廣譜中和抗體（bNabs）

目前最受關(guān)注的是能夠直接阻斷病毒感染的廣譜中和抗體（bNabs）。bNabs主要通過(guò)結(jié)合HIV-1表面的Env蛋白,，從而阻止HIV感染宿主細(xì)胞,。目前發(fā)現(xiàn)的具有遠(yuǎn)大潛力的中和抗體包括VRC01、3BNC117,、10-1074及N6等,。雖然這些廣譜中和抗體能覆蓋90%以上的病毒株，但臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這些單個(gè)中和抗體持續(xù)抑制病毒幾周后都不可避免的出現(xiàn)病毒反彈,。bNabs除了直接結(jié)合病毒外,，還表現(xiàn)出非中和的免疫調(diào)節(jié)功能，如產(chǎn)生抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）及補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（CDC）,。最近,，有科學(xué)家研究設(shè)計(jì)了針對(duì)HIV不同表位的雙特異性廣譜中和抗體（bispecific bNabs），以求進(jìn)一步提高bNabs的覆蓋率和抗病毒持久性,。

免疫檢測(cè)點(diǎn)阻滯劑（ICBs）

免疫檢測(cè)點(diǎn)阻滯劑（ICBs）是一類(lèi)通過(guò)調(diào)節(jié)特異性殺傷性T淋巴細(xì)胞活性來(lái)清除HIV的方法,，最初被應(yīng)用于腫瘤的免疫治療。在被HIV感染后,，會(huì)促使宿主免疫細(xì)胞表達(dá)出一些免疫抑制分子,，我們稱(chēng)之為免疫檢測(cè)點(diǎn)。免疫抑制分子使免疫系統(tǒng)中CD8⁺T淋巴細(xì)胞的免疫殺傷功能被逐步耗盡,。臨床上有3個(gè)著名的靶點(diǎn)：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）,、程序性細(xì)胞死亡蛋白（PD-1）及其配體（PD-L1）。目前,，針對(duì)這三個(gè)靶點(diǎn)的抗體藥物ipilimumab（針對(duì)CTLA-4）,、nivolumab（針對(duì)PD-1）和avelumab（針對(duì)PD-L1）正被應(yīng)用于抗HIV治療的研究，從目前的細(xì)胞試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看,，具有廣闊的前景,。

抗體介導(dǎo)的清除HIV感染的細(xì)胞策略

該策略是通過(guò)抗體和藥物進(jìn)行偶聯(lián)（ADCs），通過(guò)抗體靶向毒素殺死被HIV感染的細(xì)胞,，這個(gè)策略最初也是來(lái)源于腫瘤的免疫治療,。ADCs藥物CD4-PE在體外試驗(yàn)?zāi)芎芎玫臍⑺辣籋IV感染的CD4⁺T淋巴細(xì)胞，但由于肝毒性和未能明顯降低HIV病毒載量而未通過(guò)I期臨床。近年來(lái),，科學(xué)家將這一策略和廣譜中和抗體結(jié)合起來(lái),，增加其殺傷的特異性?；蚴桥c其他HIV感染細(xì)胞表面特異性分子抗體結(jié)合,，如anti-PD-1、 anti-CD32a等, 達(dá)到清除HIV病毒庫(kù)的目的,。

這里需要提到一類(lèi)被稱(chēng)為“精英控制者”的HIV感染者,。有極少數(shù)感染者能夠長(zhǎng)期和病毒“和平共處”，他們的免疫系統(tǒng)能夠自然控制病毒的復(fù)制,，避免病毒對(duì)免疫系統(tǒng)的損傷,。“治療性疫苗”的目的就是通過(guò)疫苗重新激活感染者的免疫系統(tǒng),，使感染者自發(fā)的產(chǎn)生針對(duì)HIV-1的特異性CD8⁺T淋巴細(xì)胞,，在中斷抗病毒治療后，仍能夠?qū)Σ《井a(chǎn)生抑制作用,，實(shí)現(xiàn)功能性治愈,。一些HIV-1治療性疫苗在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)僅能夠產(chǎn)生溫和的抑制病毒能力（降低0.2～0.5個(gè)log），由于抗病毒效率的不足而導(dǎo)致HIV從被疫苗激活的殺傷性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)（CTL）中逃逸,。

最近研究人員通過(guò)構(gòu)建改造猴的巨細(xì)胞病毒載體,，增大了疫苗的應(yīng)答率,，通過(guò)這種方法,，使得50%的恒河猴在急性期清除了體內(nèi)感染的SIV。

該結(jié)果雖令人鼓舞,，但在人身上是否能產(chǎn)生同樣的效果還有待臨床試驗(yàn)證實(shí),。總之,，免疫逃逸是目前HIV疫苗面臨的主要問(wèn)題,，大量的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，單獨(dú)應(yīng)用HIV治療性疫苗很難成功,，需要聯(lián)合其他的抗HIV治療策略,，增強(qiáng)聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（combination antiretroviral therapy，cART）中斷后對(duì)病毒的抑制作用,。

α4β7阻滯劑（vedolizumab）可通過(guò)阻斷CD4⁺T淋巴細(xì)胞表面α4β7分子,，限制CD4細(xì)胞回歸腸道黏膜，從而大量減少暴露于HIV的靶細(xì)胞,。一項(xiàng)恒河猴SIV感染的研究表明,，α4β7單克隆抗體與cART聯(lián)合使用9個(gè)月后，停止cART，繼續(xù)單獨(dú)使用α4β7單克隆抗體,，仍能降低前病毒DNA（病毒庫(kù)的主要成分）,、增加血液和腸道組織的CD4⁺T淋巴細(xì)胞?；谶@個(gè)研究成果,，vedolizumab目前已進(jìn)入臨床I期研究。

HIV感染形成的病毒儲(chǔ)藏庫(kù)成為徹底根治艾滋病的最大障礙,，科學(xué)家們?cè)噲D通過(guò)激活并殺傷的策略,，實(shí)現(xiàn)HIV功能性治愈，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種策略雖然能夠激活沉睡的被感染的CD4⁺T淋巴細(xì)胞,，但并不能有效的降低前HIV-DNA,。最近他們改變策略，通過(guò)激活病毒庫(kù)聯(lián)合HIV治療性疫苗（Vacc-4x）的方法,，發(fā)現(xiàn)HIV病毒儲(chǔ)藏庫(kù)減少了38%,。此外，有研究通過(guò)早期抗病毒治療結(jié)合HIV治療性疫苗（MVA.HIVconsv）的策略,，發(fā)現(xiàn)36%的感染者在ART中斷后仍能維持病毒抑制,。