嚴重院內(nèi)感染的抗感染治療策略（上篇）：做好膿毒癥的早期識別和鑒別診斷

limingxin1969 2022-05-19 發(fā)布于上海

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與時間賽跑,！優(yōu)化膿毒癥早期診斷,，一文全掌握

嚴重感染及膿毒癥的發(fā)生越來越普遍，是目前導(dǎo)致患者發(fā)展為重癥和死亡的主要原因之一,。因此,，正確的治療對改善預(yù)后至關(guān)重要。2021年11月,，Josep Mensa等在Revista Espa?ola de Quimioterapia雜志發(fā)表綜述文章“Recommendations for antibiotic selection for severe nosocomial infections”,，闡述了對嚴重感染診治領(lǐng)域有重大影響的三個要點：

a）膿毒癥患者的早期識別；

b）鑒別發(fā)展為膿毒癥的高危感染患者,；

c）初始抗感染策略的恰當(dāng)選擇和優(yōu)化,。

首先，我們來討論如何做好膿毒癥的早期識別和鑒別診斷,。

及早識別膿毒癥或者發(fā)展為

膿毒癥的高危感染患者

在膿毒癥3.0國際共識定義中,，美國危重病醫(yī)學(xué)會和歐洲危重病醫(yī)學(xué)會一致同意將膿毒癥定義為：感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)所導(dǎo)致威脅生命的器官功能不全,；而器官功能不全定義為：感染導(dǎo)致的序貫器官衰竭評分（SOFA）≥2分,。這一急性改變適用于一個器官/系統(tǒng)的衰竭（包括中樞系統(tǒng),、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng),、肝臟系統(tǒng),、腎臟系統(tǒng)或者凝血系統(tǒng)）或兩個以上器官/系統(tǒng)的輕度損傷。

為了早期識別ICU以外的膿毒癥患者,，基于以下三條標準提出了簡略版的SOFA評分,，即快速序貫器官衰竭評分（qSOFA）：神志改變，收縮壓≤100mmHg,，呼吸頻率≥22次/分,。符合3條標準中2條的患者應(yīng)被納入膿毒癥范疇，但應(yīng)該盡快通過完整的SOFA評分加以確認,。其他提示患者預(yù)后不良的早期預(yù)警評分系統(tǒng),，例如國家早期預(yù)警評分（NEWS）和改良早期預(yù)警評分（MEWS），這些評分系統(tǒng)除了有qSOFA評分的所有參數(shù)之外還包含其他參數(shù),，其預(yù)測患者轉(zhuǎn)入ICU必要性的效力與qSOFA相當(dāng)甚至更為敏感,。

感染性休克是指嚴重的循環(huán)和細胞代謝異常，導(dǎo)致死亡率明顯增加,。感染性休克定義為存在膿毒癥,，并且盡管經(jīng)過充足的容量復(fù)蘇后仍然存在：（a）低血壓，需要血管活性藥物維持平均動脈壓（MAP）65mmHg,；（b）血清乳酸>2mmol/L,。

如果未經(jīng)及時救治，感染進展為膿毒癥后將顯著降低自發(fā)逆轉(zhuǎn)的概率,，患者不可避免地進展為多器官衰竭和感染性休克,。即使給予了適當(dāng)治療，成功的概率也會迅速降低,。此時,，不同器官的衰竭還會加劇其他器官的衰竭，即便給予最好的治療可能也是徒勞的（圖1）,。如圖所示,，患者越接近“不復(fù)折點”，對恰當(dāng)治療的需求就越迫切,，允許抗生素選擇失誤的范圍就越窄,。即使完成恰當(dāng)治療后，滿足qSOFA中兩項標準的患者死亡率為15%-20%,，滿足膿毒癥和感染性休克標準的患者死亡率達到27%-40%,。此外,，就降低死亡率而言，即使在潛在獲益的時間窗內(nèi)開始治療,，對某些器官造成的損害也只能部分可逆,。

圖1 潛在嚴重感染、膿毒癥和感染性休克的生存概率

臨床研究證實,，延遲啟動初始有效抗生素治療與患者死亡率,、發(fā)生急性肺損傷和腎損傷之間存在明顯相關(guān)性。其中,，治療延遲和死亡率之間的相關(guān)性在革蘭陰性菌（GNB）感染中尤其明顯,。通常情況下，膿毒癥發(fā)生的器官功能不全,，其實在被臨床或?qū)嶒炇覚z測識別之前已經(jīng)開始了數(shù)小時之久,，器官衰竭的進展速度主要取決于殘存的器官功能。年齡超過65歲并且有至少一項合并癥（Charlson指數(shù)≥4）或存在免疫抑制的患者,，即使表面看似平穩(wěn),，感染在數(shù)小時內(nèi)可能會有明顯進展。通常情況下,，很難預(yù)測感染進展有多迅速,、器官損傷有多大逆轉(zhuǎn)程度以及是否接近“不復(fù)折點”。

美國胸科醫(yī)師學(xué)會/危重病醫(yī)學(xué)會第一版共識定義中,，全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）定義為至少包含以下兩條標準：

發(fā)熱,，體溫（T）>38.5?C，或低體溫,，T<35?C,；
心動過速，心率>90次/分,；
呼吸頻率>20次/分,，或動脈血二氧化碳分壓（PaCO₂）<32mmHg；
白細胞計數(shù)>12000個/mL,，或<4000個/mL,，或未成熟細胞>10%。

SIRS反映了機體對感染的反應(yīng),，不管適宜與否,，其本身不是膿毒癥的必經(jīng)階段。符合SIRS標準的患者,，在感染過程中未經(jīng)適當(dāng)治療并出現(xiàn)不良進展的可能性顯著增加,。有研究發(fā)現(xiàn)，ICU患者可疑感染同時滿足2條或3條SIRS標準,，其死亡率分別為15%和20%,。這與同時滿足2條qSOFA標準的患者死亡率類似,。與qSOFA標準相比，SIRS標準預(yù)測感染不良預(yù)后的風(fēng)險和膿毒癥導(dǎo)致死亡的風(fēng)險特異性更差,，但敏感性更高,。從臨床角度來看，當(dāng)診斷錯誤對患者預(yù)后有嚴重影響卻幾乎沒有糾正的空間時,，最好將敏感性置于特異性之上,。

多個研究證實，對于滿足SIRS標準,，且不論是否滿足膿毒癥標準的菌血癥患者而言，恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗性抗生素治療可顯著降低死亡率,。一項包含2007年到2019年114項研究的綜述顯示,，恰當(dāng)?shù)某跏伎垢腥局委熡兄陲@著降低嚴重細菌感染患者的死亡率、住院時間和治療花費,，并且臨床治愈率顯著提高,。

感染的生物標志物包括中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞/淋巴細胞比值,、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）,。

在嚴重肝病（Child-Pugh C級）,、接受治療劑量糖皮質(zhì)激素或抗白細胞介素-6（IL-6）及其受體的單克隆抗體治療的患者中,，CRP在發(fā)生感染的第一個24小時內(nèi)輕度升高后持續(xù)維持較低水平。顯著升高的CRP水平（≥200mg/L）可反映炎性反應(yīng)的重要性和感染的嚴重程度,。CRP升高被證實與成人菌血癥患者,、膿毒癥患者、感染性休克患者以及社區(qū)獲得性肺炎患者的死亡率相關(guān),。也有研究發(fā)現(xiàn),，初始的CRP水平與肺炎嚴重程度、30天死亡率以及是否需要收入ICU呈正相關(guān),。

PCT在感染發(fā)生3-4小時可以被檢測到,，6-12小時后達到高峰。PCT主要在甲狀腺C細胞合成分泌,，也可能在其他神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中被加工成降鈣素,。作為對細菌感染的反應(yīng)，在IL-6,、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）介導(dǎo)下,，所有實質(zhì)組織中PCT的產(chǎn)生都被激活，但這些組織不能將PCT轉(zhuǎn)化為成熟形式降鈣素,，從而導(dǎo)致PCT的積聚,。干擾素-γ主要應(yīng)對病毒感染而分泌,，它可以減少PCT的產(chǎn)生，使PCT有助于區(qū)分病毒感染和細菌感染,。感染過程中PCT水平超過10ng/mL提示患者發(fā)展為膿毒癥,、感染性休克的幾率顯著增加，PCT的上升也與肺炎,、膿毒癥和腹腔感染患者的死亡率增加顯著相關(guān),。

總而言之，在感染過程中,，至少在三種臨床情況下,，初始的經(jīng)驗性抗生素選擇不允許存在偏差：

（1）患者符合膿毒癥標準（SOFA評分≥2分）；

（2）患者滿足至少2條SIRS標準,，并且Charlson指數(shù)≥4,，CRP≥200mg/L或PCT≥10ng/mL；

（3）患者的感染部位具有高度不可逆和直接的器官損害風(fēng)險（如眼內(nèi)炎,、細菌性腦膜炎）,。

膿毒癥診斷要點

應(yīng)該根據(jù)最可能的感染部位選擇感染相關(guān)診斷試驗。

在培養(yǎng)結(jié)果之前（通常24小時內(nèi)）提供信息的診斷試驗包括：任何生物標本的革蘭氏染色（包括痰液,、傷口滲出物,、腦脊液等）；尿中的肺炎球菌和軍團菌抗原,；未成形糞便樣本中的艱難梭菌毒素,。多線分子方法（多重面板）應(yīng)用于呼吸道樣本中檢測中，對醫(yī)院獲得性肺炎的病原學(xué)診斷特別有用,。但并非所有微生物學(xué)實驗室每天24小時都能提供這些方法,。另一方面，盡管檢測周轉(zhuǎn)時間約為1小時,，但在日常實踐中,，很少能在樣本獲取2小時內(nèi)獲得檢測結(jié)果，因此對于感染性休克患者,，應(yīng)盡快給予第一劑抗菌藥物,，而非等待結(jié)果。

基于培養(yǎng)的診斷檢測,，應(yīng)首先考慮經(jīng)靜脈連續(xù)采集需氧和厭氧兩套血培養(yǎng),。只要不影響治療，血培養(yǎng)應(yīng)該在給予抗生素前抽取,，不需考慮患者是否發(fā)燒,。如果患者有一個或多個血管內(nèi)導(dǎo)管，需要對留置48小時以上或在出現(xiàn)靜脈炎跡象的情況下,，從靜脈穿刺和導(dǎo)管的每個管腔采集血培養(yǎng),。每個血培養(yǎng)瓶必須留取相同體積的樣本,，并標記樣本來源，以解釋陽性時間的差異,，這有助于明確導(dǎo)管是否是最可能的感染源,。當(dāng)沒有局部炎癥跡象的時候，需要立即移除導(dǎo)管并培養(yǎng)導(dǎo)管尖端的情況包括：

沒有明確感染灶,，并且導(dǎo)管放置≥3天,；
操作導(dǎo)管后出現(xiàn)發(fā)熱；
存在人工瓣膜或最近放置的動脈植入物,；
存在無明顯原因的感染性休克,。

在一個以上的血培養(yǎng)瓶中分離出凝固酶陰性葡萄球菌、杰氏棒狀桿菌,、芽孢桿菌屬,、微球菌、分枝桿菌（非結(jié)核分枝桿菌）,、念珠菌、紅酵母或馬拉色菌屬時,，表明存在導(dǎo)管相關(guān)性感染,。只有在臨床懷疑的情況下，才考慮對輸注的液體或血液制品進行培養(yǎng),。

建議根據(jù)臨床表現(xiàn)決定是否對尿液,、呼吸道分泌物、傷口滲出液,、胸腔積液或腦脊液進行培養(yǎng),。由于ICU患者存在低蛋白血癥、充血性心力衰竭或者腹部手術(shù)等原因,，會產(chǎn)生少量的滲出液,，因此，沒必要對這些標本進行培養(yǎng),。大多數(shù)感染,，尤其是院內(nèi)獲得性感染，通常是內(nèi)源性的,，都來源于黏膜的定植菌,。鼻咽部、直腸拭子以及氣管插管患者的氣道分泌物培養(yǎng)可以鑒定不同黏膜表面主要的定植需氧菌以及是否耐藥,。在很多ICU內(nèi),，患者入院時即建立監(jiān)測培養(yǎng)，并且每周一次或數(shù)次,，能及早發(fā)現(xiàn)并隔離攜帶耐藥菌的患者,，從而盡量減少水平傳播,。此外，對定植微生物及其耐藥模式的認識在初始的經(jīng)驗性抗生素選擇,，以及后續(xù)沒有發(fā)現(xiàn)明確感染病原菌的患者進行降階梯治療中起到非常重要的作用,。

近期發(fā)表的一項meta分析，對臨床采用鼻拭子篩查甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA）肺炎進行評價,，分析發(fā)現(xiàn)這種方法的敏感性和特異性分別為70.9%和90.3%,。假設(shè)MRSA肺炎的發(fā)病率為10%，鼻拭子的陽性預(yù)測值為44.8%,，陰性預(yù)測值為96.5%,。基于這個結(jié)果,，如果患者鼻拭子中未檢出甲氧西林耐藥菌株,，則葡萄球菌感染很大可能不是耐藥菌株引起的，針對MRSA的抗菌藥物治療應(yīng)立即停止,。相反,，鼻拭子中分離出MRSA也不一定意味著其為導(dǎo)致感染的病原菌。但由于沒有更多的證據(jù)可參考,，建議開始或維持針對MRSA的有效抗生素治療,。

咽拭子和直腸拭子在顯色培養(yǎng)基上處理后可以識別產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌、銅綠假單胞菌或其他非發(fā)酵GNB,。通過將樣品連續(xù)接種在帶有MacConkey培養(yǎng)基的平板的四個象限中,，可以對樣品中微生物的密度進行半定量估算。平板第一象限的生長與樣品中微生物密度≥ 10³ CFU/mL相對應(yīng),；如果微生物生長延伸到第二象限,，則微生物的數(shù)量為≥ 10⁵CFU/mL；如果覆蓋第三象限,，則為≥ 10⁷ CFU/mL,；如果覆蓋整個培養(yǎng)皿，則為≥10⁹ CFU/mL,。

內(nèi)源性感染是由于腸道菌群中的主要需氧微生物移位或口腔菌群侵入下呼吸道所致,。菌群移位發(fā)生的概率與黏膜表面細菌的密度和定植的面積相關(guān)。直腸拭子中GNB半定量培養(yǎng)≥ 10⁵CFU/mL或連續(xù)兩次培養(yǎng)鑒定出同一病原菌提示腸道內(nèi)細菌過度生長,。在不同部位（如直腸拭子,、咽拭子、氣管分泌物,、尿培養(yǎng)）分離出同一細菌提示廣泛定植,。在粒細胞缺乏患者中，腸道微生物中某一GNB占比≥30%，則由此微生物導(dǎo)致菌血癥的幾率增加5倍,。研究表明,，口腔中的窄食單胞菌相對豐度為36%，預(yù)測該微生物感染的敏感性和特異性約為95%,。

監(jiān)測黏膜中耐藥GNB的存在和數(shù)量,，在一定程度上可以預(yù)測感染的可能病因，并可以提高經(jīng)驗性抗菌治療的有效性,。在一項研究中,，有74.5%耐藥GNB定植的病例發(fā)展為菌血癥。腸道定植與菌血癥風(fēng)險之間的關(guān)系在肺炎克雷伯菌（Kpn）定植的情況下尤為明顯,。在產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CPKp）定植的ICU患者中,，口服氨基糖苷類藥物可以降低腸道內(nèi)Kpn的密度，并且與住院期間感染數(shù)量降低顯著相關(guān),，雖然未能達到完全的去定植,。這表明降低定植密度可以有效降低感染發(fā)生率。此外,，ICU內(nèi)膿毒癥患者不同部位的念珠菌定植與侵襲性念珠菌病的發(fā)生顯著相關(guān),。

在新的微生物出現(xiàn)或開始抗生素治療的72小時內(nèi)腸道菌群的組成會發(fā)生改變。每周一次或兩次的監(jiān)測培養(yǎng)不能排除在感染或膿毒癥發(fā)生前菌群組成發(fā)生了改變,。我們認為,，直腸拭子操作簡便，可以進行半定量培養(yǎng),。24-36小時內(nèi)可獲得結(jié)果，在未確定致病微生物時,，可用于確定經(jīng)驗性抗生素治療方案,。并且在發(fā)熱時進行黏膜病原菌的培養(yǎng)，可以減少流行病學(xué)監(jiān)測培養(yǎng)的頻率,，從而減少微生物實驗室的工作量（圖2）,。

圖2 嚴重院內(nèi)獲得性感染患者的抗生素治療管理

CRP和PCT的數(shù)值在疾病早期的12小時內(nèi)不能反映感染的嚴重程度，尤其是CRP,。CRP在感染癥狀開始后6-8小時開始升高,，大概每8小時會倍增，36-48小時達到峰值濃度,。應(yīng)用治療劑量糖皮質(zhì)激素,、肝硬化（Child B-C級），應(yīng)用抑制IL-6活性的生物制劑都會影響CRP的升高,。PCT在癥狀開始后的3-4小時開始升高,，6-24小時達到峰值濃度。與CRP不同的是,，PCT不受激素治療影響,，并且病毒感染時很少有升高,。PCT升高可見于念珠菌血癥、慢性腎衰竭并接受腎臟替代治療,、肺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者,。血液中CRP和PCT濃度與感染患者的細菌負荷量成正相關(guān)，并且隨著有效的抗感染治療逐漸下降,。

如前所述,，感染患者的CRP>200mg/L或PCT超過10ng/mL與死亡率增加顯著相關(guān)。同樣,，治療48小時后,，CRP和PCT的變化是反映治療效果的良好指標。相反,，如果CRP或PCT水平升高則提示抗菌藥物選擇不恰當(dāng)或感染灶未得到有效清除,。CRP和PCT的下降提示疾病向良好方向發(fā)展。

中性粒細胞和淋巴細胞比值≥10與社區(qū)獲得性肺炎患者的嚴重程度和死亡率以及發(fā)展為菌血癥的可能性相關(guān),。對于一些不會延誤明確感染灶的影像學(xué)檢查,，如胸部X線、腹部超聲或CT應(yīng)該基于臨床懷疑盡早進行,。

本期,，我們詳細介紹了膿毒癥的早期識別和鑒別診斷，關(guān)于膿毒癥患者初始抗感染策略的恰當(dāng)選擇和優(yōu)化,，我們下期再聊,，敬請期待~

專家簡介

王郝

主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師,。畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué),。1999-2021年在北京協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科工作。2006-2008年美國重癥醫(yī)學(xué)研究所擔(dān)任訪問學(xué)者,。曾任中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會工作秘書,，西藏自治區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科主任。

2021年調(diào)入北京積水潭醫(yī)院,，任職重癥醫(yī)學(xué)科副主任,。

中國醫(yī)師協(xié)會重癥分會青年委員。國家衛(wèi)健委重癥搶救指導(dǎo)專家,。已發(fā)表SCI論文二十余篇,。

參考文獻：

[1]Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NKJ, Hartog CS, Tsaganos T, Schlattmann P, et al. Assessment of Global Incidence and Mortality of Hospital-treated Sepsis. Current Estimates and Limitations. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 193:259–72.

[2]Vincent J-L, Marshall JC, Namendys-Silva SA, Fran?ois B, Martin-Loeches I, Lipman J, et al. Assessment of the worldwide burden of critical illness: the intensive care over nations (ICON) audit. Lancet Respir Med. 2014; 2:380–6.

[3]

Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, Seymour CW, Liu VX, Deutschman CS, et al. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315:775–87.

[4]Raith EP, Udy AA, Bailey M, McGloughlin S, MacIsaac C, Bellomo R, et al. Prognostic Accuracy of the SOFA Score, SIRS Criteria, and qSOFA Score for In-Hospital Mortality Among Adults With Suspected Infection Admitted to the Intensive Care Unit. JAMA. 2017; 317:290–300.

[5]Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315:801–10.

[6]Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 2017; 43:304–77.

[7]Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, Friedrich ME, Iwashyna TJ, Phillips GS, et al. Time to Treatment and Mortality during Mandated Emergency Care for Sepsis. N Engl J Med. 2017; 376:2235–44.

[8]Pruinelli L, Westra BL, Yadav P, Hoff A, Steinbach M, Kumar V, et al. Delay Within the 3-Hour Surviving Sepsis Campaign Guideline on Mortality for Patients with Severe Sepsis and Septic Shock. Crit Care Med. 2018; 46:500–5.

[9]Peltan ID, Brown SM, Bledsoe JR, Sorensen J, Samore MH, Allen TL, et al. ED Door-to-Antibiotic Time and Long-term Mortality in Sepsis. Chest. 2019; 155:938–46.

[10]Falcone M, Bassetti M, Tiseo G, Giordano C, Nencini E, Russo A, et al. Time to appropriate antibiotic therapy is a predictor of outcome in patients with bloodstream infection caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae. Crit Care. 2020; 24:29.

[11]Zasowski EJ, Bassetti M, Blasi F, Goossens H, Rello J, Sotgiu G, et al.A Systematic Review of the Effect of Delayed Appropriate Antibiotic Treatment on the Outcomes of Patients With Severe Bacterial Infections. Chest. 2020; 158:929–38.

[12]Kadri SS, Lai YL, Warner S, Strich JR, Babiker A, Ricotta EE, et al. Inappropriate empirical antibiotic therapy for bloodstream infections based on discordant in-vitro susceptibilities: a retrospective cohort analysis of prevalence, predictors, and mortality risk in US hospitals. Lancet Infect Dis. 2021; 21:241–51.

[13]Bassetti M, Rello J, Blasi F, Goossens H, Sotgiu G, Tavoschi L, et al. Systematic review of the impact of appropriate versus inappropriate initial antibiotic therapy on outcomes of patients with severe bacterial infections. Int J Antimicrob Agents. 2020; 56:106184.

[14]Aitken SL, Sahasrabhojane P V, Kontoyiannis DP, Savidge TC, Arias CA, Ajami NJ, et al. Alterations of the Oral Microbiome and Cumulative Carbapenem Exposure Are Associated with Stenotrophomonas maltophilia Infection in Patients with Acute Myeloid Leukemia Receiving Chemotherapy. Clin Infect Dis an Off Publ Infect Dis Soc Am. 2021; 72:1507–13.

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