患者,，女,，25歲，職員,，因「咳嗽,、咳痰、發(fā)熱,、喘憋1月余」于2022-2-23入院,。

2022.1.20接觸「感冒」病人后出現(xiàn)咽痛,、咳嗽，咳少量白色粘痰,。發(fā)熱,，Tmax:39℃，無畏寒,、寒顫,，伴輕度喘憋。

當?shù)蒯t(yī)院靜脈輸注阿奇霉素,、頭孢類抗生素及抗病毒藥物（具體不詳）5天,，癥狀無改善。2022.1.25咽痛加重,，不能發(fā)聲,，痰為褐色粘稠膿痰，不易咳出,，喘憋加重,。查喉鏡及胸部CT未見明顯異常。繼續(xù)輸注頭孢類抗生素,、左氧氟沙星和抗病毒藥物3天,，癥狀仍加重。

轉(zhuǎn)入上級醫(yī)院,，復查胸部CT（2022.1.29）可見雙肺沿支氣管血管束肺部的斑片,、支氣管壁增厚、小葉中心結(jié)節(jié)及樹芽征（圖1）,。

查血常規(guī)：白細胞38.99×10⁹/L,中性粒細胞計數(shù)33.36×10⁹/L,，HB129g/L，血小板293×10⁹/L,；PCT 0.97ng/ml,，血沉6mm/h，CRP 351mg/L,；G試驗209.5pg/ml,，F(xiàn)luB-IgM弱陽性，痰mNGS（2022.1.29）示煙曲霉,。痰培養(yǎng)：（2022.2.1,、2022.2.3）煙曲霉、（2022.2.8,、2022.2.9）解鳥氨酸拉烏爾菌,。

診斷「流感肺炎、侵襲性肺曲霉病」,，予奧司他韋,、哌拉西林他唑巴坦（2022.1.29-1.31）,、美羅培南（2022.2.1-2.6）、伏立康唑（2022.2.2-2.6）+卡泊芬凈（2022.2.1-2.6）靜脈點滴,、兩性霉素B霧化,。

圖1  2022.1.29胸部CT（雙肺沿支氣管血管束肺部的斑片、支氣管壁增厚,、小葉中心結(jié)節(jié)及樹芽征）

患者仍每日發(fā)熱,，咳嗽、喘憋較前略有好轉(zhuǎn),，咳痰帶血絲。2022.2.7復查胸部CT,，雙肺病灶較前加重（圖2）,。遂加用兩性霉素B膽固醇硫酸脂復合物靜點，繼續(xù)聯(lián)合伏立康唑,、卡泊芬凈靜點,、兩性霉素B霧化。2022.2.14復查胸部CT無改善,，仍有發(fā)熱,，遂于2022.2.21轉(zhuǎn)入我院。

圖2  2022.2.7胸部CT 支氣管擴張,、雙肺氣道周圍斑片影,，較前病變范圍增加

既往體健，家中養(yǎng)花,。余無特殊,。

入院后查體：體溫37.8℃，脈搏106次/分,，呼吸22次/分,，血壓120/80mmHg。體型偏瘦,，雙肺呼吸音低,，未聞及干濕啰音。余查體無特殊,。

入院后復查血常規(guī)：白細胞20.37×10⁹/L,，中性粒細胞16.53×10⁹/l，CRP 110.2mg/L,；動脈血氣（高流量吸氧50L/min ,，F(xiàn)iO₂ 0.4）：PH 7.50，PO₂ 103mmHg,，PCO₂ 37mmHg,，Lac 0.7mmol/L,，HCO₃- 28.9mmol/L，BE 5.5mmol/L,，氧合指數(shù)257.5mmHg,。查痰流感病毒（FluB）核酸陽性。T細胞亞群及免疫球蛋白大致正常,，過敏原總IgE 1280IU/ml↑,，曲霉IgG抗體 263AU/ml↑。

患者青年女性,，急性病程,，主要臨床表現(xiàn)為接觸感冒病人后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽,、粘痰,、呼吸困難，胸部CT表現(xiàn)為沿氣道分布的斑片,、結(jié)節(jié)影,，流感病毒（FluB）核酸陽性，多次痰培養(yǎng)及mNGS均提示曲霉菌,，是一例相對明確的流感后繼發(fā)侵襲性肺曲霉病,。但患者在外院經(jīng)過一段時間的抗病毒及真菌治療，癥狀無明顯改善,，影像學持續(xù)進展,。

對于患者治療效果欠佳的原因，分析有以下可能：（1）抗菌藥物治療方面：入院后監(jiān)測伏立康唑血藥濃度為1.8ug/ml,，仍然偏低,；外院應(yīng)用聯(lián)合治療，但短期內(nèi)多次更改藥物種類,，療程不充分,；曲霉菌可能對三唑類藥物耐藥；合并細菌感染,。（2）患者的宿主因素：痰液粘稠,，痰液引流困難；體型瘦弱,，營養(yǎng)狀態(tài)差等,。

針對以上可能性，對診療方案進行了調(diào)整：行支氣管鏡檢查（2022.2.24）,，鏡下（圖3）見氣管,、雙側(cè)支氣管多發(fā)粘膜凸起；雙側(cè)支氣管見大量黃色粘稠痰液,，予以吸除,。一方面進行痰液引流,，一方面完善病原學檢查，BALF GM 2.01,，細菌,、真菌培養(yǎng)均為陰性。

BALF 細胞分類計數(shù)：中性粒細胞 95%,，嗜酸性細胞 0%,，巨噬細胞 3.0%，淋巴細胞 2.0%,。加強抗真菌及抗病毒治療：因米卡芬凈最大劑量可應(yīng)用300mg qd,，選用米卡芬凈與伏立康唑300mg q12聯(lián)合，兩性霉素B 12.5mg q12霧化,，并監(jiān)測伏立康唑血藥濃度,。奧司他韋75mg bid+瑪巴沙洛韋40mg bid抗乙流病毒。雖無細菌感染證據(jù),，但患者氣道黏膜糜爛、水腫,，繼發(fā)細菌感染風險高,，仍予哌拉西林他唑巴坦。同時予化痰,、體位引流,、營養(yǎng)支持。

圖3 支氣管鏡改變（2022.2.24）：氣道內(nèi)大量黃色粘稠痰液

經(jīng)以上抗感染治療,，復查痰乙流病毒核酸轉(zhuǎn)陰,，多次痰真菌培養(yǎng)均為陰性，監(jiān)測伏立康唑血藥濃度2.89-1.94ug/ml,?；颊咭话銧顟B(tài)稍有好轉(zhuǎn)，但仍每日發(fā)熱,，呼吸困難,，氧合無明顯改善。

在抗感染治療較為充分的情況下臨床改善不明顯,，存在嚴重的氣道高反應(yīng)及全身炎癥亢進的癥狀,，血IgE與曲霉IgG升高，復查胸部CT（圖4）原有病變部分吸收,，但新發(fā)肺不張,，出現(xiàn)了類似ABPA樣較大氣道內(nèi)痰栓阻塞的征象。這都反映了曲霉致敏原性的特征,。因而在繼續(xù)充分抗真菌感染的基礎(chǔ)上,，予患者甲潑尼龍20mg qd靜脈點滴,。并再次行氣管鏡吸痰，鏡下可見各葉段內(nèi)較多黃白粘稠分泌物,，痰液拉絲,，生理鹽水沖洗后吸出，吸出物如內(nèi)較多痰栓,。

圖4 2022.3.7胸部CT：右肺不張

之后患者體溫逐漸降至正常,，呼吸困難減輕，吸氧條件減低,。但在加用糖皮質(zhì)激素后監(jiān)測伏立康唑血藥濃度明顯減低,，最低僅0.45ng/ml?？紤]與伏立康唑和糖皮質(zhì)激素的相互作用有關(guān),。激素逐漸減量過程中增加伏立康唑劑量，并繼續(xù)監(jiān)測血藥濃度（抗真菌及糖皮質(zhì)激素治療,、體溫,、伏立康唑濃度詳見圖5）。

至2022.3.25,，患者體溫正常,，間斷鼻導管吸氧，SpO₂ 95%以上,，IgE降至正常,，復查胸片未見肺不張，滲出性病灶明顯吸收（圖6）,。甲潑尼龍減量至6mg qd,，伏立康唑300mg q12口服，血藥濃度2ug/ml左右,。

患者目前已出院,，門診隨診。囑激素一個月后減停,，繼續(xù)口服伏立康唑,，患者住院期間因癥狀較重無法耐受肺功能將檢查，計劃隨訪期完善胸部CT和肺功能檢查,。

圖5 患者抗真菌及糖皮質(zhì)激素治療后體溫變化,，并監(jiān)測伏立康唑血藥濃度

圖6 患者住院期間胸片變化

流感病毒前驅(qū)感染作為IPA的危險因素已為人熟知，本文患者即為一例典型的流感病毒繼發(fā)IPA,，診斷相對明確,，但治療過程較為曲折。

除去前期伏立康唑藥物濃度偏低、患者一般狀態(tài)偏弱等因素外,，明顯的氣道高反應(yīng),、痰栓阻塞氣道是病例的突出特點?；颊叽Y狀明顯,，存在支氣管擴張改變，血IgE與曲霉IgG升高,，肺部CT可見氣道內(nèi)痰栓,，具有ABPA的部分臨床特征。

雖然在IPA患者中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素存在一定風險,，但抗真菌治療方法比較充分,、擬應(yīng)用激素量不大，尤其考慮到患者炎癥反應(yīng)的征象也很明顯,，在病程后期加用了甲潑尼龍治療,。

事實上，肺曲霉病重疊綜合癥（pulmonary aspergillus overlaps syndromes）在文獻報道中并不罕見,，不同類型肺曲霉病既可能是病程的不同階段,，也可能相互轉(zhuǎn)化、影響,，治療尚無統(tǒng)一方案,，需要充分分析患者臨床特征、病原菌特性,、藥物濃度監(jiān)測等制定合適的治療策略。在這一過程中,，需要思考疾病曲霉不同疾病表型的鑒別診斷和斟酌治療方案,。