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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯 上世紀80年代初，當艾滋病作為一種幾乎等同于死刑的可怕疾病進入人們的視線時,，或許很少有人能想到,，40年后的今天，艾滋病已經(jīng)不再意味著死亡,，而是成為一種可控的慢性疾病,。改變這一切的，是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）的出現(xiàn)與發(fā)展,。這類療法可以將患者體內(nèi)的HIV水平限制在很低的范圍內(nèi),，避免出現(xiàn)癥狀。但這些HIV攜帶者需要終生接受治療,，一旦停藥,，體內(nèi)的HIV會迅速反彈。而且長期服藥帶來的不僅是伴隨終生的藥物副作用,，還有誘導病毒耐藥性的風險,。如何設(shè)計出長效的艾滋病藥物，讓患者在停藥后也能控制病毒水平在安全范圍內(nèi),，成為科學家的下一個目標,。在今日《自然》雜志的最新研究中,，來自美國國家過敏和傳染病研究所的研究團隊取得了一項意義非凡的突破。他們通過兩種廣譜中和單克隆抗體的聯(lián)合使用,，在一項1期臨床試驗中證實了長期抑制HIV的效果,。這項研究有望為目前的每日ART治療提供替代方案。
一直以來,，科學家在試圖清除體內(nèi)的HIV儲庫時,，面臨著難以跨越的障礙。因此,，科學家轉(zhuǎn)向了另一個更具可行性的目標：借助長效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物或廣譜中和單克隆抗體（bNAbs）,，抑制HIV攜帶者的病毒血癥，也就是阻止病毒隨血液擴散傳播,。近些年來,，利用bNAbs治療艾滋病的研究陸續(xù)取得進展，這類抗體可以靶向HIV表面的包膜糖蛋白,，阻止病毒入侵人體細胞,。bNAbs治療艾滋病的藥物也已經(jīng)問世。但人們逐漸意識到,，單一使用某種bNAbs時效果較為有限,，因為患者體內(nèi)HIV可以演化出耐藥性。因此,，要實現(xiàn)這一目標,，需要聯(lián)合使用至少兩種bNAbs。這項研究使用了兩種與HIV包膜糖蛋白的不同區(qū)域結(jié)合的bNAbs：3BNC117和10-1074,。此前的多項研究已經(jīng)驗證了這兩種抗體廣泛中和HIV的效果：3BNC117靶向的是HIV入侵人體的主要結(jié)合位點CD4,，可以對超過80%的HIV毒株發(fā)揮作用；而10-1074靶向V3聚糖位點,，之前的研究也證實了其高效的廣譜抗病毒活性,。利用這兩種bNAbs的組合，研究團隊設(shè)計的臨床試驗分為兩部分：首先是一項隨機雙盲臨床試驗,，14位HIV的急性期或早期感染者被分為實驗組和對照組,。其中，7位實驗組的被試在24周內(nèi),，接受8次3BNC117和10-1074的聯(lián)合輸液治療,。而在第一次治療后不久，他們就停止了ART治療,。 
▲試驗設(shè)計以及3BNC117和10-1074聯(lián)合治療的效果（圖片來源：參考資料[1]）結(jié)果,，這些被試均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，并且與對照組相比，這套聯(lián)合療法在5名實驗組被試體內(nèi)完全抑制了HIV的病毒血癥,，抑制效果最長達到了43周,，并且沒有檢測到對抗體產(chǎn)生耐藥性的HIV。此外,，研究的第二部分是一項單臂,、開放標簽的臨床試驗，5位未接受過ART治療但HIV水平較低的感染者接受了同樣的聯(lián)合療法治療,，其中2人實現(xiàn)了病毒血癥的完全抑制。結(jié)合這兩項試驗,，研究團隊證實了在不接受ART治療的情況下,，廣譜中和單克隆抗體的聯(lián)合療法能長期抑制病毒水平。這項突破也為開發(fā)具有長半衰期的下一代抗體提供了重要指導,。接下來,，更大規(guī)模、療程更久的研究將進一步檢驗這類聯(lián)合療法的效果,。另外需要指出的是,，該療法也存在一定的局限性：如果被試在試驗前就已經(jīng)對其中一種抗體具有抗性，那么這一bNAbs組合就無法抑制HIV,。這也為未來的療法開發(fā)提出重大挑戰(zhàn),。
“我們有理由相信，這類抗體的長時間間隔給藥（例如每年兩次）,，或許結(jié)合長效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物使用,，將幫助HIV感染者在不接受ART治療的情況下，長期（數(shù)年時間）抑制體內(nèi)的病毒,?！闭撐淖髡弑硎尽?br>參考資料： [1] Sneller, M.C., Blazkova, J., Justement, J.S. et al. Combination anti-HIV antibodies provide sustained virological suppression. Nature (2022). https:///10.1038/s41586-022-04797-9
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