病例匯報(bào)

圖1：影像學(xué)子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)欠清并宮腔內(nèi)腫塊,，考慮子宮內(nèi)膜癌？

圖2：腫瘤大體息肉樣

圖3：低倍鏡下見(jiàn)子宮內(nèi)膜息肉背景,，腺體呈萎縮性,；腫瘤呈腺管乳頭狀結(jié)構(gòu)，見(jiàn)漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌成分,。

圖4：腺上皮排列擁擠呈假?gòu)?fù)層樣,，腫瘤細(xì)胞異型性明顯，胞質(zhì)嗜酸性,，胞核染色質(zhì)粗,，部分空泡狀，圓形或不規(guī)則形,，可見(jiàn)核仁,，病理性核分裂象易見(jiàn)。

圖9. 腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)約Ki67約50%

 討論

1. 流行病學(xué)

子宮內(nèi)膜漿液性癌(uterine serous carcinoma，USC)是子宮內(nèi)膜腺癌 (endometrial carcinoma,，ECA)罕見(jiàn)組織學(xué)亞型,，占子宮內(nèi)膜惡性腫瘤不足10%。其惡性程度高,，早期表現(xiàn)為高侵襲性,，且缺乏足夠臨床治療和預(yù)后信息。USC具有特殊病理特征和臨床行為,，屬于Ⅱ型ECA,，在臨床病理特征、免疫表型,、分子遺傳學(xué),、臨床治療及預(yù)后等均與ECA(Ⅰ型)有不同差異性。1982年Hendrickson等提出“子宮乳頭狀漿液性癌 （uterine papillary serous carcinoma,，UPSC）”名稱及診斷標(biāo)準(zhǔn),，之后病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)UPSC結(jié)構(gòu)除了典型分支乳頭狀結(jié)構(gòu)，還可表現(xiàn)為腺管狀結(jié)構(gòu),。故1988年國(guó)際婦科病理協(xié)會(huì)(ISGP) 在ECA分類中,，將UPSC定名為“子宮內(nèi)膜漿液性腺癌”；2003年WHO在ECA分類采用“USC”這一名稱,。2019年WHO婦科腫瘤分類未做明顯變化,。

2. 臨床特征

USC患者絕大多數(shù)為絕經(jīng)后女性,，發(fā)病年齡39-84歲，中位年齡60歲,，50歲以下少見(jiàn),，其發(fā)生與雌激素、高血壓,、糖尿病及子宮內(nèi)膜增生無(wú)關(guān),。臨床表現(xiàn)最常見(jiàn)絕經(jīng)后子宮出血，還會(huì)出現(xiàn)腹脹,、腹水和盆腔包塊,。腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(CA125)在ECA高表達(dá)，有研究USC患者手術(shù)病理分期越高,，術(shù)前血清CA125陽(yáng)性率越高,。多因素分析中手術(shù)病理分期Ⅲ-Ⅳ期是術(shù)前血清CA125陽(yáng)性危險(xiǎn)因素，術(shù)前CA125水平與腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性,、大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移,、盆腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及附件受累均顯著相關(guān)。

3. 病理學(xué)特征

病變子宮通常體積不大,，局限性腫瘤多呈息肉樣,，切面灰白色，可伴出血壞死,，微小腫瘤肉眼病變可不明顯,。USC組織學(xué)最具特征表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞異型明顯，核級(jí)別高,，上皮細(xì)胞一般呈復(fù)層排列,，立方狀或低柱狀，核大深染,，核仁明顯,。USC組織結(jié)構(gòu)最早報(bào)道呈乳頭狀生長(zhǎng)，又稱USPC,，乳頭可表現(xiàn)為3種形態(tài)：大而寬的乳頭被覆上皮高度異型,；小乳頭呈簇狀多位于大乳頭周圍，似脫落花瓣,；腺管內(nèi)乳頭，由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)較快向管腔內(nèi)乳頭狀突起,。有研究表明腫瘤也可有其他結(jié)構(gòu)形式，如腺管樣或?qū)嵭缘取渭冃韵俟苄鸵渍`診為子宮內(nèi)膜樣腺癌,，部分腺體呈裂隙狀，可有囊性變或微囊性變,；實(shí)體型腫瘤細(xì)胞呈實(shí)體性生長(zhǎng),，胞質(zhì)豐富嗜酸。即使是腺管型和實(shí)體型,，其內(nèi)也常伴或多或少乳頭狀成分,；還可表現(xiàn)為伴廣泛砂礫體形成。

典型USC中P53和P16過(guò)表達(dá),；ER和PR表達(dá)減少或陰性,；PTEN常陽(yáng)性。由于P53過(guò)表達(dá)在USC中無(wú)特異性,，需聯(lián)合使用免疫組化標(biāo)記,。90%USC中表達(dá)P16，因此在P53陰性病例中,，P16可作為替代診斷指標(biāo),。WT1在卵巢漿液性癌中廣泛表達(dá)(70%-80%) ，但在USC中較少表達(dá)(＜30% ),。因此WT1在鑒別子宮漿液性癌是原發(fā)性或卵巢癌轉(zhuǎn)移性時(shí)有一定的意義,。

有研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變(endometrioid intrpthelial neoplasia，EIN)被認(rèn)為是ECA前驅(qū)性病變,，則漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌(semus endometrial intraepithelial  carcinoma,，SEIC)被認(rèn)為是USC前驅(qū)病變，并被定義為“形態(tài)學(xué)上等同于浸潤(rùn)性USC高度惡性腫瘤細(xì)胞取代正常子宮內(nèi)膜表面上皮或腺體,，不伴有間質(zhì)浸潤(rùn),。”與EIN不同的是SEIC臨床特征與浸潤(rùn)USC相似,，雖然沒(méi)有肌層或間質(zhì)浸潤(rùn),，但往往伴有子宮外播散。因此這種前驅(qū)病變生物學(xué)行為有別于其他部位上皮內(nèi)癌或原位癌,。SEIC通常發(fā)生于USC周圍，且與原發(fā)灶無(wú)明顯移行過(guò)渡區(qū)域,。因此Liang等提出了“靜止內(nèi)膜-子宮內(nèi)膜腺體異型增生(endometrial daIldular dysplasia EmGD)-SEIC-USC”這一新的USC發(fā)生模型，并將EmGD作為靜止良性腺體和SEIC之間過(guò)渡類型,，并且認(rèn)為EmGD可能是USC發(fā)生過(guò)程中最早的形態(tài)學(xué)上可識(shí)別的上皮內(nèi)病變，是癌前病變。EmGD診斷特點(diǎn)為子宮內(nèi)膜腺體上皮細(xì)胞具有異型性,，但其異型程度低于SEIC,。 

4. 鑒別診斷

①子宮內(nèi)膜良性病變：活檢標(biāo)本中子宮內(nèi)膜有時(shí)存在崩解，乳頭狀合體細(xì)胞化生和USC前驅(qū)病變形態(tài)有一定的相似性,。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道有子宮內(nèi)膜活檢中旺熾性乳頭狀合體細(xì)胞化生誤診為USC或疑為USC報(bào)道,。兩者免疫組化表達(dá)有一定重疊，但乳頭狀合體細(xì)胞化生較低Ki-67陽(yáng)性率對(duì)于兩者鑒別有幫助,。

②子宮內(nèi)膜樣腺癌：其與管腔型USC鑒別較困難,，前者年齡較小，子宮常增大,，大多為彌漫型子宮內(nèi)膜病變,，多數(shù)為推擠性邊緣，肌層浸潤(rùn)少見(jiàn),；腫瘤為腺管狀,，排列擁擠，可融合成篩孔狀,，乳頭狀結(jié)構(gòu)極少見(jiàn),，間質(zhì)明顯減少或消失，細(xì)胞輕中度異型性,，腫瘤周圍為復(fù)雜性增生內(nèi)膜,。免疫表型ER和PR均陽(yáng)性，P53和P16均灶陽(yáng)性,。

③透明細(xì)胞癌：與USC同屬Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌,，組織學(xué)呈軸心膠原變的乳頭狀和管囊狀結(jié)構(gòu)及實(shí)性片狀，常出現(xiàn)透明細(xì)胞及鞋釘樣細(xì)胞,，胞質(zhì)豐富透明或嗜酸性，細(xì)胞也可呈扁平狀或立方狀,。特殊染色PAS陽(yáng)性，P53陽(yáng)性率較低,，HNF-1β及NapsinA常呈陽(yáng)性,。

④卵巢漿液性癌累及子宮：兩者形態(tài)上無(wú)法區(qū)分,，若雙側(cè)卵巢累及，多呈結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng),，且WT1陰性,，提示子宮原發(fā),。確定腫瘤原發(fā)于子宮并非卵巢的依據(jù)為：腫瘤主要位于子宮；卵巢浸潤(rùn)僅表現(xiàn)為卵巢門淋巴管內(nèi)有瘤栓,，或在廣泛腹膜播散同時(shí),，卵巢皮質(zhì)有微小浸潤(rùn)灶。

⑤其他腫瘤：包括子宮頸原發(fā)腺癌,、子宮未分化癌,、子宮惡性中胚葉混合瘤（癌肉瘤）等，特殊組織形態(tài)學(xué)和免疫表型有助于鑒別診斷,。

5. 發(fā)病機(jī)制

USC發(fā)病原因尚不明確,，關(guān)于USC起源也暫無(wú)明確結(jié)論,。近年USC在分子生物學(xué)研究有很大進(jìn)展,，USC基因異常以P53突變最常見(jiàn)。

6. 臨床治療及預(yù)后

大多數(shù)早期或晚期USC初期治療,，均為外科手術(shù)探查和全面分期手術(shù),；且早期USC使用化療和放療能夠顯著提高生存率。目前對(duì)于盆腔淋巴結(jié)清掃能否提高生存率尚有爭(zhēng)議,，但大宗病例研究認(rèn)為國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期是唯一獨(dú)立評(píng)價(jià)USC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有價(jià)值指標(biāo),，因此對(duì)于USC患者淋巴結(jié)清掃非常必要。術(shù)后鉑類聯(lián)合紫杉醇為基礎(chǔ)的化療+放療提高生存率,，分子靶向藥物研究雖起步較晚,，為治療多提供一種選擇，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在USC中也取得突破性的進(jìn)展,。

USC生物學(xué)惡性度高,，即便處于早期（FIGOⅠ-Ⅱ期），術(shù)后復(fù)發(fā)率也可高達(dá)20%-60%,。USC復(fù)發(fā)表現(xiàn)為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),、多病灶復(fù)發(fā)特點(diǎn)，最常見(jiàn)復(fù)發(fā)部位為肺部與肝臟,，多達(dá)40%復(fù)發(fā)病例為多病灶復(fù)發(fā),。即使缺乏子宮肌層浸潤(rùn)，多數(shù)患者也存在脈管侵犯及子宮外擴(kuò)散,，結(jié)果常導(dǎo)致確診分期晚和腫瘤復(fù)發(fā),。

 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，USC臨床具有高度侵襲性,?；颊叱Ｒ越^經(jīng)后陰道流血就診,，典型形態(tài)學(xué)特征包括顯著細(xì)胞學(xué)異型性,、乳頭狀生長(zhǎng),、脫落細(xì)胞簇及大量核分裂象等,。免疫組化標(biāo)記P53突變及P16彌漫表達(dá)支持診斷。血清CA125 水平升高與晚期和復(fù)發(fā)病例有關(guān),。全面分期手術(shù)與腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是治療基礎(chǔ),。