【原】（線粒體）基因型-表型（關(guān)聯(lián)圖譜）

GCTA 2022-06-11 發(fā)布于貴州

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An atlas of mitochondrial DNA genotype-phenotype associations in the UK Biobank

|核心內(nèi)容：

線粒體DNA基因型調(diào)取以及質(zhì)量控制是一個(gè)技術(shù)難題,，限制了其在常見(jiàn)疾病中的研究,。

該研究開(kāi)發(fā)了一個(gè)大規(guī)模分析mtDNA變體的工作流程，隨后利用該流程描繪了英國(guó)亞種群核基因組與線粒體基因組結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性,，并根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建了線粒體DNA基因型-表型關(guān)聯(lián)圖譜,。

mtDNA是母體遺傳的，在群體水平的分子間重組很微弱,。

線粒體是一個(gè)高能的細(xì)胞器,，比細(xì)胞核更容易發(fā)生基因突變。所以在人類進(jìn)化并遷移的過(guò)程中線粒體發(fā)生了單核苷酸變異（mtSNVs）,。

許多的mtSNVs可能會(huì)直接影響線粒體功能,，與常見(jiàn)復(fù)雜疾病包括二型糖尿病、心肌病以及神經(jīng)退行性疾病相關(guān),。

英國(guó)的生物銀行（UK Biobank）中有488,377名參與者的265個(gè)mtSNVs基因型,。

但是目前對(duì)這些數(shù)據(jù)缺乏標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制程序以及從基因分型陣列對(duì)這些mtSNVs進(jìn)行推斷。

為此,，作者們建立了一種新的算法,，對(duì)mtSNVs進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)流程質(zhì)量控制，建立了一個(gè)完整集合,。

該質(zhì)量控制程程序方法包括四個(gè)階段（如下圖）：

1）預(yù)召回階段,；

2）手動(dòng)召回階段；

3）召回后的質(zhì)量控制階段,；

4）建立mtSNVs基因型與表型陣列,。

圖1. UK Biobank中mtSNVs基因型的質(zhì)量控制流程

一直以來(lái)其實(shí)人們對(duì)于線粒體DNA的變異結(jié)構(gòu)了解比較少，而且由于線粒體DNA是母體遺傳的,，所以核基因組結(jié)構(gòu)與線粒體DNA基因組結(jié)構(gòu)這兩者被認(rèn)為是不相關(guān)的,。

但是作者們通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)集的分析,，發(fā)現(xiàn)核基因組結(jié)構(gòu)域線粒體DNA基因組結(jié)構(gòu)存在一定的相關(guān)性。

八個(gè)核基因組群和mtDNA單倍體類群在英國(guó)的分布

進(jìn)一步地,，作者們針對(duì)mtSNVs進(jìn)行了全表型組學(xué)（Phenome）的關(guān)聯(lián)分析,，共建立了260個(gè)mtDNA表型新關(guān)聯(lián)，其中包括與二型糖尿病相關(guān)的MT-ATP6,、與多發(fā)性硬化相關(guān)的MT-ND5,，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了6個(gè)mtDNA與成人身高相關(guān)，24個(gè)mtDNA與2個(gè)肝臟生物標(biāo)志物相關(guān),，16個(gè)mtDNA與腎功能參數(shù)相關(guān),。

mtSNV與腎臟相關(guān)特征的關(guān)系

了解線粒體基因結(jié)構(gòu)以及核和線粒體基因組之間的相互作用，對(duì)于減少心臟代謝和神經(jīng)退行性疾病等疾病的負(fù)擔(dān)非常重要,。

PheWAS對(duì)血細(xì)胞和心臟代謝特征的相關(guān)結(jié)果

圖沒(méi)看懂,？看下圖：

總的來(lái)說(shuō)，該工作發(fā)現(xiàn)mtDNA變異在許多定量人類性狀中所起的關(guān)鍵作用,，并證實(shí)了它們對(duì)常見(jiàn)疾病風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn),。所提供的英國(guó)生物銀行mtSNV性狀關(guān)聯(lián)圖譜為今后全線粒體基因組水平的研究奠定了基礎(chǔ)。

原文摘要：

Mitochondrial DNA (mtDNA) variation in common diseases has been underexplored, partly due to a lack of genotype calling and quality-control procedures.

Developing an at-scale workflow for mtDNA variant analyses, we show correlations between nuclear and mitochondrial genomic structures within subpopulations of Great Britain and establish a UK Biobank reference atlas of mtDNA–phenotype associations.

A total of 260 mtDNA–phenotype associations were new (P<?1?×?10?5 ), including rs2853822/m.8655?C>T (MT-ATP6) with type 2 diabetes, rs878966690/m.13117?A>G (MT-ND5) with multiple sclerosis, 6 mtDNA associations with adult height, 24 mtDNA associations with 2 liver biomarkers and 16 mtDNA associations with parameters of renal function.

Rare-variant gene-based tests implicated complex I genes modulating mean corpuscular volume and mean corpuscular hemoglobin. Seven traits had both rare and common mtDNA associations, where rare variants tended to have larger effects than common variants. Our work illustrates the value of studying mtDNA variants in common complex diseases and lays foundations for future large-scale mtDNA association studies.

參考文獻(xiàn)：https:///10.1038/s41588-021-00868-1

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