作者：李冰,、金文婷 

審閱：胡必杰 潘玨

一、病史簡(jiǎn)介：

男性,，56歲,，上海人，海綿廠工人,，2017-9-4收入感染科病房,。

主訴：發(fā)熱、咳嗽伴胸悶氣急3周余,。

現(xiàn)病史：3周前患者無(wú)明顯誘因下發(fā)熱,，Tmax 38℃，伴咳嗽白痰,、胸悶氣促，8-13外院血常規(guī)：WBC 4.7X10^9/L,；N 55.4%,；胸片未見(jiàn)活動(dòng)性病變，先后予阿奇霉素,、頭孢呋辛治療,，療效不佳。

2周前（8-20）Tmax至39.3℃,，咳嗽加重伴黃膿痰,外院復(fù)查血常規(guī)：WBC 12.9X10^9/L,；N 87.8%；胸部CT見(jiàn)雙肺散在斑片狀實(shí)變影,，予左氧氟沙星+頭孢哌酮/舒巴坦抗感染2天后無(wú)明顯好轉(zhuǎn),，8-22至我院急診：WBC18.76X10^9/L；N86.4%；CRP>90mg/L,；PCT 0.42ng/ml,；呼九聯(lián)病原體：均（-）；胸部CT：雙肺多發(fā)斑片影,，考慮炎癥性病變可能,，肺黏膜相關(guān)淋巴瘤待排，予莫西沙星+頭孢吡肟抗感染2天,，體溫仍波動(dòng)于38-39℃,。

10天前（8-24）轉(zhuǎn)入我院急診病房：WBC 20.29X10^9/L；N 90.2%,；CRP 337mg/L,；ESR 78mm/H；PCT 0.42ng/ml,；予莫西沙星+比阿培南抗感染,，多次送痰培養(yǎng)并于8-28行氣管鏡，8-29痰培養(yǎng)報(bào)告：煙曲霉（+）,，8-30肺泡灌洗液（BAL）培養(yǎng)報(bào)告：煙曲霉（+）,、黃曲霉（+），8-30起加用伏立康唑,，但患者仍有發(fā)熱,，咳嗽咳黃痰氣促癥狀無(wú)緩解，9-4 收住感染病科進(jìn)一步診治,。

既往史：否認(rèn)高血壓,、糖尿病。1997年于外院行膽囊切除術(shù),。否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史,。既往有結(jié)核病史。否認(rèn)生食,，旅游,，寵物及鳥(niǎo)類接觸史。

二,、入院檢查（2017-9-4至9-5）

體格檢查： 

    T 38.5℃,，HR 108次/分，R 24次/分,，BP 123/85mmHg,，雙肺呼吸音粗，未及明顯干濕啰音 

實(shí)驗(yàn)室檢查：

1. 血?dú)夥治?不吸氧)：PH:7.51,，PaO2:58mmHg,，PaCO2:34mmHg,，SpO2:92%

2. 血常規(guī)：WBC 15.68×10^9/L，N 91.4%

3. 炎癥標(biāo)志物：hsCRP 198.9mg/L,；

4. 肝腎功能：ALT 126U/L,，AST 93U/L，BUN 5.7mmol/L,，SCr67μmol/L

5. 腫瘤標(biāo)記物：正常,；自身抗體：陰性

6. 呼九聯(lián)：陰性；T-SPOT A/B：2/1,；隱球菌莢膜抗原：陰性,；

7. HIV及梅毒抗體、CMV,、風(fēng)疹病毒,、EB病毒、單純皰疹病毒等抗體IgM：陰性,。

8. 真菌培養(yǎng),、曲霉培養(yǎng)報(bào)告（入院前送檢）：

• 8-29 （痰液 8-27送檢）煙曲霉1+

• 8-30 （BAL 8-28送檢）煙曲霉1+，黃曲霉1+

• 9-03 （痰液 8-27送檢）煙曲霉1+

• 9-04 （痰液 8-29送檢）煙曲霉1+

三,、臨床分析

患者中年男性,，急性起病，進(jìn)展較快,，主要表現(xiàn)為發(fā)熱,、咳嗽黃痰、胸悶氣促,，炎癥指標(biāo)明顯升高,，胸部CT示雙肺多發(fā)斑片影，多種抗感染治療無(wú)效,，病灶持續(xù)進(jìn)展,，考慮以下疾病：

1. 肺曲霉病：既往認(rèn)為侵襲性肺曲霉菌?。↖PA)多見(jiàn)于粒缺,、使用免疫抑制劑、激素,、廣譜抗生素等免疫抑制患者，可表現(xiàn)為發(fā)熱,、咳嗽,、胸痛、咯血,。胸部影像學(xué)典型可見(jiàn)結(jié)節(jié),、空洞,、暈輪征、新月征等,。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)非免疫抑制者也不少見(jiàn),，且胸部影像學(xué)不典型。該患者海綿廠工作,，長(zhǎng)期處于潮濕封閉的環(huán)境,，胸部CT提示雙肺多發(fā)病灶沿支氣管分布，常規(guī)抗細(xì)菌治療不佳,，多次曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性,，雖然氣管鏡病理陰性，本病仍首先考慮,。

2. 肺原發(fā)淋巴瘤：20-40歲男性多見(jiàn),，男性多于女性，病程長(zhǎng),，可表現(xiàn)為咳嗽,、咯血、胸悶胸痛,、體重減輕,、發(fā)熱等，有50%患者可無(wú)癥狀,，影像學(xué)可表現(xiàn)為單發(fā),、多發(fā)結(jié)節(jié)或片狀影，甚至實(shí)變,，常見(jiàn)有支氣管充氣征,，后期可伴有肺門(mén)、縱膈淋巴結(jié)腫大,，確診有賴于組織病理,。

3. 肉芽腫性血管炎：既往稱為韋格納肉芽腫，是一種壞死性肉芽腫性血管炎,，以上下呼吸道及腎累及最常見(jiàn),。肺累及可表現(xiàn)為胸悶氣促、咳嗽,、咯血,，抗中性粒細(xì)胞抗體（ANCA）檢查p-ANCA、MPO陽(yáng)性,，肺內(nèi)多發(fā)累及,，CT下可表現(xiàn)斑片致密影及磨玻璃影、結(jié)節(jié),、實(shí)變,、空洞等,。該患者入院后自身抗體均陰性，故暫不考慮,。

4. 肺結(jié)核：常有低熱,、盜汗等低度中毒癥狀，病程較長(zhǎng),，病灶多位于上葉尖后段及下葉背段,。該患者急性起病，病灶進(jìn)展較快,，T-SPOT陰性,，不支持結(jié)核特點(diǎn)。支氣管鏡檢,，顯示支氣管管腔粘膜有較廣泛壞死白苔覆蓋,，需要考慮支氣管內(nèi)膜結(jié)核，但抗酸桿菌陰性,，組織病理也不提示,，故結(jié)核可能性不大。

5. 社區(qū)獲得性肺炎：廣義上說(shuō),，非住院期間獲得的,、有各種微生物和寄生蟲(chóng)引起的肺部感染，均可稱為社區(qū)獲得性肺炎（CAP）,。但傳統(tǒng)上（狹義地說(shuō)）,，主要是指細(xì)菌（結(jié)核也除外）、支原體和衣原體,、病毒等引起的肺部感染,。本患者有發(fā)熱、咳嗽咳黃痰,，血細(xì)胞,、CRP明顯升高，需要考慮CAP,，但予以阿奇+頭孢呋辛,、左氧氟沙星+頭孢哌酮/舒巴坦等抗感染后，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn),，復(fù)查CT病灶進(jìn)展,，提示非CAP,，或非CAP常見(jiàn)病原體如非結(jié)核分枝桿菌和諾卡菌,，甚至由耐藥菌引起感染,。

四、進(jìn)一步檢查,、診治過(guò)程和治療反應(yīng)

• 9-4 考慮肺曲霉菌病，繼續(xù)伏立康唑治療,。

• 9-5 復(fù)查胸部CT，示雙肺病灶較前明顯進(jìn)展,。改伏立康唑+卡泊芬凈聯(lián)合抗曲霉治療,。

• 9-6 考慮支氣管腔粘膜大量白苔樣物為合并支氣管曲霉病，予兩性霉素B 10mg bid霧化吸入,。

• 9-8 血GM（曲霉菌半乳甘露聚糖）≥5μg/L,。（正常范圍< 0.65μg/L ）

• 9-9 仍高熱,，復(fù)查炎癥標(biāo)志物下降不明顯，加用甲潑尼龍20mg qd,，9-16停甲潑尼龍,。

• 9-17 癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，先?？ú捶覂?。

• 9-18 煙曲霉菌藥敏結(jié)果（MIC值）：5-氟胞嘧啶 64；伊曲康唑 0.25,；伏立康唑 0.25,；氟康唑 256；泊沙康唑 0.12,；卡泊芬凈 8,；米卡芬凈 8；阿尼芬凈 8,。（曲霉菌無(wú)藥敏折點(diǎn),，參考念珠菌折點(diǎn),，考慮伏立康唑MIC低，繼續(xù)伏立康唑治療）

• 9-20 復(fù)查胸部CT較9-5好轉(zhuǎn),。

• 9-22 復(fù)查氣管鏡管腔較前明顯好轉(zhuǎn),。

• 痰曲霉培養(yǎng)：

• 9-15 煙曲霉1+；9-18 煙曲霉 1+,；9-23 煙曲霉1+

• 9-25 陰性,；10-5痰真菌培養(yǎng)陰性，曲霉培養(yǎng)平板尚未見(jiàn)曲霉生長(zhǎng),。

• 10-9復(fù)查胸部CT：雙肺病灶較9-20明顯吸收,。

• 目前體溫平，咳嗽好轉(zhuǎn),，仍有咳痰,，痰量較前減少，痰涂片白細(xì)胞 600個(gè)/HP降至25個(gè)/HP,，血氧分壓較前上升,，繼續(xù)伏立康唑靜滴、兩性霉素B霧化吸入治療中,。

五,、最后診斷與鑒別診斷

最后診斷：

侵襲性肺曲霉菌病

診斷依據(jù)：

中年男性，急性起病,，主要表現(xiàn)為發(fā)熱,、咳嗽黃痰、胸悶氣促,?；颊呦岛＞d廠工人，長(zhǎng)期于潮濕封閉的環(huán)境中工作,。實(shí)驗(yàn)室檢查示外周血白細(xì)胞,、ESR、CRP顯著增高,。胸部CT可見(jiàn)多發(fā)斑片狀影,，邊緣模糊，部分病灶內(nèi)見(jiàn)空洞,，進(jìn)展較快,，痰培養(yǎng)和支氣管鏡肺泡灌洗液培養(yǎng)，多次為曲霉,。常規(guī)抗感染治療無(wú)效,，改用抗真菌治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)、炎癥指標(biāo)下降，肺部病灶較前吸收,。隨訪支氣管鏡檢查,，管腔粘膜白苔減少，組織病理報(bào)告見(jiàn)曲霉菌菌團(tuán),，故侵襲性肺曲霉菌病診斷成立,。

六、經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)

1. 侵襲性肺曲霉菌病直接侵犯肺或支氣管,，病情進(jìn)展迅速，同時(shí)菌絲繁殖易侵入血管,，造成咯血與血行播散,，如得不到及時(shí)診治可危及生命。近年來(lái),，侵襲性肺曲霉菌病的發(fā)病呈上升趨勢(shì),，不少是非免疫功能缺陷患者，對(duì)于此人群,，病史采集時(shí),，詢問(wèn)短時(shí)間內(nèi)是否有大量真菌孢子接觸史格外重要。

2. 積極反復(fù)送檢痰培養(yǎng),，盡可能創(chuàng)造條件行氣管鏡檢查,，肺泡灌洗液、肺組織送微生物及病理檢查,，盡可能獲得病原學(xué)依據(jù),，對(duì)明確診斷、精準(zhǔn)化個(gè)體化目標(biāo)性抗感染治療具有重要意義,。

3. 臨床上,，確診肺曲霉菌病常常比較困難，但是如何正確選擇敏感的抗真菌藥物和制訂高效,、價(jià)廉,、安全的治療方案，有時(shí)候同樣需要深思熟慮,。2016IDSA指南中棘白菌素類藥物不推薦作為肺曲霉菌病的首選藥物,，但可作為補(bǔ)救治療或聯(lián)合使用藥物，研究提示唑類藥物與棘白菌素有協(xié)同或疊加作用,。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了伏立康唑+阿尼芬凈vs伏立康唑單藥的療效,，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者死亡率呈下降趨勢(shì)。指南中也提到對(duì)于確診的IPA,，可使用伏立康唑聯(lián)合棘白菌素,，該患者病情重、進(jìn)展快、多次曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性,，故選擇伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈的治療方案,，雖然體外藥敏結(jié)果卡泊芬凈MIC偏高，但臨床仍得到較好的療效,。

4. 指南中推薦肺移植患者預(yù)防性使用兩性霉素B吸入,，但對(duì)于IPA患者中使用仍缺乏相關(guān)證據(jù)。該患者氣管鏡檢查顯示管腔受累,，故靜脈抗真菌藥物外,，我們加用兩性霉素B霧化吸入。霧化吸入可局部濕化,、稀釋痰液,、促進(jìn)痰液排除，減少定植,，該患者復(fù)查氣管鏡管腔內(nèi)膿胎樣物較前明顯減少,，臨床效果療效好。

5. 近年來(lái),，抗真菌藥物敏感性試驗(yàn)檢測(cè)已成為亟待解決的問(wèn)題,，因抗真菌藥物敏感性受干擾因素多，實(shí)驗(yàn)室可重復(fù)性差,，且CLSI對(duì)曲霉菌無(wú)明確折點(diǎn),，臨床微生物實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展該項(xiàng)目存在困難。

參考文獻(xiàn)：

Ann Intern Med 162: 81, 2015,；

CLIN MICROBIOL REV, Jan. 2005, p. 163–194

圖文編輯：小小牧童