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譯者：王巍偉 山東省諸城市婦幼保健院病理科

來源：華夏病理網(wǎng) 資訊

子宮內(nèi)膜樣癌（ECa）占子宮內(nèi)膜起源惡性腫瘤（癌）80%。通常情況下,，ECa典型形態(tài)學(xué)及臨床特征的識(shí)別較為簡(jiǎn)單,，但一些形態(tài)學(xué)亞型卻存在著一定的診斷挑戰(zhàn)性、或與侵襲性更強(qiáng)的臨床過程相關(guān),。

這些亞型大致可以分為以下兩大類：

1,、腫瘤具有組織學(xué)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)改變，包括：

（1）乳頭狀腫瘤,，不伴或伴輕至中度細(xì)胞學(xué)異型性,；

（2）微小腺體樣腫瘤；

（3）雙相分化樣（癌肉瘤樣）腫瘤,；

（4）同時(shí)存在典型低級(jí)別ECa和未分化癌（即：去分化癌）的腫瘤,。

2、腫瘤僅存在細(xì)胞學(xué)改變,，包括伴透明細(xì)胞,、梭形細(xì)胞以及黏液分化的一些腫瘤

ECa通常由增殖性,、卵圓形或圓形子宮內(nèi)膜腺體組成,，腺體內(nèi)部輪廓光滑，被覆復(fù)層或假?gòu)?fù)層低柱狀上皮,，胞質(zhì)呈嗜堿性,、嗜雙色或弱嗜酸性，存在細(xì)胞核極性,。此外,，有時(shí)候可見數(shù)量不等、呈實(shí)性生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞充滿腺腔并且使其擴(kuò)張,，這些細(xì)胞與腺體被覆細(xì)胞相似（圖1）,。

根據(jù)FIGO分級(jí)系統(tǒng)可以將ECa分級(jí)如下：

（1）I級(jí)：實(shí)性、非鱗狀化生成分≤5%

（2）II級(jí)：5%＜實(shí)性,、非鱗狀化生成分≤50%

（3）III級(jí)：實(shí)性、非鱗狀化生成分＞50%（圖2,，a-c）

FIGO分級(jí)系統(tǒng)同時(shí)指出,，當(dāng) I級(jí)組織學(xué)結(jié)構(gòu)背景中出現(xiàn)3級(jí)細(xì)胞核異型時(shí)，應(yīng)予以升高1級(jí)處理,。然而,，從實(shí)際角度出發(fā)，在做出ECa的診斷之前，伴有這種特征的腫瘤要考慮到漿液性癌腺樣亞型的可能性,。

圖1 典型子宮內(nèi)膜樣癌,。腺體呈圓形或卵圓形，被覆柱狀或低柱狀上皮細(xì)胞,，存在細(xì)胞核極性,；腫瘤實(shí)性區(qū)域內(nèi)細(xì)胞與腺體被覆上皮細(xì)胞相似。

圖2 子宮內(nèi)膜樣癌,，F(xiàn)IGO I級(jí)（a）,、II級(jí)（b）和III級(jí)（c）。值得注意的是實(shí)性區(qū)域內(nèi)細(xì)胞與那些腺體被覆上皮細(xì)胞相似,。

（1）ECa伴絨毛腺管狀結(jié)構(gòu)：

該腫瘤的特征為具有較長(zhǎng),、纖細(xì),、手指樣乳頭，乳頭含有纖維血管軸心,、被覆柱狀上皮細(xì)胞,、無或伴輕度細(xì)胞學(xué)異型。細(xì)胞核垂直基底膜排列,，且乳頭表面結(jié)構(gòu)光滑（圖3,，a和b）。據(jù)報(bào)道,，該亞型發(fā)生率13%-31%不等,，絕大多數(shù)都混有典型ECa（60%），但仍有40%病例為單純型,。一些研究發(fā)現(xiàn),，ECa肌層浸潤(rùn)性成分中絨毛腺管狀結(jié)構(gòu)的存在與相對(duì)較高的血管/淋巴管浸潤(rùn)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率相關(guān)；同時(shí)與普通型肌層浸潤(rùn)性ECa相比,，其預(yù)后要差（圖4,，a和b）。我們實(shí)際工作中也有類似經(jīng)驗(yàn),，然而這些觀察結(jié)果的有效性并沒有得到較大婦產(chǎn)科腫瘤小組的研究證實(shí),。這一差異可能與兩組研究所使用的方法不同有關(guān)。

圖3 子宮內(nèi)膜樣癌伴絨毛腺管狀結(jié)構(gòu),，手指樣乳頭輪廓光滑（a）,，細(xì)胞學(xué)呈低級(jí)別改變，存在細(xì)胞核極性（b）,。

圖4 子宮內(nèi)膜樣癌,，腫瘤肌層浸潤(rùn)性成分中伴絨毛腺管狀結(jié)構(gòu)（a），并且伴有血管/淋巴管浸潤(rùn)（b）。

（2）中級(jí)別乳頭狀ECa（II級(jí)）：

當(dāng)前WHO分類系統(tǒng)并不承認(rèn)這種亞型,，但是一些研究者已經(jīng)公認(rèn)這種亞型的存在,。該亞型的特點(diǎn)為乳頭狀結(jié)構(gòu)，伴或不伴纖維血管軸心,，被覆細(xì)胞中度異型（即：細(xì)胞核呈多形性,，極性消失）。乳頭表面光滑或輕度不規(guī)則（后者表現(xiàn)是將其誤認(rèn)為漿液性癌的一個(gè)原因）,；此外,，通常可見黏液性化生（圖5,，a-c）,。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，這種類型可能與MELF（微囊性,、伸長(zhǎng)的,、碎片狀）型子宮肌層浸潤(rùn)相關(guān)，特征為成角和/或碎片狀腺體,，被覆上皮通常至少會(huì)出現(xiàn)局部變薄,，同時(shí)經(jīng)常伴有纖維黏液樣改變以及急性炎細(xì)胞浸潤(rùn)（圖6，a和b）,。在一些病例中,，纖維黏液樣間質(zhì)或炎性區(qū)域中僅存在單個(gè)細(xì)胞或小細(xì)胞簇，細(xì)胞胞質(zhì)豐富,，呈嗜酸性或呈空泡狀（與組織細(xì)胞相似）,，很可能會(huì)被忽視。MELF型浸潤(rùn)的生物學(xué)意義仍然存在爭(zhēng)議,。最早的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，這種類型浸潤(rùn)與淋巴管血管浸潤(rùn)相關(guān)，但是從文獻(xiàn)報(bào)道整體來看,，該種類型腫瘤患者預(yù)后較好,。另外一項(xiàng)研究證實(shí)，MELF型浸潤(rùn)并非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,。然而,，其他一些研究者發(fā)現(xiàn)，這種浸潤(rùn)類型,、淋巴管血管浸潤(rùn)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移三者之間存在相關(guān)性,。

圖5 中級(jí)別乳頭狀子宮內(nèi)膜樣癌，乳頭狀結(jié)構(gòu)伴或不伴纖維血管軸心（a）,，細(xì)胞核中度異型,，細(xì)胞核極性消失（b），伴黏液性化生（c）,。

根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn),，伴/不伴MELF型浸潤(rùn)的中級(jí)別乳頭狀ECa往往與血管/淋巴管浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。其他一些研究者指出,，這種類型腫瘤的生物學(xué)行為介于漿液性癌和ECa的絨毛腺管狀亞型之間,。盡管存在爭(zhēng)議，我們還是應(yīng)該努力識(shí)別MELF型浸潤(rùn),，因?yàn)槠渫ǔ０橛屑俚难?淋巴管浸潤(rùn),，特征為具有組織細(xì)胞樣形態(tài)的單個(gè)細(xì)胞和細(xì)胞簇。區(qū)域淋巴結(jié)被膜下竇中相同的細(xì)胞可能很容易被忽視（圖6,，c和d）,。通過免疫組化方法可以證實(shí)這些溫和細(xì)胞簇的上皮屬性。

圖6 MELF（微囊性,、伸長(zhǎng)的,、碎片狀）型浸潤(rùn)通常與中級(jí)別乳頭狀子宮內(nèi)膜樣癌相關(guān)（a和b），這些病例淋巴結(jié)內(nèi)呈典型轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn),，小的腫瘤細(xì)胞簇以及單個(gè)溫和細(xì)胞（c和d）,。

中級(jí)別乳頭狀ECa（II級(jí)）與漿液性癌的鑒別診斷可能存在一定挑戰(zhàn)性。臨床上,，中級(jí)別乳頭狀ECa可以發(fā)生于絕經(jīng)前或絕經(jīng)后患者,，而漿液性癌往往發(fā)生于絕經(jīng)后患者。中級(jí)別乳頭狀ECa呈中度細(xì)胞學(xué)異型,，缺乏較高的核分裂活性以及眾多的凋亡小體,。與之相反，漿液性癌通常具有顯著的細(xì)胞學(xué)異型性（即：細(xì)胞核多形性顯著和大小不一）,、眾多的核分裂象以及明顯的細(xì)胞凋亡,。雖然漿液性癌偶爾可以缺乏顯著細(xì)胞學(xué)異型性，但是核/質(zhì)比的增加以及最后兩種組織學(xué)特征會(huì)一直存在,。此外,，漿液性癌中無MELF型浸潤(rùn)和黏液性化生。鑒別診斷過程中,，p53,、p16以及Ki-67是最有價(jià)值的免疫組化標(biāo)記。中級(jí)別乳頭狀ECa典型表現(xiàn)為野生型p53陽(yáng)性（即：腫瘤細(xì)胞核散在p53陽(yáng)性）（圖7）,，而漿液性癌特征為p53異常表達(dá)（即：75%以上腫瘤細(xì)胞核呈強(qiáng)陽(yáng)性或完全不表達(dá)）,。p16在中級(jí)別乳頭狀ECa中呈散在陽(yáng)性或陰性，而漿液性癌中p16通常呈彌漫陽(yáng)性,。需要注意的是,，高達(dá)50%伴有p53過表達(dá)的形態(tài)學(xué)模棱兩可的子宮內(nèi)膜癌（即：子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性癌形態(tài)學(xué)特征發(fā)生重疊的腫瘤）并不會(huì)出現(xiàn)p16彌漫強(qiáng)陽(yáng)性,。漿液性癌中Ki-67顯示有較高的增殖指數(shù)，而中級(jí)別乳頭狀ECa陽(yáng)性率較低,。

其他一些可能有所幫助的免疫標(biāo)記包括：

• （1）IMP2：據(jù)報(bào)道,，至少25%低級(jí)別ECa腫瘤細(xì)胞表達(dá)缺失，但漿液性癌無此特征,；

• （2）IMP3：在約63%漿液性癌中表達(dá)（胞質(zhì)呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性）,，而僅有3%低級(jí)別ECa呈散在/局部表達(dá)；

• （3）PTEN：30%-50%ECa表達(dá)缺失,，而漿液性癌通常呈陽(yáng)性,；

• （4）β-catenin：低級(jí)別ECa偶爾呈細(xì)胞核陽(yáng)性，而漿液性癌呈細(xì)胞膜陽(yáng)性,。

有趣的是,，伴有MELF型子宮肌層浸潤(rùn)的ECa可能與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)，因?yàn)榕c普通型ECa相比,，其CK7,、CK19、cyclinD1,、fascin,、p16表達(dá)增強(qiáng)，而ER,、PR,、galectin-3、CD147,、Ki-67以及β-catenin表達(dá)降低或缺失。

圖7 中級(jí)別乳頭狀ECa,，p53呈散在細(xì)胞核陽(yáng)性,。

（3）ECa伴非絨毛性小乳頭：

ECa這種形態(tài)學(xué)亞型呈假?gòu)?fù)層，缺乏纖維血管軸心,，為突入腺腔的腫瘤細(xì)胞或由手指樣乳頭表面突出形成（具有絨毛腺管狀ECa的特征）,。這些假乳頭由圓形-多邊形細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性或嗜雙色,，細(xì)胞核輕至中度異型,。通常可見不成熟鱗狀化生（圖8,，a和b）,。該種類型腫瘤患者預(yù)后與典型ECa患者相似。

圖8 子宮內(nèi)膜樣癌伴非絨毛性小乳頭,，小的乳頭突入腺體腔隙（a）,，乳頭由低核/質(zhì)比細(xì)胞組成,，并且最多為輕度異型（b）。

這種亞型ECa往往發(fā)生于絕經(jīng)后患者（偶爾為激素治療患者）,，特征為小至中等大小（有時(shí)呈局灶囊性）,、“背靠背”樣腺體增生，被覆單層或多層的立方,、柱狀或扁平上皮細(xì)胞,，細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性、嗜雙色或富含黏液,。實(shí)性生長(zhǎng)和鱗狀分化可以尤為顯著,。始終可見管腔內(nèi)黏液以及管腔和間質(zhì)內(nèi)急性炎細(xì)胞的存在，其表現(xiàn)與宮頸微腺體增生相似,。腫瘤細(xì)胞往往不會(huì)超出輕度細(xì)胞學(xué)異型,，罕有例外情況（圖9，a和b）,。核分裂指數(shù)變化不定,，即使通常為迷惑性低度狀態(tài)，并且偶爾可見異常核分裂象,。這種亞型可以為單純性或混有典型ECa（通常位于表面）,。免疫組化在鑒別該腫瘤和宮頸微腺體增生中的作用有限，因?yàn)橥ǔＫ玫拿庖邩?biāo)記（即：CEA,、p63,、p16、vimentin,、Ki-67）具有潛在重疊性,。如果PAX-2呈陰性就可能會(huì)有所幫助，因?yàn)檫@一結(jié)果支持ECa的診斷,。CD10強(qiáng)陽(yáng)性以及p63表達(dá)缺失也支持ECa的診斷,。由于免疫組織化學(xué)染色通常無所幫助，所以含有腫瘤的碎片中殘余子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)的識(shí)別,、儲(chǔ)備細(xì)胞的缺乏,、以及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)空泡形成不良、分布不定等就是做出明確診斷而僅有的一些特征,。如果觀察不到這種差異,，那么就可以使用描述性診斷，例如：“腺體增生伴微小腺體樣型”,。此外,，報(bào)告應(yīng)該含有批注內(nèi)容,，建議獲取更多組織（即：分段診刮）或臨床相關(guān)信息（即：體格檢查以及子宮影像學(xué)檢查）以明確最終診斷。

圖9 子宮內(nèi)膜樣癌伴微小腺體樣改變,，腺體大小不一,、管腔內(nèi)含黏液（a），細(xì)胞學(xué)溫和,，且存在鱗狀化生（b）,。

這種罕見類型的低級(jí)別ECa中,，溫和的上皮樣或梭形細(xì)胞呈相互連接的條索狀,、巣狀、簇狀排列,，與低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腫瘤的普通成分相混合,。條索狀、簇狀排列的腫瘤細(xì)胞之間往往含有大量的玻璃樣變性至黏液樣變性的間質(zhì),，其擠壓腫瘤細(xì)胞而給人以性索樣外觀,。

這些區(qū)域常見鱗狀分化（鱗狀細(xì)胞樣外觀）。另外,，如果間質(zhì)豐富,，那么條索狀結(jié)構(gòu)就會(huì)延伸，且出現(xiàn)單個(gè)腫瘤細(xì)胞也就不足為奇,。一些腫瘤間質(zhì)內(nèi)可以含有骨樣成分（圖10,，a-d）。絕大多數(shù)患者表現(xiàn)為低級(jí)別并且具有良好的預(yù)后,。

這種ECa亞型必須與以下類型相鑒別：

（1）ECa伴骨形成：普通型ECa中可以看到溫和的骨形成,，但是缺乏條索狀結(jié)構(gòu)以及上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞的混合存在。

（2）ECa伴梭形細(xì)胞：這種亞型顯示普通型子宮內(nèi)膜樣腫瘤與富于細(xì)胞型梭形細(xì)胞成分混合存在,，缺乏相關(guān)玻璃樣變性間質(zhì),、條索狀結(jié)構(gòu)以及鱗狀分化。

（3）癌肉瘤：與伴有性索樣特征的ECa不同,，癌肉瘤常發(fā)生于絕經(jīng)后患者,，并且預(yù)后不良。組織學(xué)上,，該腫瘤的特征為含有兩種不同的成分,，通常均為高級(jí)別。兩種成分同時(shí)存在但并非相互融合,，其與伴性索樣成分和玻璃樣變性ECa有所不同,。細(xì)胞角蛋白（CK）和EMA在這兩種腫瘤的鑒別診斷中并無多大用途。然而,，伴性索樣成分和玻璃樣變性ECa常表達(dá)ER/PR,，p16呈散在陽(yáng)性,，且野生型p53呈陽(yáng)性。與之相反,，癌肉瘤常為p53過表達(dá),，p16呈彌漫、強(qiáng)陽(yáng)性,，且ER/PR表達(dá)相對(duì)減少,。此外，伴性索樣成分和玻璃樣變性ECa中β-catenin呈細(xì)胞核陽(yáng)性,，而癌肉瘤并不表達(dá),。

圖10 子宮內(nèi)膜樣癌伴性索樣結(jié)構(gòu)和玻璃樣變性，相互連接的條索狀上皮樣和梭形細(xì)胞緊鄰增生性子宮內(nèi)膜腺體（a）,，腫瘤細(xì)胞呈低級(jí)別細(xì)胞學(xué)特征（b和c），鱗狀分化和間質(zhì)玻璃樣變性（d）,。

這種罕見的高級(jí)別癌可以起源于子宮內(nèi)膜或卵巢，特征為低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌（FIGO I級(jí)或II級(jí)）與未分化癌并列存在（圖11,，左和右）,。未分化成分可以位于原發(fā)性腫瘤或僅在轉(zhuǎn)移性腫瘤中可見（可以位于一些罕見部位）。特征為大小不一,、單形性,、非黏附性腫瘤細(xì)胞，核/質(zhì)比較高,，染色質(zhì)分散,，可見小核仁，核分裂活性較高,。腫瘤細(xì)胞通常呈片狀排列（圖12）,，可見黏液樣背景、突然的鱗狀化生,、小梁狀生長(zhǎng)以及梭形或橫紋肌樣細(xì)胞（圖13,，a-d）。常見明顯壞死以及明確的血管/淋巴管腔隙浸潤(rùn),。未分化成分keratin cocktail,、EMA、Cam5.2以及keratin 18的表達(dá)情況不定,。最初發(fā)現(xiàn),，keratin cocktail、EMA,、Cam5.2傾向于呈局部表達(dá),，一些病例需要對(duì)更多的蠟塊進(jìn)行檢測(cè),。然而，最近研究發(fā)現(xiàn),，54%的未分化癌keratin cocktail呈陽(yáng)性（散在或彌漫染色）,，60% keratin 8/18呈陽(yáng)性。Cyclin D1可以呈多灶性或彌漫強(qiáng)陽(yáng)性,，p53常呈彌漫陽(yáng)性,，50%以上腫瘤p16呈彌漫陽(yáng)性。嗜鉻蛋白（CgA）和/或突觸素（Syn）可以呈局灶陽(yáng)性（＜10%）,，但是這一發(fā)現(xiàn)并不意味著可以將其命名為神經(jīng)內(nèi)分泌癌,。ER/PR通常表達(dá)較低或表達(dá)缺失。高達(dá)80%的腫瘤PAX-8呈陰性,。此外,，雖然經(jīng)驗(yàn)有限,，但是INI-1呈細(xì)胞核陽(yáng)性,。未分化癌通常與錯(cuò)配修復(fù)基因缺失相關(guān)（MLH1/PMS2缺失較常見，有時(shí)為MSH缺失）,。

圖11 去分化癌,，子宮內(nèi)膜樣癌（FIGO II級(jí),，左）和未分化癌（右）。

圖12 未分化癌,，片狀單形性腫瘤細(xì)胞,。

圖13 未分化癌：黏液樣背景（a），小梁狀結(jié)構(gòu)（b）,，梭形細(xì)胞（c）,，橫紋肌樣細(xì)胞（d）。

鑒別診斷包括：

（1）ECa（III級(jí)）：高級(jí)別ECa實(shí)性成分中的細(xì)胞整體上與普通型腺體成分所見細(xì)胞相似,，通?？梢娚⒃谙袤w與實(shí)性腫瘤成分相混合。免疫組織化學(xué)方面,，下述染色差異有助于做出正確診斷：a,、III級(jí)ECa中實(shí)性成分上皮性標(biāo)記常呈彌漫陽(yáng)性，但未分化癌中僅為表達(dá)情況不定,；b,、III級(jí)ECa中實(shí)性成分p16和PAX-8常呈散在陽(yáng)性，而未分化癌往往為p16彌漫陽(yáng)性,、PAX-8陰性,；c、III級(jí)ECa更有可能為ER/PR陽(yáng)性，而未分化癌呈陰性或最低限度表達(dá),。

（2）神經(jīng)內(nèi)分泌癌：該腫瘤與未分化癌在組織學(xué)特征方面有一定相似性,，包括彌漫生長(zhǎng)方式、高核/質(zhì)比以及高核分裂活性,。此外,，兩者均可以伴有普通型子宮內(nèi)膜樣成分。然而,，神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有特征性染色質(zhì)分布模式,，并且超過10%的腫瘤細(xì)胞嗜鉻蛋白（CgA）、或突觸素（Syn）,、NSE,、和/或CD56呈陽(yáng)性。另外,，與未分化癌相比,，keratin在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的表達(dá)更加顯著。

（3）漿液性癌：漿液性癌實(shí)性生長(zhǎng)區(qū)域與去分化癌相似,；然而,，其通常還伴有其他特征性生長(zhǎng)方式（即：腺樣或乳頭狀）。腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)黏附性,，并且呈顯著多形性,。此外,，keratin和PAX-8通常為陽(yáng)性（keratin為彌漫陽(yáng)性）,。

（4）癌肉瘤：雖然未分化癌/去分化癌可以被誤認(rèn)為是癌肉瘤的肉瘤性成分，但是癌肉瘤罕見上皮樣細(xì)胞的單形性增生,。一個(gè)造成混淆的因素就是癌肉瘤中的肉瘤性成分上皮標(biāo)記出現(xiàn)局部陽(yáng)性,。

（5）淋巴瘤/漿細(xì)胞腫瘤：造血系統(tǒng)腫瘤與ECa同時(shí)存在較為罕見，其表面上與未分化癌相似,。絕大多數(shù)情況下,，其并不意味存在任何挑戰(zhàn)，因?yàn)樵趩我坏男螒B(tài)學(xué)基礎(chǔ)上就可以做出診斷,。罕見情況下,，造血系統(tǒng)免疫標(biāo)記（包括CD45、CD3,、CD20,、CD138）將有助于做出正確診斷。有趣的是,，CD138在一些癌中可以呈陽(yáng)性,，包括伴漿細(xì)胞樣形態(tài)的腫瘤。

（6）腎外惡性橫紋肌腫瘤：去分化癌中可以看到橫紋肌樣形態(tài)；然而,，其常為局部發(fā)現(xiàn),。與之相反，腎外惡性橫紋肌腫瘤由顯著的橫紋肌樣形態(tài)的細(xì)胞組成,。此外,，該腫瘤INI-1細(xì)胞核表達(dá)缺失，而未分化/去分化癌仍然表達(dá),。

參考文獻(xiàn)：

Anais Malpica. How to approach the many faces of endometrioid carcinoma [J]. Modern Pathology, 2016, 29 Suppl 1:S29-S44.