文章來源：中國小兒急救醫(yī)學(xué), 2018,25(7) : 484-489

作者：王猛  許煊

1 流行病學(xué)

自Wilson和Bryan^[7]報(bào)道這一疾病以來,，SAE得到了國際上的廣泛接受,。SAE是一種復(fù)雜的疾病，其臨床表現(xiàn)可分為兩種形式：一種是可預(yù)測的早期形式,；另一種是具有不可逆腦損傷的晚期形式,，并伴有復(fù)雜的代謝性腦病。根據(jù)最近的一項(xiàng)國際調(diào)查顯示,，ICU譫妄的發(fā)生率為32.3%^[8],。然而，嚴(yán)重膿毒癥患者的病死率預(yù)計(jì)在9%～71%^[2,9,10],。70%的SAE患者會(huì)出現(xiàn)從昏睡到昏迷的神經(jīng)癥狀,，超過80%的患者表現(xiàn)出EEG異常^[11]。根據(jù)格拉斯哥昏迷量表進(jìn)行評(píng)估,，SAE病死率與神經(jīng)紊亂的嚴(yán)重程度有關(guān),，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的狀態(tài)在一定程度上決定了病死率的高低。Eidelman等^[12]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明,，意識(shí)障礙程度與APACHEⅡ評(píng)分有關(guān),；所以，在整個(gè)病程中尤其是早期階段,，對(duì)意識(shí)的監(jiān)測十分必要,。

2 病理生理學(xué)

SAE的病理生理仍未完全了解清楚，許多機(jī)制已被確定為可能的致病因素：細(xì)菌內(nèi)毒素,、血腦屏障通透性改變^[13],、氧化應(yīng)激反應(yīng)^[14]、神經(jīng)直接損傷,、細(xì)胞因子和促炎因子水平升高^[15],、腦循環(huán)紊亂^[16]、線粒體和血管內(nèi)皮功能障礙^[17,18],、神經(jīng)遞質(zhì)失衡,，以及氨基酸水平的變化^[19]。所有這些因素共同作用或由其中一個(gè)因素導(dǎo)致其他因素的激活,，都可能是SAE發(fā)生的原因,。

2.1　血腦屏障功能障礙

在膿毒癥動(dòng)物模型中最早觀察到的結(jié)構(gòu)改變是微血管水腫，星形細(xì)胞周圍的大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹破裂,，微血管壁發(fā)生改變^[19],。動(dòng)物模型的研究表明，膿毒癥發(fā)生后的最初幾小時(shí),，血腦屏障通透性增加,。在這種情況下,，芳香氨基酸比支鏈氨基酸更容易通過血腦屏障；精神狀態(tài)的改變被認(rèn)為與芳香氨基酸水平升高有關(guān)^[20],。補(bǔ)體活化,、炎性細(xì)胞因子、腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子的過度表達(dá)也增強(qiáng)了血腦屏障的通透性,，促進(jìn)活化的白細(xì)胞進(jìn)入大腦,，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥過程^[21]。腦影像學(xué)顯示,，SAE患者腦組織缺血主要發(fā)生在腦白質(zhì)中,，提示血腦屏障通透性過高，可能導(dǎo)致預(yù)后不良^[22],。

2.2　氧化應(yīng)激反應(yīng),、興奮性毒性和線粒體功能障礙

細(xì)菌內(nèi)毒素在膿毒癥病程中被釋放到循環(huán)中，從而增加大腦干擾素-γ和腫瘤壞死因子(TNF)等促炎細(xì)胞因子的濃度,。在TNF,、Angiopoetin-2、白細(xì)胞介素(IL)-1b,、補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白等多種趨化因子作用下,，白細(xì)胞在炎癥部位積累活化后產(chǎn)生氧自由基^[23]。由于氧化應(yīng)激作用,，紅細(xì)胞的細(xì)胞膜發(fā)生腫脹破壞并導(dǎo)致線粒體功能受損,，從而加重腦灌注不足，大腦供氧受到限制,。在人類研究中,，內(nèi)皮表達(dá)的一氧化氮合酶與自主區(qū)域和海馬體中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡有關(guān)^[24,25]。線粒體ATP的減少是膿毒癥的早期特征之一,，由一氧化氮,、活性氧和細(xì)胞因子介導(dǎo)，導(dǎo)致線粒體能量不足和代謝衰竭^[26],。膿毒癥發(fā)病24 h后,，因線粒體內(nèi)膜滲透性增加,、細(xì)胞色素濃度降低,、復(fù)合物Ⅳ活性降低而導(dǎo)致氧化磷酸化的效率降低^[27],。活性氧在線粒體膜中的直接作用也可以導(dǎo)致級(jí)聯(lián)凋亡的激活,。最近,，針對(duì)線粒體功能障礙的治療被認(rèn)為可能是治療多種器官功能障礙的方法之一。膿毒癥時(shí)腦間質(zhì)液的谷氨酸濃度升高導(dǎo)致了神經(jīng)系統(tǒng)興奮性毒性的加劇,，也可能是癲癇發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制^[28],。

2.3　微血管功能障礙和腦灌注障礙

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示,，膿毒癥發(fā)生后18 h,，腦缺氧僅在平均動(dòng)脈壓≤65 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)的動(dòng)物中出現(xiàn),，但與平均動(dòng)脈壓較高者相比，它們的腦功能性毛細(xì)血管密度和腦小血管灌注比例相近^[29],，提示在SAE病理過程中,，腦灌注的改變也可能發(fā)揮重要作用。根據(jù)以往的研究,，在SAE患者中腦血流減少的同時(shí),，腦血管阻力同步增加。在使用乙酰唑胺誘導(dǎo)血管舒縮反應(yīng)中,，膿毒癥患者與正常對(duì)照組相比,，血管舒縮反應(yīng)遲鈍，程度也更小,。這一發(fā)現(xiàn)提示SAE患者早期,，小動(dòng)脈可能對(duì)血管舒張藥物不敏感。并且膿毒癥組與正常對(duì)照組或非感染性危重患者相比,，在給予血管活性藥物之前以及給藥期間,，脈動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)顯著高于正常對(duì)照組或非感染性危重患者,，表明膿毒癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在內(nèi)源性兒茶酚胺^[30,31],。這一現(xiàn)象也解釋了腦血管阻力的增加和大腦小動(dòng)脈擴(kuò)張能力的下降。膿毒癥相關(guān)的腦微循環(huán)特征性改變是毛細(xì)血管灌注密度較低,，可能與腦血管阻力升高有關(guān)^[32],。

2.4　神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂

大腦神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變一直被認(rèn)為是SAE的一個(gè)關(guān)鍵因素。炎癥過程促使了許多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的變化,，包括谷氨酸,、單胺類和神經(jīng)營養(yǎng)通路等，可能是導(dǎo)致患者行為變化的原因之一,。通過利魯唑限制谷氨酸釋放到突觸間隙,，可以緩解膿毒癥大鼠的嚴(yán)重神經(jīng)癥狀，提高存活率^[33],。這一發(fā)現(xiàn)間接提示在SAE出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí),，谷氨酸的神經(jīng)傳遞和受體表達(dá)紊亂可能起關(guān)鍵作用。

膽堿能神經(jīng)通路障礙,，尤其是乙酰膽堿,，可能是解釋譫妄和SAE癥狀的重要機(jī)制。越來越多的證據(jù)支持乙酰膽堿和細(xì)胞因子之間的相互作用導(dǎo)致譫妄這一理論^[34],。從理論上講,，乙酰膽堿的升高可以通過中樞M膽堿能受體和迷走神經(jīng)依賴途徑緩解全身炎癥^[35],。對(duì)注射內(nèi)毒素后出現(xiàn)膽堿能缺乏癥狀的動(dòng)物應(yīng)用乙酰膽堿酯酶抑制劑，成功緩解了部分癥狀^[36],。然而,，膽堿酯酶抑制劑在預(yù)防和治療人類患者譫妄中卻沒有任何收益^[37]。

2.5　補(bǔ)體系統(tǒng)和細(xì)胞因子

臨床研究證實(shí),，補(bǔ)體系統(tǒng)可以通過促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生,，白細(xì)胞的聚集、水腫,，神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡和血腦屏障的降解來促進(jìn)炎癥的發(fā)生^[38,39],。在細(xì)菌內(nèi)毒素作用下，過敏毒素C5a的濃度隨時(shí)間的增加而增加,，首先出現(xiàn)在大腦內(nèi)皮細(xì)胞中,，其次是小膠質(zhì)細(xì)胞，最后在大腦深層實(shí)質(zhì)組織中,。有研究表明,，在腹膜型膿毒癥大鼠中全身注射中和抗C5a抗體，可防止血腦屏障的破壞并可以減弱室旁核和小腦扁桃體區(qū)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)^[39],。

細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥過程和所謂的細(xì)胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為是膿毒癥的標(biāo)志,，而引起意識(shí)和心理異常的紊亂可能是活躍的炎性介質(zhì)作用于神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)果。細(xì)胞因子會(huì)影響GABAergic,、β-腎上腺素和膽堿能神經(jīng)傳遞,，影響促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌和釋放以及抗利尿激素的分泌等作用^[40]。在SAE病程中過度的小膠質(zhì)細(xì)胞活化與免疫細(xì)胞因子表達(dá)增加有關(guān),，促炎細(xì)胞因子(IL-1α,、IL-1β、IL-6和TNF-α)大量釋放激活中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞^[41],，進(jìn)一步加劇SAE的癥狀,。

3 臨床特點(diǎn)

SAE患者可能會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知缺陷和意識(shí)紊亂、注意力不集中,、人格改變,、抑郁、肢體震顫或強(qiáng)直,、局灶性或全身性癲癇等癥狀^[12],。隨著SAE患者病情由輕到重，相關(guān)的神經(jīng)癥狀,、影響結(jié)構(gòu)和臨床結(jié)果之間的相互作用見圖1^[42],。

圖1 SAE神經(jīng)癥狀、影響結(jié)構(gòu)和臨床結(jié)果之間相互作用的示意圖

與SAE相關(guān)的神經(jīng)異常診斷往往十分困難,，因意識(shí)紊亂可能繼發(fā)于手術(shù)后,、低鈉血癥等,。此外，在治療過程中使用鎮(zhèn)靜劑很常見,，影響了對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的監(jiān)測和評(píng)估,。70%的SAE患者出現(xiàn)危重多發(fā)性神經(jīng)病，這種情況可影響周圍神經(jīng),，延長呼吸機(jī)的撤機(jī)時(shí)間^[7,43],。盡管SAE被認(rèn)為是一種可逆的綜合征,，但在存活患者中,，36%、39%和62%的幸存者被分別診斷為抑郁癥,、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和焦慮癥^[44],。

4 診斷

SAE的診斷十分困難，一般是通過排除法進(jìn)行診斷,，必須排除藥物使用,、電解質(zhì)紊亂和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等的影響。臨床癥狀是診斷的基礎(chǔ),，實(shí)驗(yàn)室和儀器檢查作為輔助,。

4.1　腦電圖

腦電圖是判斷SAE最靈敏的方法之一。沒有臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或輕度至中度腦病的患者出現(xiàn)α波節(jié)律減慢,；出現(xiàn)θ波時(shí),，表明皮質(zhì)功能輕度障礙，這些變化通常是可逆的,。當(dāng)發(fā)展到重度意識(shí)障礙時(shí)會(huì)出現(xiàn)δ波,、三相波的泛化以及更多的爆發(fā)-抑制波形。有研究指出,，出現(xiàn)θ波病死率為19%,，出現(xiàn)δ波病死率為36%，三相波都出現(xiàn)的病死率為50%^[11],。

4.2　CT和MRI

SAE患者的CT和MRI圖像通常是正常的,，特別是在SAE早期。在SAE的不同階段,，MRI顯示的血管源性水腫的程度各不相同^[11],。嚴(yán)重的SAE患者中，腦MRI可檢測到一些非特異性結(jié)構(gòu)改變,，如腦梗死,、血管性水腫等^[45,46,47]。腦影像學(xué)主要表現(xiàn)為腦萎縮和水腫,，同時(shí)伴有腦室周圍病變和整個(gè)白質(zhì)的病理性低密度改變^[48],。

4.3　經(jīng)顱多普勒

經(jīng)顱多普勒可實(shí)時(shí)顯示腦血流變化,。PI的變化與臨床癥狀和SAE在最初24 h的嚴(yán)重程度有關(guān)^[49,50]。PI>1.3,，可作為譫妄的預(yù)警信號(hào),。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)如果在膿毒癥72 h后再測量PI,，就不能很好地預(yù)測譫妄的發(fā)生^[31],。

4.4　生物標(biāo)記物

膿毒癥患者血漿C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平升高與入院后腦功能障礙的持續(xù)時(shí)間有關(guān)^[51]。Pfister等^[52]發(fā)現(xiàn),，C-反應(yīng)蛋白升高,、腦血管自主調(diào)節(jié)與SAE之間存在相關(guān)性。在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者中發(fā)現(xiàn),，S100β血清水平和特異性神經(jīng)元烯醇化酶升高,，但在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中也可能有同樣的變化^[53,54]。在一些患者中,，腦脊液分析顯示蛋白濃度略有增加,，但細(xì)胞計(jì)數(shù)和葡萄糖濃度通常是正常的。因此,，腦脊液臨床價(jià)值有限,。

4.5　評(píng)分量表

通常用于客觀評(píng)估精神狀態(tài)、疾病過程和預(yù)測病死率的診斷工具有格拉斯哥昏迷量表,、意識(shí)模糊評(píng)估表(CAM),、CAM-ICU、序貫器官功能衰竭評(píng)估(SOFA),、快速序貫器官功能衰竭評(píng)估(qSOFA),、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分和RASS鎮(zhèn)靜評(píng)分等評(píng)估方法。其中針對(duì)成年人的評(píng)估方法CAM以及針對(duì)ICU患者的CAM-ICU是歐美實(shí)踐指南中推薦的最有效和可靠的篩查工具^[55,56],。SOFA評(píng)分是鑒別膿毒癥患者的一種合適的工具,；qSOFA評(píng)分是一種適用于臨床試驗(yàn)的方法，包括改變精神狀態(tài),、收縮壓和呼吸速率,，可對(duì)住院病死率提供預(yù)測^[1,57] 。

5 治療

在治療SAE時(shí),，首先要進(jìn)行原發(fā)病治療,。早期、足量的抗生素治療,，充足的液體復(fù)蘇以及手術(shù)治療(如心內(nèi)膜炎)是SAE的基礎(chǔ)治療,。目前的治療方案與膿毒癥的治療并沒有本質(zhì)區(qū)別，藥物治療的主體是抗生素治療，應(yīng)在標(biāo)本采集后盡早開始,。在膿毒性休克患者中每推遲1小時(shí)使用抗生素治療,，死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)有大幅上升^[58]。

目前,，雖然對(duì)膿毒癥的病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)取得了一定進(jìn)展,，但仍然沒有針對(duì)SAE的靶向治療藥物可用。在未發(fā)生休克的嚴(yán)重膿毒癥患者中使用氫化可的松的臨床收益一直是爭論的焦點(diǎn),。一項(xiàng)針對(duì)2015年之前的研究進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn),，沒有證據(jù)支持或否定類固醇激素在膿毒癥患者中的使用價(jià)值^[59]。對(duì)于精神癥狀(如癲癇),，可應(yīng)用抗癲癇藥物對(duì)癥治療,。大量研究證實(shí)了腦血流減少會(huì)導(dǎo)致譫妄的發(fā)生，增加腦血流灌注可能會(huì)成為有效的治療手段^[30],。

一項(xiàng)在ICU進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),，應(yīng)用他汀類藥物與延緩SAE的發(fā)展有關(guān),，并且長期服用他汀類藥物的患者停用他汀類藥物會(huì)增加譫妄的發(fā)生率^[60],。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素的膿毒癥大鼠中,，出現(xiàn)認(rèn)知障礙和形態(tài)學(xué)改變的發(fā)生率較低^[61],。該方法可減輕膿毒癥大鼠的腦炎癥狀、氧化損傷和血腦屏障的功能障礙,，改善了長期認(rèn)知障礙,，但并沒有降低病死率^[62]。

ICU患者減少使用鎮(zhèn)靜劑在預(yù)防譫妄方面有很好的效果,，因患者處在全身炎癥反應(yīng)階段,，對(duì)苯二氮卓類藥物的敏感性會(huì)增強(qiáng)^[63]。SAE進(jìn)展過程中,，神經(jīng)突觸的活性顯著降低,，并且由于GABA-A受體是大多數(shù)神經(jīng)抑制突觸的關(guān)鍵點(diǎn)，GABA-A可能是譫妄預(yù)防和治療策略的新靶點(diǎn),。在人類研究中,，右美托咪定已被證實(shí)對(duì)膿毒癥患者具有神經(jīng)保護(hù)作用^[64]，與使用勞拉西泮治療的患者相比,，這些患者在28 d內(nèi)未發(fā)生譫妄的天數(shù)較多,，病死率較低。此外,，右美托咪定在抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和降低膿毒癥相關(guān)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮積極作用^[64],。

其他治療策略旨在預(yù)防或治療譫妄，如強(qiáng)化正常的生理周期,、睡眠周期,，以及鼓勵(lì)口服液體攝入防止脫水,。

6 預(yù)后

SAE是一種仍未闡釋清楚的疾病，可增加膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),。大多幸存者伴有長期的認(rèn)知缺陷,，可表現(xiàn)為注意力、記憶力減退,，語言流暢性下降等,。在兒童患者中，SAE可能影響生長發(fā)育,，如語言和智商的發(fā)育^[65],；并且年齡較小的患兒在發(fā)生癲癇后，預(yù)后更差^[66],。

參考文獻(xiàn)（略）