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膿毒癥相關(guān)性腦?。捍竽X和身體的炎癥

 將臣gfl0l09u7e 2022-07-04 發(fā)布于陜西
”急重癥世界翻譯組“出品,作者:
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張松

四川省中醫(yī)緊急醫(yī)學(xué)救援隊副隊長

成都中醫(yī)藥大學(xué)重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師

成都中醫(yī)藥大學(xué)首屆大學(xué)生創(chuàng)新實踐導(dǎo)師

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摘  要
膿毒癥被定義為由宿主對感染的過度反應(yīng)引發(fā)的危及生命的多器官功能障礙,。膿毒癥引起的全身炎癥可引起急性腦功能障礙,,其特征為譫妄、昏迷和認(rèn)知功能障礙,,稱為膿毒性腦病,。最近的證據(jù)報道了膿毒癥的潛在機制。然而,,某些大腦區(qū)域的炎癥和變性進展的原因和神經(jīng)炎癥的機理仍不清楚,。這篇小型綜述描述了膿毒癥相關(guān)性腦病 (SAE) 后區(qū)域特異性炎癥的病理生理學(xué)、臨床特征和 SAE 治療的未來前景,。海馬高度炎癥易感性,,以及用細(xì)胞因子抗體治療受體的研究,如白介素-1β正在進行中,。未來適用于臨床治療的方法的發(fā)展正被期待,。

  

關(guān)鍵詞:膿毒癥相關(guān)性腦病,海馬,,白介素-1β,,譫妄,癡呆


引言
膿毒癥被定義為由宿主對感染的失控反應(yīng)引發(fā)的危及生命的多器官功能障礙,。膿毒癥引起的全身炎癥可引起急性腦功能障礙,,表現(xiàn)為譫妄、昏迷和認(rèn)知功能障礙,,稱為膿毒性腦病,。53%的膿毒癥患者會出現(xiàn)膿毒性腦病,。此外,膿毒性腦病還會增加病死率以及2.2倍長期癡呆的風(fēng)險,。膿毒性腦病被認(rèn)為是對感染應(yīng)答造成的全身炎癥反應(yīng)所引起的彌漫性腦功能障礙,,而不是直接中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的癥狀。此外,,膿毒性腦病是一種極其嚴(yán)重的情況,,會影響膿毒癥患者的功能預(yù)后和預(yù)期壽命,迫切需要闡明和控制其機制,。
關(guān)于膿毒癥的潛在機制,,最近的證據(jù)表明內(nèi)皮細(xì)胞變性、血腦屏障(BBB)通透性增加,、緊密連接蛋白丟失促進和觸發(fā)炎癥介質(zhì)的內(nèi)流,,如白細(xì)胞介素(IL-1β)和腫瘤壞死因子(TNF-a)進入大腦有關(guān)。然而,,一些大腦區(qū)域為何發(fā)生炎癥,、退行性變以及決定神經(jīng)炎癥持續(xù)存在的原因仍不清楚。本綜述描述了SAE后區(qū)域特異性炎癥的病理生理學(xué),、臨床特征和治療減輕SAE的措施,。

膿毒性腦病的特點:一個特定區(qū)域的視角
急性膿毒癥的臨床特征
急性和可逆性的精神狀態(tài)惡化往往與膿毒癥有關(guān),而這種狀態(tài)可能導(dǎo)致SAE,。由感染應(yīng)答而引起的彌漫性全身炎癥反應(yīng)引起的腦功能障礙被認(rèn)為是SAE,,這不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接感染的情況。SAE與異常生物標(biāo)志物有關(guān),,如IL-1β水平,,并通過神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)來體現(xiàn),如海馬萎縮的腦磁共振成像,。此外,,它還可以通過各種方法進行評估,以確定哪些大腦區(qū)域受到影響,。(表1)

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發(fā)生急性腦功能障礙的膿毒性休克患者,,白質(zhì)腦病 (融合或彌漫性白質(zhì)病變)和缺血性中風(fēng)可以通過MRI檢測到。缺血性中風(fēng)與彌散性血管內(nèi)凝血和死亡率增加相關(guān),。與健康對照組相比,,SAE患者的大腦皮層,海馬,,杏仁核,,腦白質(zhì)較小。在SAE非存活的患者中,,海馬的體積小于健康對照組和SAE存活組,。
譫妄患者的組織樣本顯示在海馬組織中激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞以及IL-6水平升高,。這種情況與老年患者譫妄有關(guān),表明譫妄和炎癥機制有一定關(guān)系,。

膿毒癥急性期的基礎(chǔ)研究
使用膿毒癥小鼠模型的各種研究已經(jīng)在多個大腦區(qū)域進行(表2)在一個體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn),,海馬的小膠質(zhì)細(xì)胞在全身給予脂多糖 (LPS)后6小時發(fā)生了形態(tài)學(xué)變化,表現(xiàn)為激活狀態(tài),。一種在小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達并參與遷移的細(xì)胞骨架成分蛋白—鈣離子結(jié)合受體分子1 (Iba1)表達增加,。以前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),皮質(zhì)和海馬區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活,,在皮質(zhì)和海馬凋亡的神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)元數(shù)量減少,。據(jù)報道,在一個CLP小鼠模型研究中,,海馬的小膠質(zhì)細(xì)胞的比皮層激活表達更強。這表明膿毒癥引起的小膠質(zhì)細(xì)胞活化在特定區(qū)域是不同的,,海馬受膿毒癥影響更大,。

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除了這些形態(tài)變化,還有與細(xì)胞因子表達相關(guān)的區(qū)域特異性,。在生理條件下,,腦IL-1受體1 (IL-1R1) 主要在脈絡(luò)叢和內(nèi)皮細(xì)胞表達,很少在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達,,但在小膠質(zhì)細(xì)胞中不表達,。
在小膠質(zhì)細(xì)胞中,IL-1R1最初發(fā)現(xiàn)不表達,,當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞被IL-1β刺激后,,IL-1β mRNA表達。此外,,IL-1R1在海馬神經(jīng)元中表達得到最有力的證實,,IL-1R1 mRNA確認(rèn)在多種細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞,、室管膜細(xì)胞和脈絡(luò)叢細(xì)胞中表達,。外周給予IL-1β和TNF-α 顯著增加海馬IL- 1βmRNA的表達,在給予脂多糖6小時后,,在海馬區(qū)域中發(fā)現(xiàn)IL-1β表達增加6.5倍,,IL-6 mRNA增加15倍。分泌自小膠質(zhì)細(xì)胞的IL-1β由LPS激活并能抑制突觸形成,。
在另一項研究中,,正電子發(fā)射斷層掃描(PET)結(jié)果表明,在LPS模型小鼠中,,局部大腦皮層血流 (rCBF) 減少,,腦電圖上的α波興奮性降低,。此外,腦葡萄糖攝取在海馬和丘腦區(qū)域維持,,但所有皮層區(qū)域均減少,。這些發(fā)現(xiàn)表明在大腦區(qū)域之間存在脆弱性的差異。
在一份關(guān)于功能損害的報告中,,在全身給予IL- 6,、IL-1β和脂多糖后,運動活動在2小時后明顯下降,。杏仁核的中央核被激活,,額葉皮質(zhì)受到影響,這被認(rèn)為與焦慮,、抑郁和譫妄等癥狀增加有關(guān),。LPS通過循環(huán)中的IL-1β導(dǎo)致工作記憶的功能障礙。此外,,IL-1β對海馬的直接作用可能導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙,,促進神經(jīng)元細(xì)胞死亡。事實上,,IL-1β水平被發(fā)現(xiàn)在CLP后9天升高,。尤其是IL-β抑制突觸發(fā)生,海馬內(nèi)的興奮性突觸在第9天減少,。在行為實驗中,,認(rèn)知指數(shù)在第9天也下降,與癥狀一致,。

膿毒癥慢性階段的臨床特點
膿毒性腦病的臨床特點不僅在急性期而且在慢性期也有報道,。膿毒癥幸存者經(jīng)常表現(xiàn)出長期的認(rèn)知障礙。
因肺炎導(dǎo)致膿毒癥康復(fù)患者的行為測試表明:視覺空間記憶功能表現(xiàn)出特定的認(rèn)知障礙,。這種損傷模式提示海馬旁復(fù)合體功能障礙的可能性,,且高度依賴于環(huán)境混亂。
也有關(guān)于譫妄持續(xù)時間,、影像學(xué)表現(xiàn)和臨床癥狀之間關(guān)系的報道,。出院后在CT掃描上發(fā)現(xiàn)更長的譫妄持續(xù)時間與較小的海馬體積有關(guān)(提示海馬萎縮)。此外,,出院3個月后,,隨訪掃描中觀察到上級額葉體積減小。另外發(fā)現(xiàn),,出院3個月后,,上額葉體積減少的患者顯示執(zhí)行能力和視覺功能降低。MRI 檢查還表明,,出院時和3個月后,,在重癥監(jiān)護病房 (ICU) 譫妄的持續(xù)時間造成CT上能顯示出的白質(zhì)破壞; 同樣,,通過可重復(fù)的神經(jīng)心理狀態(tài)評估方法發(fā)現(xiàn),一年后腦白質(zhì)破裂與較差的認(rèn)知評分相關(guān),。

膿毒癥慢性階段的基礎(chǔ)研究
通過應(yīng)用膿毒癥模型發(fā)現(xiàn)慢性階段的神經(jīng)組織變化的研究已經(jīng)發(fā)表,。一個研究表明,流感病毒感染導(dǎo)致海馬亞區(qū)的樹突密度降低,,不管在海馬齒狀回的上段和下段,,感染30天后都會下降。隨著密度的降低,,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞增加 (DG上段: 49.18%,,DG下段: 55.96%) (單因素方差分析FDG上段(3,76)= 17.57,,p<0.0001,,和FDG下段(3,76)= 22.16,,p<0.0001),,海馬長時程增強(LTP) 減少,空間記憶形成受損,。這一發(fā)現(xiàn)表明由流感病毒引起的炎癥會導(dǎo)致海馬網(wǎng)絡(luò)的功能和結(jié)構(gòu)改變,。
隨后的研究報道了導(dǎo)致海馬網(wǎng)絡(luò)的功能和結(jié)構(gòu)變化的機制,。在LPS小鼠模型中,,在感染后7天和63天后,未觀察到對神經(jīng)元和突觸的顯著影響,。然而,,在海馬CA3區(qū),興奮性突觸和補體因子3標(biāo)點顯示延遲,, 63天時區(qū)域特異性下降,。這與LPS給藥后1周以上的小膠質(zhì)細(xì)胞中CD11b (小膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物) 水平升高有關(guān)(E. coli LPS: 170.16± 3.99%, E. coli LPS vs. Veh: p < 0.0001)。表明小膠質(zhì)細(xì)胞直到感染后63天才受到海馬CA3突觸和突觸缺失的影響,。炎癥后突觸長期喪失可能與功能損害有關(guān),。
對野生型小鼠給予LPS顯著增加皮層和海馬中TNF-a和IL-1β mRNA的水平海馬,以及小腦TNF-a的mRNA水平,。與幼鼠相比,,治療用LPS處理的衰老小鼠,顯著增加海馬IL-1β水平,,此外還包括與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙,。
海馬受到區(qū)域特異性的影響,包括通過血液因素,,導(dǎo)致海馬功能障礙,。在膿毒癥中,,內(nèi)皮糖萼降解,乙酰肝素硫酸鹽碎片被釋放到循環(huán)系統(tǒng),。硫酸乙酰肝素足夠大,,硫酸化可以與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 結(jié)合并造成循環(huán)硫酸乙酰肝素碎片進入海馬。乙酰肝素硫酸鹽抑制BDNF,,并被假設(shè)能阻斷BDNF特異性與空間記憶形成相關(guān)的功能,。為了驗證這些細(xì)節(jié),Hippensteel等人驗證了N-和 2-o-硫酸乙酰肝素與認(rèn)知障礙在膿毒癥的作用,,發(fā)現(xiàn)循環(huán)中豐富的2S— BDNF-avid乙酰肝素碎片的存在與膿毒癥患者ICU出院后2周的認(rèn)知功能障礙有關(guān),。進入循環(huán)的硫酸乙酰肝素片段通過海馬隔絕      BDNF,損害LTP,,導(dǎo)致膿毒癥性認(rèn)知障礙,。

討論

為什么觀察到區(qū)域特異性炎癥?

一些研究報道了急性譫妄時在額葉,、頂葉和枕葉的大腦皮層血流降低,。如果持續(xù)存在腦血流減少,可導(dǎo)致細(xì)胞死亡,、神經(jīng)元丟失和腦萎縮,。
一般來說,局部炎癥是組織對感染和損害的應(yīng)答,。在急性期,,血管擴張有助于將細(xì)胞和分子運輸?shù)礁腥净驌p傷部位激活保護性反應(yīng)。然而,,膿毒癥會導(dǎo)致全身低血壓,,腦灌注減少。此外,,在ICU中,,鎮(zhèn)靜會使上述情況惡化。尤其是在老年人中,,與年齡相關(guān)的心血管功能下降可能損害腦血流調(diào)節(jié),,導(dǎo)致神經(jīng)元微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞。
全身性炎癥反應(yīng),,如膿毒癥產(chǎn)生的一氧化氮 (NO)在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的血管舒張和心肌功能障礙中具有關(guān)鍵作用,。內(nèi)皮損傷導(dǎo)致微血管血栓形成、血管擴張和低血壓從而導(dǎo)致組織缺氧和多器官功能障礙,。類似的過程也可能發(fā)生在大腦中,,如果長時間不處置,可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡與腦萎縮。腦血流減少,、大腦葡萄糖代謝減少和神經(jīng)元細(xì)胞死亡與神經(jīng)活動的減少有顯著相關(guān)性,。因此,化膿性腦病包括了因大腦血流減少和炎癥引起的細(xì)胞調(diào)亡,。因此,,易感區(qū)域缺血,例如豆?fàn)詈撕烷蠙焖栀|(zhì),,更有可能受到損害,,并且可能損害了特定區(qū)域功能。然而,,膿毒癥炎癥比缺血對功能的影響更顯著,。尸檢研究表明,在膿毒性休克期間,,包括杏仁核在內(nèi)的腦內(nèi)自主神經(jīng)元容易發(fā)生由NO而不是缺血介導(dǎo)的凋亡,。
在各種實驗性膿毒癥模型中,炎癥和凋亡促進因子的綜合作用增加了小膠質(zhì)細(xì)胞激活和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的海馬破壞,。小膠質(zhì)細(xì)胞活化也與海馬體積減少以及阿爾茨海默病和其他疾病的引起的認(rèn)知功能障礙有關(guān),。因此,因其功能的的原因,,海馬對炎癥是易感的,。刺激迷走神經(jīng)促進海馬的IL-1β的轉(zhuǎn)錄能改善記憶形成和維持。海馬負(fù)責(zé)大多數(shù)學(xué)習(xí)和記憶過程,,IL-1受體是海馬中表達最高的,。因此,已經(jīng)報道過海馬對于神經(jīng)炎癥的不利影響高度易感,。
在慢性期也觀察到區(qū)域特異性癥狀,,即使在急性炎癥消退后,,也可能因為在慢性期激活的小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)存在,,導(dǎo)致大腦神經(jīng)元變性引起萎縮。

未來治療

膿毒癥腦病的病理生理學(xué)正在變得更為清晰,,有研究表明,,應(yīng)用敲除小鼠或拮抗劑等幾個因素會影響病理生理學(xué)。在本文中,,我們重點介紹了海馬這一個可能的關(guān)鍵區(qū)域,,并介紹其中一些報道。

白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑
使用 IL-1 受體拮抗劑進行預(yù)防性治療可顯著降低血漿細(xì)胞因子和海馬小膠質(zhì)細(xì)胞增生,,并改善工作記憶障礙和認(rèn)知功能障礙,。同時對高流動性組的BOX-1沒有影響。

硫化舒林酸
在感染前3周給予抗炎劑硫化舒林酸可抑制 LPS 誘導(dǎo)的淀粉樣蛋白生成、記憶障礙和神經(jīng)元細(xì)胞死亡,。

一氧化氮合酶2基因敲除小鼠與香莢蘭乙酮
活性游離基NO和活性氧 (ROS) 在膿毒癥中產(chǎn)生,。以前的報道表明,硝酸氧化物合酶2 (NOS2) 與NO合成和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2 (Nox2) 參與ROS的合成,。在一項使用敲除NOS2小鼠的研究中發(fā)現(xiàn),,與基因敲除小鼠比較LPS治療能導(dǎo)致持續(xù)增加野生型小鼠的海馬、額葉,、和小腦神經(jīng)膠質(zhì)激活,。分析還表明,經(jīng)LPS處理的NOS2基因敲除的小鼠,,與野生型小鼠比較,,炎癥因子的腦mRNA水平降低,并沒有觀察到NOS2基因敲除小鼠的認(rèn)知功能明顯變化,。
在膿毒癥腦病中,,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活并產(chǎn)生NO, 因此會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元壞死,。
NOS2誘導(dǎo)的NO也可引起神經(jīng)炎癥應(yīng)答。在給予LPS后,,小膠質(zhì)細(xì)胞的長期變化會導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的后果,。未來的研究需要澄清NO對SAE是否有害,抑制NO是否可能對神經(jīng)有保護,。
Nox2產(chǎn)生的活性氧導(dǎo)致海馬氧化損傷,。這會導(dǎo)致SAE和膿毒癥后的認(rèn)知障礙。一個與SAE相關(guān)的中樞機制,,Nox2 (夾竹桃素) 的藥理抑制或Nox2的缺失阻止神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活,,能抑制海馬的氧化應(yīng)激和防止長期發(fā)展認(rèn)知障礙。

米諾環(huán)素
米諾環(huán)素在非神經(jīng)體外試驗中清除超氧化物和過氧亞硝酸鹽,。米諾環(huán)素治療可降低海馬中的細(xì)胞因子水平和 BBB 衰減,。

7,8-二羥基黃酮
腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,一種神經(jīng)生長因子,,具有在海馬LTP和實驗性BDNF中以減少認(rèn)知功能障礙的重要作用,。此外,7,8-二羥基黃酮是一種BDNF受體酪氨酸激酶B的選擇性激動劑,,用于內(nèi)毒素感染的小鼠可防止記憶喪失并使情境恐懼在第7天正?;?/span>

研究局限
基于這些發(fā)現(xiàn),,我們應(yīng)該進一步研究靶向治療其他細(xì)胞因子受體進行時否可預(yù)防或改善未來的認(rèn)知衰退,。如果這些研究能夠應(yīng)用于臨床實踐,則有望在現(xiàn)實世界中,膿毒癥患者的治療將不僅限于治療急性譫妄,,而且可以預(yù)防長程慢性階段疾病所導(dǎo)致的癡呆,。
在這項研究中,我們主要回顧了治療干預(yù)是否改善SAE癥狀,。同樣有必要研究干預(yù)措施是否能改善SAE進展和全身炎性反應(yīng),。SAE的治療重點仍集中在對全身感染、膿毒癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征的恰當(dāng)治療,。治療全身感染可以避免與SAE相關(guān)的相當(dāng)發(fā)病率和死亡率,。據(jù)已經(jīng)發(fā)表的報道,LPS會影響大腦的炎癥,,即便是在缺乏全身IL-1β活動的時候,,在LPS處置的小鼠模型中,使用IL-1受體拮抗劑會出現(xiàn)即便全身IL-1β被激活的情況下,,血液中的細(xì)胞因子也會減少,。因此,雖然拮抗劑在抑制全身炎癥,,它們只作用于部分復(fù)雜的炎癥級聯(lián),,其作用可能有限。需要進一步研究擴大這些發(fā)現(xiàn)的臨床適用性,。

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張松
臨床博士(危重癥方向),,四川省中醫(yī)緊急醫(yī)學(xué)救援隊副隊長,重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師,,成都中醫(yī)藥大學(xué)首屆大學(xué)生創(chuàng)新實踐導(dǎo)師,。取得中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)專科醫(yī)師資格認(rèn)證,、香港中文大學(xué)麻醉專業(yè)的BASIC認(rèn)證,、中國超聲協(xié)作組心臟高級培訓(xùn)班認(rèn)證、中國醫(yī)藥教育協(xié)會首屆國際肺部超聲導(dǎo)師資格,、美國心臟學(xué)會(AHA)基礎(chǔ)生命支持培訓(xùn)導(dǎo)師,、AHA高級生命支持資格認(rèn)證、中國創(chuàng)傷救治培訓(xùn)(CTCT)認(rèn)證,、于北京協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科進修1年,。
現(xiàn)任中國醫(yī)藥教育協(xié)會超聲醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會重癥超聲學(xué)組委員,,中國中醫(yī)藥研究促進會疑難雜癥分會常務(wù)理事,、免疫病分會常務(wù)理事,中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會高壓氧專業(yè)委員會委員,,世界中醫(yī)藥聯(lián)合協(xié)會熱病專業(yè)委員會會員,,四川省中醫(yī)藥學(xué)會醫(yī)院管理專委會委員、四川省中醫(yī)藥學(xué)會醫(yī)務(wù)管理專委會秘書長/委員、四川省醫(yī)院協(xié)會醫(yī)務(wù)管理分會副秘書長,、四川省生物信息學(xué)學(xué)會智慧醫(yī)務(wù)常委,、四川省醫(yī)學(xué)會高原醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員、四川省重癥超聲協(xié)作組成員,、成都市醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會青年委員,。
致力于中西醫(yī)結(jié)合治療急慢性心力衰竭、胃腸功能障礙,、重癥急性胰腺炎,、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭,、膿毒癥,、膿毒性休克等疾病。目前主持省部級課題1項,,廳局級課題6項,,以第一作者/通訊作者發(fā)表SCI及中文核心論文20余篇。

來源:Front. Aging Neurosci. 14:912866. doi: 10.3389/fnagi.2022.912866


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