【原】楊建軍、紀木火&沈錦春團隊聯(lián)合揭示HMGB1介導了膿毒癥相關腦病動物模型中的突觸和認知功能損傷

腦聲常談 2023-03-31 發(fā)布于上海

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膿毒癥相關腦?。?/span>SAE）是一種由膿毒癥引起的破壞性腦功能障礙,。SAE表現(xiàn)為不同程度的意識障礙，同時伴有腦電圖（EEG）改變,。既往研究表明,，SAE的發(fā)生可能與神經炎癥、血腦屏障（BBB）破壞,、突觸功能異常,、線粒體功能障礙有關,，但其確切機制尚不清楚。

高遷移率組box-1蛋白（HMGB1）是一種存在于真核細胞細胞核中的非組蛋白DNA結合蛋白,。在SAE動物模型中，膿毒癥幸存者的血清HMGB1水平升高,。Infachromene（ICM）可以通過干擾翻譯后修飾阻斷HMGBs的胞質定位和細胞外釋放,。先前研究表明，ICM可以抑制HMGB1的釋放,，從而限制果糖1,6-二磷酸酶1依賴的肝星狀細胞的激活,、分泌和腫瘤發(fā)展。然而,，HMGB1導致SAE認知功能障礙的特異性機制尚不清楚,。

在此背景下，2023年3月11日,，鄭州大學楊建軍,、南京醫(yī)科大學紀木火課題組聯(lián)合南京大學沈錦春課題組在Journal of Neuroinflammation發(fā)文揭示了HMGB1介導了膿毒癥相關腦病動物模型中的突觸和認知功能損傷。

在該研究中,，課題組采用盲腸結扎和穿刺（CLP）誘導SAE小鼠模型,。行為學結果顯示：CLP小鼠在新物體識別測試中對陌生物體的探索時間顯著縮短，在Y迷宮兩通道間的轉換次數(shù)顯著下降,，表現(xiàn)出認知記憶障礙,，而ICM顯著緩解了CLP小鼠的這種認知障礙。

圖1|行為學測試結果

免疫染色結果顯示：CLP小鼠海馬的小膠質細胞中n-HMGB1的表達較對照組顯著降低,，而ICM恢復了其表達,。此外，CLP小鼠小膠質細胞的數(shù)量顯著減少,，其分支長度和穩(wěn)定性異常增加,，而CLP逆轉了CLP小鼠小膠質細胞的上述異常。進一步的免疫染色顯示,，CLP小鼠海馬小膠質細胞吞噬的VGLUT1+信號顯著多于對照組,，此現(xiàn)象同樣被ICM所逆轉。

圖2|CLP逆轉了CLP小鼠小膠質細胞的數(shù)量和形態(tài)異常

高爾基染色結果顯示：CLP小鼠海馬錐體神經元的樹突交叉數(shù)量,、神經元分支和樹突總長度減少,，且其樹突棘密度下降，而ICM顯著緩解了上述神經元形態(tài)缺陷,。

圖3|高爾基染色結果

腦電記錄結果顯示：CLP在新物體識別過程中的海馬theta振蕩功率顯著降低,，而ICM治療使其恢復。

圖4|腦電記錄結果

進一步的C-FOS染色顯示ICM小鼠海馬的C-FOS信號顯著降低,，暗示神經元活動減弱,，而ICM逆轉了此現(xiàn)象,。電生理結果顯示：ICM小鼠海馬在LTP（高頻刺激）后的fEPSP（即LTP-長時程增強）斜率顯著低于對照組小鼠，暗示其突觸功能損傷,，而ICM緩解了該損傷,。這些結果表明：ICM緩解了HMGB1對CLP小鼠的神經元活性和突觸功能的損傷。