疫苗現(xiàn)在已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)！早期的試驗(yàn)表明,，這種治療方法可以幫助60歲以下的晚期肺癌患者平均比未接種疫苗的患者長11個月,！ 這是全球首個注冊用于晚期非小細(xì)胞肺癌的疫苗--CimaVax 去年1月，第一組經(jīng)過初始化療的晚期肺癌的患者開始進(jìn)行CIMAvax疫苗聯(lián)合PD-1（Opdivo）治療,。PD-1是目前全球研究最熱的抗癌藥物之一,，是一種能引發(fā)自體免疫對抗癌癥的抗體，在美國已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,，目前已在國內(nèi)上市并正式開售,。 非小細(xì)胞肺癌疫苗CIMAvax在古巴和其他國家已經(jīng)進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，但美國的試驗(yàn)?zāi)康氖且纯催@兩種治療方法聯(lián)合是否更有效，能否加速免疫系統(tǒng)的反應(yīng),，這是第一次嘗試進(jìn)行聯(lián)合治療,。研究人員Pedro Camilo Rodríguez說，這是一種非常創(chuàng)新的方法,，對我們來說,，疫苗是一項(xiàng)突破性的成就。 近日,，羅斯威爾公園綜合癌癥中心胸部腫瘤科主任,，首席研究員Grace Dy醫(yī)學(xué)博士宣布根據(jù)第1階段/第2階段試驗(yàn)的第一部分的積極結(jié)果，肺癌疫苗CIMAvax-EGF進(jìn)入第二階段臨床試驗(yàn),，將研究這種組合方法作為晚期NSCLC患者維持治療的生存益處,。 但是注意，CimaVax EGF不能阻止癌癥的發(fā)展,，更不能治愈癌癥。而是啟動了一種機(jī)制,，通過這種機(jī)制,，癌細(xì)胞的失控生長和分裂更加受到限制，從而將晚期侵襲性肺癌轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊 ?a target="_blank">與死神抗?fàn)幍挠H身經(jīng)歷,！從中國到古巴,，肺癌疫苗真的救了我的父親！ OncoVAX? 是由美國Vaccinogen 生物技術(shù)公司（Vaccinogen, Inc.,，該公司于2007 年收購Intracel 生物制藥公司的產(chǎn)品）采用患者自體大腸癌細(xì)胞開發(fā)的自體腫瘤細(xì)胞疫苗,，用于在大腸癌切除后對患者進(jìn)行輔助治療。 該疫苗是一種由經(jīng)照射后無增殖和無致瘤性但具有代謝活性的自體腫瘤細(xì)胞與活減毒分枝桿菌——TICE? BCG 結(jié)合而成的患者自體腫瘤細(xì)胞疫苗,。通過從切除的大腸癌組織中提取,、純化腫瘤細(xì)胞，再經(jīng)放射處理,，然后接種給患者,，針對手術(shù)后可能仍存在于患者體內(nèi)的殘留癌細(xì)胞產(chǎn)生有效和個性化的免疫應(yīng)答。殺滅殘留癌細(xì)胞是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵,。 在隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中考察了OncoVAX? 對254 例Ⅱ,、Ⅲ期結(jié)腸癌患者的效果，患者隨機(jī)分入手術(shù)組（對照組,，126 例）和手術(shù)+ 疫苗組（治療組,，128 例），中位隨訪期為5.3 年（8 ~ 107個月）,。發(fā)現(xiàn)治療組的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低,。在患者分期分析中，OncoVAX? 對Ⅲ期結(jié)腸癌患者無顯著療效，但可明顯延長Ⅱ期結(jié)腸癌患者的無復(fù)發(fā)期,，并且總復(fù)發(fā)風(fēng)險率和死亡風(fēng)險降低,。在5.8年的中位隨訪期間，OncoVAX? 明顯延長了無復(fù)發(fā)間期,，提高了5 年OS 和無復(fù)發(fā)生存率等,，所有這些試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 迄今,，Vaccinogen 生物技術(shù)公司已完成了5 項(xiàng)有關(guān)OncoVAX? 對Ⅱ期結(jié)腸癌的安全性和有效性的臨床試驗(yàn),，包括一項(xiàng)最佳劑量和方案的Ⅲa 期臨床試驗(yàn)；就OncoVAX? 與FDA 已達(dá)成特殊評估協(xié)議（SPA）并被FDA 授予快速通道資格,。目前該公司用OncoVAX? 治療Ⅱ期結(jié)腸癌的關(guān)鍵Ⅲ b 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,，預(yù)計(jì)于2020 年7 月初步完成，于2022 年7 月全部完成,，屆時將提交上市申請,，我們期待這款疫苗早日上市。 這是全球首款獲批的抗腫瘤疫苗--普列威（Provenge） 在Provenge?獲批以前,，前列腺癌的治療通常采用放化療或激素療法,，這些治療方法通常沒有選擇性，容易產(chǎn)生耐藥性,，復(fù)發(fā)率較高,，而免疫療法是利用患者自身的免疫系統(tǒng)來選擇性地殺傷腫瘤，從而降低副作用,。 先前的一項(xiàng)臨床三期試驗(yàn)結(jié)果顯示,，相比于安慰劑，sipuleucel-T將激素難治性晚期前列腺癌患者的總生存期提高了4.1個月,。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),，被Provenge?激活的免疫細(xì)胞還具有長期記憶力，也就意味著其可以發(fā)揮長期的治療效果,。 2010年,，基于三項(xiàng)雙盲隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Provenge?用于治療激素難治性晚期前列腺癌,，成為第一款治療實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法,。 Provenge?由包含抗原呈遞細(xì)胞 (Antigen presenting cells，APCs)的自體外周血單核細(xì)胞 (Peripheral blood mononuclear cells,，PBMCs)組成,，自體外周血單核細(xì)胞在體外被一種重組融合蛋白 (PA2024)活化： PA2024是由前列腺酸性磷酸酶 (PAP，一種前列腺癌抗原,，在大約95%的前列腺癌中表達(dá))的羧基端與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF,，一種免疫細(xì)胞激活劑)的氨基端融合而成,，即為PAP-GM-CSF。APCs可以捕獲PAP并將其加工為可以被T細(xì)胞識別的形式,。 與CAR-T類似,，Provenge?需要對患者的自體細(xì)胞進(jìn)行分離并在離體 (ex vivo)條件下進(jìn)行活化，然后回輸至患者體內(nèi),，制備過程如下：
Provenge?的細(xì)胞組成取決于細(xì)胞分離術(shù)獲得的細(xì)胞組成,，除了APCs之外,，最終產(chǎn)品還包含T細(xì)胞、B細(xì)胞,、自然殺傷細(xì)胞和其它細(xì)胞,。單個劑量的Provenge?含有至少5000萬個經(jīng)過PAP-GM-CSF活化的CD54+抗原呈遞細(xì)胞，分散在250 mL的乳酸林格氏溶液 (Lactated Ringer’s Injection)中,。回輸至患者體內(nèi)的Provenge?可以活化CD4+和CD8+ T細(xì)胞,，從而對前列腺癌細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用,。 五十年前，麻疹,，腮腺炎和風(fēng)疹疫苗的開發(fā)挽救了許多生命,。 未來的新抗原疫苗試驗(yàn)將招募更多的晚期患者測試疫苗的療效，利用預(yù)測來提高有效的新抗原和檢查點(diǎn)抑制劑和其他免疫療法協(xié)同試驗(yàn)的抗原呈遞的改進(jìn)方法,，”科學(xué)家們說,。“如果成功,，在隨后的試驗(yàn)中,，個體化疫苗將被用于各類癌癥，擁有足夠數(shù)量的新抗原接種疫苗具有巨大潛力,。 我們期待,，從現(xiàn)在起20年后，人類能夠接種疫苗來預(yù)防癌癥,，戰(zhàn)勝癌癥,，相信這一天離我們不遠(yuǎn)了,！ |
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