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在乙型肝炎病毒感染所致的肝外病變中,，腎臟是最常見的受累器官。我國1989年將其命名為乙型肝炎病毒相關性腎小球腎炎，簡稱乙型肝炎腎炎,。其病理類型呈多樣化表現(xiàn),，以膜性腎病為主，但局灶節(jié)段性腎小球硬化報道極少,。現(xiàn)病史：患者男性，36歲,，因“雙下肢水腫1周”入院,。患者1周前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢水腫,，尿量較前略減少,，無肉眼血尿,，無發(fā)熱，無頭暈,、頭痛,，無胸悶,、胸痛,，無心悸,、氣促，無咳嗽,、咳痰,，無腹痛、腹脹,，無惡心,、嘔吐,，無腹瀉、便秘,，無關節(jié)痛,，無皮疹，無光過敏等其他不適,。查尿系列蛋白示“尿免疫球蛋白G 26.87 mg/L，尿轉鐵蛋白56.76 mg/L,，尿微量白蛋白68.16 mg/L,，β2-微球蛋白821μg/L，尿N-乙酰氨基-B-D-葡萄糖苷酶71.2 U/L,，α1微球蛋白156.32 mg/L,，尿白蛋白肌酐比值34.22 mg/g”；查尿常規(guī)示：隱血 ,，蛋白質 ,，pH 7,，紅細胞（鏡檢）4~5個/HP，白細胞（鏡檢）0個/HP,，異形紅細胞-；查腎功能,、電解質示：鉀4.4 mmol/L,，鈉137 mmol/L，氯106 mmol/L,，尿素6.3 mmol/L,，肌酐72 μmol/L,，尿酸352 μmol/L，腎小球濾過率112.98 ml/（min·1.73m2）,；查CRP,、血常規(guī)示正常范圍，查肝功能示：肝酶及膽紅素正常,，總蛋白47 g/L,，白蛋白20 g/L,。既往史：否認高血壓,、糖尿病,、心臟病,、慢性支氣管炎等慢性病史；有乙肝大三陽病史20年,，長期口服恩替卡韋抗病毒治療5年余。否認結核等其他傳染病史,，否認手術史,。個人史：出生于原籍,，無疫水疫區(qū)接觸史,?；颊哂形鼰熓罚氚?天x16年,，無飲酒史,。體格檢查：T 36.6℃,，P 70 次/分，R 18次/分,，BP 120/80 mmHg,。神清，氣平,，兩肺呼吸音粗,，兩肺未及干濕啰音，腹軟,，無壓痛及反跳痛，腎區(qū)叩痛（-）,，雙下肢壓陷性水腫（ ）,。血生化：肌酐59μmol/L，總蛋白33 g/L,，白蛋白12 g/L,，總膽固醇12.47 mmol/L,，甘油三酯2.33 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇7.89 mmol/L,，總膽紅素5μmol/L,，直接膽紅素0.7μmol/L,，丙氨酸氨基轉移酶17 U/L,，天門冬氨酸氨基轉移酶21 U/L,。尿蛋白定量：24 h尿量1.2 L,，24 h尿蛋白定量11.68 g/24h。傳染?。阂腋蝺蓪Π耄阂倚透窝撞《颈砻婵乖?）,，抗乙型肝炎病毒表面抗體（-），乙型肝炎病毒e抗原（ ）,，抗乙型肝炎病毒e抗體（-）,，抗乙型肝炎病毒核心抗體（ ），提示乙肝大三陽,，HBV DNA（高敏）<100U/ml。其他：甲狀腺功能,、腫瘤標志物,、免疫固定電泳,、自身抗體、補體均正常范圍,。腹部超聲：肝臟未見明顯異常,，膽囊未見明顯異常，胰腺未見明顯異常,，脾臟未見明顯異常,，雙側腎臟未見明顯異常,，雙側輸尿管未見明顯異常，前列腺飽滿,，腹腔積液,。胸部CT：右肺中葉,、下葉少許纖維灶。右側少許胸腔積液,。因患者腎病綜合征合并乙肝病毒感染，邀請多學科協(xié)助診治,。（1）肝病科會診建議：患者明確診斷慢性乙型病毒性肝炎,、乙肝大三陽，長期使用恩替卡韋抗病毒治療,，目前肝功能,、HBV-DNA及影像學檢查未見明顯異常，若使用免疫抑制治療,，建議定期監(jiān)測HBV-DNA,、肝纖維化、肝功能指標,、腹部彩超等,。（2）我科科內討論：患者慢性乙型病毒性肝炎、乙肝大三陽,，長期抗病毒治療,，突發(fā)大量蛋白尿、低蛋白血癥,、高脂血癥,、雙下肢水腫，因此腎病綜合征診斷明確,，但需排除繼發(fā)性可能,，如乙肝相關性腎炎，故有行腎穿刺活檢術的強烈指征,，通過病理明確診斷,，指導治療，判斷預后,。（1）腎穿刺活檢：免疫熒光示IgM（ ）,、C1q（ ），IgG,、IgA,、C3、C4,、κ,、λ均（-）。光鏡（圖1）示18個小球，3個硬化,，其余小球基本正常,，少數(shù)節(jié)段有系膜細胞及基質輕度增生，個別節(jié)段與球囊壁粘連,，未見明顯節(jié)段性硬化灶,，腎小管上皮細胞少量腫脹變性、脫落壞死,，較多小管再生,，間質少量單個核炎癥細胞（以淋巴細胞為主）散在浸潤，腎血管結構完整未見明顯損傷,。特殊染色未見異常,。 
（2）免疫組化：HBS及HBC均未見免疫復合物沉積。（3）電鏡檢查（圖2）：示腎小球足細胞足突廣泛融合伴多量微絨毛形成,，上皮下,、內皮下和系膜區(qū)未見電子致密物沉積，系膜區(qū)未見明顯基質增多,。病理診斷為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥,。
最后診斷：腎病綜合征（局灶節(jié)段性腎小球硬化癥FSCS）；慢性乙型病毒性肝炎,、乙肝大三陽,。排除相關禁忌,，予以潑尼松片24 mg [0.5 mg/（kg·d）]口服 環(huán)磷酰胺0.8 g沖擊治療,，第二次沖擊時患者出現(xiàn)泌尿道感染，大量蛋白尿,、低蛋白血癥及雙下肢水腫的情況加重,，在抗生素保護下使用甲強龍每天40 mg靜脈滴注 環(huán)磷酰胺0.4 g每2周一次沖擊，過程中患者低蛋白血癥未見緩解,，并出現(xiàn)重度水腫,，尿量減少至400~500 ml/d，肌酐升至99μmol/L,，遂予以臨時血透置管單純超濾水分,，患者雙下肢水腫情況逐漸改善，腎功能逐漸恢復,，尿量逐漸增多,。將甲強龍40mg靜脈滴注改為潑尼松片每天0.75 mg/kg口服出院，每月1次環(huán)磷酰胺0.6~0.8 g沖擊治療,，同時激素逐漸減量，環(huán)磷酰胺累積量達8.2 g，患者已進入緩解期,?？紤]患者慢性乙肝，繼續(xù)服用恩替卡韋抗病毒定期復查乙肝兩對半,、HBV-DNA,、肝纖維化、肝功能等指標,，未發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒活動跡象,。局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（focal segmental glomerulosclerosis,，F(xiàn)SGS）是常見的原發(fā)性腎小球組織學病變,，也是進入終末期腎病（end-stage renal disease,，ESRD）的主要原因之一,。FSCS根據(jù)病因可分為原發(fā)性、繼發(fā)性,、遺傳性和原因不明性,。原發(fā)性FSGS可能由循環(huán)因子引起，表現(xiàn)為彌漫性足細胞損傷,，90%以上的足突融合,。循環(huán)因子可溶性尿激酶型纖溶酶原激活劑受體被認為參與了足細胞β3整合素的激活和肌動蛋白細胞骨架的重塑。原發(fā)性 FSGS對糖皮質激素,、免疫調節(jié)劑,、血漿置換或免疫吸附治療敏感，但容易在腎移植后復發(fā),。繼發(fā)性FSCS繼發(fā)因素包括病毒感染（HIV,、HBV等）、藥物中毒（海洛因,、干擾素、鋰等）,、腎發(fā)育不全,、腎臟手術,、孤立腎,、腎小球巨大稀少癥,、肥胖、糖尿病,、發(fā)紺型先天性心臟病等,，通過抗感染,、停用可疑致病藥物、治療原發(fā)病能夠得到緩解,。遺傳性FSGS可表現(xiàn)為散發(fā)性或家族性疾病，具有常染色體顯性,、常染色體隱性、X連鎖或線粒體（母系）的遺傳模式,。遺傳性FSGS的發(fā)病年齡通常是幼兒期,，但隨著越來越多FSGS相關突變的發(fā)現(xiàn),，成人遺傳性FSGS也引起了業(yè)內更多的關注,。遺傳性FSCS通常對免疫抑制劑治療無反應,，有家族史,、兒童或幼兒時期發(fā)病、治療效果不好以及有眼耳腎等綜合征表現(xiàn)的患者建議做基因檢測,。原因不明性FSGS多表現(xiàn)為蛋白尿,，但多不伴腎病綜合征,，腎組織電鏡下可見節(jié)段性足突融合，診斷需排除繼發(fā)性和遺傳性FSGS[1,2],。 FSGS的治療目標是蛋白尿控制達到完全緩解或部分緩解，同時保護腎功能,。對于臨床表現(xiàn)為非腎病綜合征的FSGS，在血管緊張轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療的基礎上,，可給予飲食控制、降脂,、抗凝等治療,。而對于表現(xiàn)為腎病綜合征的原發(fā)性FSGS患者,，由于自發(fā)緩解罕見，總體預后較差,，故建議給予激素或激素加免疫抑制劑治療。通常情況下,，原發(fā)性 FSCS合并腎病范圍蛋白尿的初始治療是長程,、足劑量糖皮質激素治療。糖皮質激素是廉價,、有效的免疫抑制劑,，常用的足劑量給藥方案是潑尼松每日1 mg/kg，或隔天2 mg/kg,。40%~70%的FSCS患者對激素耐藥,，預示著預后不佳。對激素耐藥的FSGS患者,，可考慮應用鈣調神經磷酸酶抑制劑（Calcineurin inhibitor,，CNI），包括環(huán)孢素A（Cyclosporine A,，CsA）和他克莫司（Tacrolimus,，F(xiàn)K506）[3,4],。環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide,，CTX）作為經典的細胞毒藥物,，在難治性腎病綜合征中常與激素聯(lián)合應用,，但是目前為止其治療FSGS也缺乏強有力的循證醫(yī)學證據(jù),。盡管KDIGO關于腎炎的指南表明,，沒有足夠的證據(jù)支持在治療FSGS時使用CTX，但這些藥物可能對常規(guī)治療耐藥或藥物不耐受的患者發(fā)揮一定的療效,。 另外，本例治療的顧慮之處是患者同時合并乙肝大三陽,，在使用激素及免疫抑制劑時均需考慮肝臟疾病情況。對于乙肝相關性腎炎,，多數(shù)學者認為激素在減少尿蛋白治療上雖可獲得短期效果,，但多數(shù)無效，這可能與HBV相關性腎炎多為膜性腎病或膜增生性腎炎有關,。激素或免疫抑制劑可延遲中和抗體的產生、促進HBV-DNA的復制及病情活動,，故此藥需慎用,。腎臟病臨床實踐指南建議,，一般在抗病毒治療的保護下,，肝炎病毒復制指標陰性，且腎病嚴重時（如大量蛋白尿）可考慮激素或免疫抑制劑的使用,，忌單獨使用。建議中小劑量激素作為起始劑量,，腎病病情緩解后逐漸減量,，一般療程6~12個月。當出現(xiàn)急性黃疸,、嚴重消化道癥狀,、出血傾向等急性重癥肝炎表現(xiàn)，應立即停止使用激素,?？赏瑫r選用對肝細胞毒性較小的免疫抑制劑（如霉酚酸酯，0.50~0.75g/天,，每天2次）治療,，一般療程6~12個月。其他免疫抑制劑如CTX,、來氟米特等容易影響肝功能,，要密切隨訪肝功能[5]。 本病例患者血清存在乙肝病毒感染,，但腎組織未見 HBV 抗原沉積,，考慮原發(fā)性FSGS合并慢性乙型病毒性肝炎。對于該類患者激素及免疫抑制劑的使用對腎臟疾病的預后有明確的益處,，相對更為積極,，但使用時同樣需要考慮肝臟疾病的具體情況,。治療方案選擇中等劑量糖皮質激素聯(lián)合細胞毒性藥物（CTX），治療后已達到部分緩解,，激素減量過程未再復發(fā),，CTX 累積劑量達到8g以上未見明顯副反應，監(jiān)測HBV-DNA,、肝功能等肝炎相關指標維持穩(wěn)定,，證明此方案有效且可控，總體預后良好,。 [1] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases.?Kidney Int. 2021;100(4S):S1-S276. [2] Rovin BH, Adler SG, Barratt J, et al. Executive summary of the KDIGO 2021 Guideline for the Management of Glomerular Diseases.?Kidney Int. 2021;100(4):753-779. [3] D'Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis.?N Engl J Med. 2011;365(25):2398-2411. [4] Chapter 6: Idiopathic focal segmental glomerulosclerosis in adults.?Kidney Int Suppl (2011). 2012;2(2):181-185. [5] 梅長林.腎臟病臨床實踐指南[M].上海:上?？茖W技術出版社,2019 :80-85.“腎醫(yī)線”讀者專屬微信群建好了，快快加入吧,。掃描“腎醫(yī)線”小助手二維碼（微信號：nephro-online）,，回復“腎醫(yī)線讀者”，ta會盡快拉您入群滴,！
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