|
“CK醫(yī)學”和"CK醫(yī)學Pro"是一體的兩個內(nèi)分泌專業(yè)公眾號,，建議兩個公眾號都予關注。 CK注：看似沒那么重要,，但又非常重要的內(nèi)容...... 大約一百年前,，Starling創(chuàng)造了hormone（激素）這個術語來描述secretin（分泌素），一種由小腸分泌到血流中刺激胰腺分泌的物質(zhì),。在Croonian演講中,，Starling認為內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)是協(xié)調(diào)和控制器官功能的兩種不同機制。因此,，內(nèi)分泌學在哺乳動物生理學學科中找到了自己的第一個位置,；關于近代內(nèi)分泌的歷史，可見： 在接下來的數(shù)十年里,，生物化學家,、生理學家和臨床研究者對從彌散的內(nèi)分泌腺或其他器官分泌到血流中的肽和類固醇激素進行了表征。通過替代特定激素,，甲狀腺功能減退和糖尿病等疾病首次得到成功治療,。這些最初的發(fā)現(xiàn)和成就形成了內(nèi)分泌學臨床專業(yè)的基礎。 在接下來的數(shù)年里,，細胞生物學,、分子生物學和遺傳學的進展開始揭示內(nèi)分泌腺疾病發(fā)病機制、激素分泌和作用的潛在機制,。盡管這些進展將內(nèi)分泌學納入分子細胞生物學的框架內(nèi),，但并未改變內(nèi)分泌學的基本學科——協(xié)調(diào)和控制多器官和過程功能的信號傳遞。本文涉及學科的基本觀點和原理,，用于支持臨床醫(yī)生,、生理學家、生物化學家,、細胞生物學家和遺傳學家理解內(nèi)分泌系統(tǒng)的各種方法,。 WE14 l 2020 l 01 內(nèi)分泌學原理 編譯：陳康 目錄：
要點
進化視角 激素的廣義定義是分泌到血流中的化學信號,，通常以調(diào)節(jié)方式作用于遠處組織,。激素信號傳導是細胞間信號傳導一般過程的一個特例。即使是單細胞生物,，如面包酵母,、釀酒酵母，也分泌短肽交配因子,，作用于其他酵母細胞的受體,，引發(fā)兩種細胞之間的交配。這些受體類似于普遍存在的七種跨膜哺乳動物受體家族,，對不同的配體如光子和糖蛋白激素作出反應,。由于這些酵母受體與哺乳動物受體一樣會觸發(fā)異源三聚體G蛋白的激活，因此這種保守的信號通路可能存在于酵母和人類的共同祖先中,。 從一個細胞到相鄰細胞的信號,，稱為旁分泌信號，通常使用與激素信號相同的分子途徑,。例如，sevenless受體通過響應來自鄰近細胞的膜錨定信號,，控制果蠅眼視網(wǎng)膜細胞的分化,。Sevenless是一種跨膜受體，具有細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域,，與胰島素受體酪氨酸激酶等激素受體的信號傳遞非常相似,。 由于旁分泌因子和激素可以共享信號機制，因此毫不奇怪,，在某些情況下,，激素可以充當旁分泌因子,。例如：
在某些情況下,，“激素”的旁分泌作用表現(xiàn)出與激素功能完全無關的功能,。例如，巨噬細胞合成活性形式的維生素D,，1,，25-二羥基維生素D3 (1，25[OH]2D3),，然后可與同一細胞中的維生素D受體結(jié)合并刺激抗菌肽的產(chǎn)生【Science. 2006;311:1770–1773】,。此實例說明，負責激活25-羥基維生素D的維生素D 1α-羥化酶(P45027B1)是在其中其功能與1,，25(OH)2D3激素的鈣穩(wěn)態(tài)作用無關的組織中合成的,。 靶細胞對來自血流(激素)或鄰近細胞(旁分泌因子)的信號做出類似的反應；細胞反應機制不區(qū)分激素信號的起源位點,。然而,，激素和旁分泌信號使用的共有最終共同通路不應掩蓋激素和旁分泌信號系統(tǒng)之間的重要差異(圖1.1)。激素合成發(fā)生在專門為其產(chǎn)生而設計的特殊細胞中,，然后激素在血流中流動,，并以有效濃度擴散到組織中。因此,，相對于作用于特定局部位置的旁分泌因子所需的量,，激素必須以更大的量產(chǎn)生以充當激素。激素必須能夠在從生產(chǎn)場所到遠處作用場所的運輸過程中行進并受到保護以免降解,。因此,，例如，親脂性激素與可溶性蛋白質(zhì)結(jié)合,，使其以相對高的濃度在血液的水介質(zhì)中行進,。激素通過細胞外空間擴散的能力意味著當激素的腺體分泌停止時，靶位點的局部激素濃度將迅速降低,。由于激素會迅速擴散到整個細胞外液中,，因此激素代謝可在肝臟和腎臟等特殊器官中發(fā)生，其方式?jīng)Q定了其他組織中的有效激素濃度。 圖1.1 內(nèi)分泌和旁分泌信號通路決定因素的比較,。
旁分泌因子有相當不同的約束形式。旁分泌信號不會傳播很遠；因此，旁分泌因子的特定起源位點決定了它將在何處起作用并為該作用提供特異性,。當旁分泌因子骨形態(tài)發(fā)生蛋白4 (BMP4)由發(fā)育中腎的細胞分泌時，BMP4調(diào)節(jié)腎細胞的分化,；當骨中的細胞分泌相同的因子BMP4時，其調(diào)節(jié)骨形成,。因此,，BMP4的起源位點決定了其生理作用。相比之下,，由于激素分泌到血流中,，它們的起源部位往往與其功能脫節(jié)。例如,，與BMP4一樣,，甲狀腺激素在許多組織中發(fā)揮作用，但頸部腺體中甲狀腺激素的來源部位與該激素的作用部位在功能上并不相關,。 由于旁分泌因子作用的特異性如此依賴于其確切的起源位點,，因此已進化出復雜的機制來調(diào)節(jié)和限制旁分泌因子的擴散。例如,，hedgehog家族的旁分泌因子與膽固醇共價結(jié)合,，以抑制這些分子在細胞外環(huán)境中的擴散。大多數(shù)旁分泌因子與阻斷其作用并控制其擴散的結(jié)合蛋白相互作用,。例如,，chordin、noggin和許多其他獨特的蛋白質(zhì)與BMP家族的不同成員結(jié)合,，以調(diào)節(jié)其作用,。然后tolloid等蛋白酶破壞特定位點的結(jié)合蛋白，釋放BMPs,，使其能夠作用于適當?shù)陌屑毎?/span> 因此,，激素和旁分泌因子有幾種不同的策略來調(diào)節(jié)生物合成、作用位點,、轉(zhuǎn)運和代謝。這些不同的策略可能部分解釋了為什么IGF1等激素與其近親分子胰島素不同，具有多種結(jié)合蛋白來控制其在組織中的作用,。IGF1作為激素和旁分泌因子表現(xiàn)出雙重作用,。推測IGF1的作用需要一個復雜的結(jié)合蛋白裝置來實現(xiàn)適當?shù)募に匦盘杺鲗А?/span> 所有主要的激素信號傳導程序--G蛋白偶聯(lián)受體、酪氨酸激酶受體,、絲氨酸/蘇氨酸激酶受體,、離子通道、細胞因子受體,、核受體——也可由旁分泌因子使用,。相比之下，一些旁分泌信號程序僅由旁分泌因子使用,，而不由激素使用,。例如，Notch受體對基于膜的配體產(chǎn)生反應,，以控制細胞命運,，但沒有已知的血源性配體使用Notch型信號。也許Notch使用的復雜細胞內(nèi)策略(涉及受體的切割和隨后受體細胞質(zhì)部分的核作用)太不靈活,，無法達到激素的目的,。 對多種細菌物種、釀酒酵母,、果蠅,、秀麗隱桿線蟲、植物擬南芥,、人類和許多其他物種的完整基因組進行分析,，可以全面了解各種生命形式所使用的信號機制。釀酒酵母（S. cerevisiae）使用G蛋白偶聯(lián)受體,；然而,，這種生物體缺乏在胰島素信號通路中使用的酪氨酸激酶和類似于雌激素/甲狀腺受體家族的核受體。相比之下,，蠕蟲和蒼蠅與人類共同使用這些信號通路中的每一個,，盡管每個通路中的基因數(shù)量有很大差異。例如,，果蠅基因組編碼21種核受體,，秀麗隱桿線蟲基因組編碼約284種，人類基因組編碼48種這樣的受體,。這些模式表明,，古代多細胞動物必須已經(jīng)建立了信號系統(tǒng)，這是我們所知的哺乳動物內(nèi)分泌系統(tǒng)的基礎,。 對內(nèi)分泌系統(tǒng)和新生理生物學的理解正不斷擴大,。甚至在人類基因組測序之前，序列分析就已經(jīng)表明，在哺乳動物基因組中發(fā)現(xiàn)了許多受體基因,，但這些基因的配體或功能尚不清楚,。對這些“孤兒”受體的分析拓寬了目前對激素信號傳導的理解。例如,，肝臟X受體(LXR)就是在尋找未知推定核受體時發(fā)現(xiàn)的一種孤兒受體,。隨后的實驗發(fā)現(xiàn)膽固醇的氧化衍生物是LXR的配體，后者調(diào)節(jié)參與膽固醇和脂肪酸代謝的基因【Science.2001;294:1866–1870】,。LXR和許多其他類似的例子,，提出了一個問題，即什么是激素,。激素的經(jīng)典觀點是,，它們在彌散的腺體中合成，除激活細胞膜或細胞核中的受體之外,，沒有其他功能,。相反，膽固醇在細胞中轉(zhuǎn)化為氧化衍生物,，激活LXR受體,，使用激素策略來調(diào)節(jié)自身代謝。其他孤兒核受體對膽汁酸和脂肪酸等配體也有類似的反應,。這些“激素”具有與其信號特性完全不同的重要代謝作用,，盡管激素樣信號允許調(diào)節(jié)代謝功能。鈣敏感受體就是G蛋白偶聯(lián)受體家族中一個對非經(jīng)典配體離子鈣產(chǎn)生應答的例子,。鈣從骨,、腎和腸釋放到血流中，作用于甲狀旁腺細胞,、腎小管細胞和其他細胞上的鈣敏感受體,，協(xié)調(diào)細胞對鈣的反應。因此,，許多重要的代謝因子具有激素特性,，作為復雜生物體內(nèi)調(diào)節(jié)策略的一部分。對這些新代謝因子的更廣泛理解正在導致治療或預防人類疾病的新治療方法,。 內(nèi)分泌腺體 激素形成可能發(fā)生在內(nèi)分泌腺(特定細胞的局部集合)或具有額外作用的細胞中。許多蛋白質(zhì)激素,，如生長激素(GH),、PTH、催乳素(PRL),、胰島素和胰高血糖素,，都是通過所有細胞共有的標準蛋白質(zhì)合成機制在特定細胞中產(chǎn)生的,。這些分泌細胞含有專門的分泌顆粒，旨在儲存大量激素并根據(jù)特定信號釋放激素,。在這些腺體和特殊細胞中產(chǎn)生的激素被認為是典型的內(nèi)分泌系統(tǒng),。小激素分子的形成始于通常發(fā)現(xiàn)的前體,，通常在特定腺體如腎上腺,、性腺或甲狀腺中,。就類固醇激素而言，前體是膽固醇,，其通過各種基于細胞色素P450的羥基化和碳-碳鍵斷裂以及特定的氧化還原酶進行修飾,，形成糖皮質(zhì)激素,、雄激素,、雌激素及其生物活性衍生物。 然而,，并不是所有的激素都是在專用和專門的內(nèi)分泌腺中形成的,；脂肪、腸內(nèi)分泌和其它系統(tǒng)現(xiàn)在也被認為是復雜的內(nèi)分泌系統(tǒng),。因此,，隨著新型肽類、氨基酸類或甾體類分子及其調(diào)節(jié)功能的發(fā)現(xiàn),，內(nèi)分泌和代謝領域近年來得到了極大的拓展,。例如，調(diào)節(jié)食欲和能量消耗的蛋白質(zhì)激素瘦素在脂肪細胞中形成,，向中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供反映生物體營養(yǎng)狀態(tài)的特異性信號,。腸內(nèi)分泌系統(tǒng)由獨特的激素系統(tǒng)組成，其中調(diào)節(jié)對經(jīng)口營養(yǎng)物的代謝和其他反應的肽激素由分散于整個腸上皮的特異性內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生和分泌,。膽固醇衍生物7-脫氫膽固醇是維生素D3的前體,，在皮膚角質(zhì)形成細胞中通過光化學反應轉(zhuǎn)化為維生素D3前體。 甲狀腺激素的合成通過一種獨特的途徑進行,。甲狀腺細胞合成660,，000-kDa同型二聚體甲狀腺球蛋白，然后在特定酪氨酸處碘化,。一些碘酪氨酸酶促結(jié)合,，在甲狀腺球蛋白中形成碘甲狀腺氨酸分子,，然后儲存在甲狀腺濾泡腔中。要使酪氨酸碘化發(fā)生,，甲狀腺細胞必須從血液中濃縮出痕量的碘化物,，并通過特定的過氧化物酶將其氧化。甲狀腺球蛋白釋放甲狀腺素(T4)需要相同細胞的吞噬和組織蛋白酶催化消化,。 激素是根據(jù)各種調(diào)節(jié)系統(tǒng)產(chǎn)生的生化信號合成的,。這些系統(tǒng)中有許多對激素產(chǎn)品的作用具有特異性；例如,，PTH合成受離子鈣濃度調(diào)節(jié),，胰島素合成受葡萄糖濃度調(diào)節(jié)。對于性腺,、腎上腺和甲狀腺激素等其他激素,，激素合成的控制是通過下丘腦-垂體軸的穩(wěn)態(tài)功能實現(xiàn)的。下丘腦和垂體中的細胞監(jiān)測循環(huán)激素濃度并分泌營養(yǎng)激素/促激素,，這些激素激活激素合成和釋放的特定途徑,。典型的例子有GH、黃體生成素(LH),、卵泡刺激素(FSH),、促甲狀腺激素(TSH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。 這些促激素增加激素合成和分泌的速率,，并且它們可以誘導靶細胞分裂,，從而引起各種靶腺的增大。例如,，生活在世界缺碘地區(qū)的甲狀腺功能減退個體,，TSH分泌會導致甲狀腺細胞明顯增生。在這些區(qū)域,，甲狀腺可能是其正常大小的20-50倍,。皮質(zhì)醇形成遺傳缺陷的患者會出現(xiàn)腎上腺增生。腎功能不全或鈣吸收不良的患者會出現(xiàn)甲狀旁腺細胞肥大和增生,，由對低鈣血癥應激的內(nèi)在反應引發(fā),。 激素釋放到血流中時可能是完全活性的(如GH或胰島素)，也可能需要在特定細胞中激活才能產(chǎn)生生物效應,。這些激活步驟通常受到高度調(diào)控,。例如，甲狀腺細胞釋放的T4是一種前激素,，必須經(jīng)過特異性脫碘才能形成活性3,，5，3 '-三碘甲腺原氨酸(T3),。這種脫碘反應可發(fā)生于靶組織,，如中樞神經(jīng)系統(tǒng),；在促甲狀腺激素中，其中T3提供TSH產(chǎn)生的反饋調(diào)節(jié),；或在肝和腎細胞中,，從這些細胞釋放到循環(huán)中以被所有組織攝取。類似的由5α-還原酶催化的分泌后激活步驟導致靶組織（包括男性泌尿生殖道,、前列腺,、生殖器皮膚和肝臟）中睪酮的組織特異性激活為雙氫睪酮。維生素D在肝臟中25位和腎臟中1位發(fā)生羥基化,。必須發(fā)生兩次羥基化才能產(chǎn)生活性激素1,，25-二羥基維生素D。PTH和低磷酸鹽血癥刺激1α-羥化酶而非25-羥化酶的活性,，但鈣、1,，25-二羥基維生素D和成纖維細胞生長因子23 (FGF23)抑制該活性,。 大多數(shù)激素按需要以每日、每小時或每分鐘一次的方式合成,，儲存量最少,，但也有顯著的例外情況。一個是甲狀腺,，它含有足夠維持2個月的儲存激素,。這種儲存允許甲狀腺激素的持續(xù)供應，盡管碘的可用性存在顯著差異,。然而,，如果碘缺乏癥延長，正常的T4儲庫可能會枯竭,。 前面舉例說明的反饋信號系統(tǒng)支持幾乎所有內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素穩(wěn)態(tài)特征,。調(diào)控可能包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腺細胞中的局部信號識別機制，如甲狀旁腺細胞的鈣敏感受體,。腺體或中樞調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能障礙導致的激素穩(wěn)態(tài)破壞具有臨床和實驗室后果,。識別和糾正這些系統(tǒng)的紊亂是臨床內(nèi)分泌學的精髓。 激素在血液中的轉(zhuǎn)運 蛋白質(zhì)激素和一些小分子,，如兒茶酚胺，是水溶性的,，容易通過循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。其他激素幾乎不溶于水(如類固醇和甲狀腺激素),，其分布存在特殊問題,。這些分子與50-kDa至60-kDa載體血漿糖蛋白如甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)和皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)緊密結(jié)合,，或與大量白蛋白弱結(jié)合。配體-蛋白質(zhì)復合物充當激素庫,，確保水不溶性配體無處不在的分布,，并保護小分子免受快速失活或在尿液或膽汁中排泄。與蛋白質(zhì)結(jié)合的激素與含水血漿中通常極少量的激素平衡存在,，循環(huán)激素的“游離”部分可被靶細胞吸收,。例如,，如果將示蹤甲狀腺激素以無蛋白溶液形式注射到門靜脈中,，它會與肝血竇周圍的肝細胞結(jié)合。使用含蛋白溶液重復相同實驗時,，示蹤激素在整個肝小葉中均勻分布【Endocrinology. 1987;120:1742–1749】,。盡管一些結(jié)合蛋白對其各自的配體具有很高的親和力，但某種特定的蛋白可能不是激素分布所必需的,。例如,，在先天性TBG缺乏癥患者中，其他蛋白質(zhì)——甲狀腺素運載蛋白(TTR)和白蛋白——也包含其作用,。由于這些次級甲狀腺激素轉(zhuǎn)運蛋白的親和力比TBG蛋白低幾個數(shù)量級,，下丘腦-垂體反饋系統(tǒng)有可能在低得多的總激素濃度下將游離甲狀腺激素維持在正常范圍內(nèi)。TBG缺乏癥患者體內(nèi)的游離激素濃度正常,，這一事實表明下丘腦-垂體軸保護著游離的活性激素【Endocr Rev. 1989;10:232–274】,。 基因靶向技術的可用性允許對激素結(jié)合蛋白的生理作用進行特異性評估,。例如,，產(chǎn)生了靶向滅活維生素D結(jié)合蛋白(DBP)的小鼠【J ClinInvest. 1999;103:239–251】,。盡管沒有DBP會顯著降低維生素D的循環(huán)濃度,，但小鼠在其他方面是正常的。然而,，由于這種甾醇的儲存量減少,，他們對維生素D缺乏飲食的敏感性增加,。此外,，DBP的缺乏通過加速25-羥基維生素D的肝攝取而顯著縮短了其半衰期,，使小鼠對維生素D中毒的敏感性降低,。 蛋白質(zhì)激素和一些小配體(如兒茶酚胺)通過與細胞表面受體相互作用而發(fā)揮作用,。其他激素,，如類固醇和甲狀腺激素，必須進入細胞與胞質(zhì)或核受體結(jié)合,。過去,，人們認為激素的許多跨膜轉(zhuǎn)運是被動的。現(xiàn)在的證據(jù)表明,，特定的轉(zhuǎn)運蛋白參與細胞攝取甲狀腺和一些類固醇激素,，提供了另一種機制【J Clin Invest. 2014;124:1987–1999】，以調(diào)節(jié)激素的分布至其作用地點,。在缺乏巨蛋白(一種低密度脂蛋白(LDL)受體家族中的大細胞表面蛋白)的小鼠中進行的研究表明,，與SHBG結(jié)合的雌激素和睪酮利用巨蛋白進入外周組織，同時仍與SHBG結(jié)合【Cell.2005;122:751–762】,。在這種情況下,，進入細胞的活性部分是與SHBG結(jié)合的激素,，而不是“游離”激素,。尚不清楚“游離激素”假說的這一明顯例外出現(xiàn)的頻率。 MicroRNA(miRNAs)最近也被證明可以引發(fā)遠程代謝作用,。例如,，來自脂肪組織的外泌體miRNA可調(diào)節(jié)遠端組織基因表達,、葡萄糖耐量和循環(huán)成纖維細胞生長因子21 (FGF21)水平,。因此,，微小核糖核酸可能起循環(huán)脂肪因子的作用【Nature. 2017;542:450–455】,。其他小脂質(zhì)信號分子正在被發(fā)現(xiàn),，特別是它們在激活或抑制以前被稱為孤兒受體中的作用,。 作為活性參與者的目標細胞 激素通過以高特異性結(jié)合受體蛋白來決定細胞靶作用,。外周細胞是否具有激素反應性，在很大程度上取決于特異性和選擇性激素受體以及下游信號通路分子的存在和功能,。因此,，受體表達和激素信號激活的細胞內(nèi)效應子途徑是決定哪些細胞會應答以及如何應答的關鍵因素,。受體蛋白可能定位于細胞膜,、細胞質(zhì)或細胞核。廣義上,，多肽激素受體與細胞膜相關，但類固醇激素選擇性結(jié)合可溶性細胞內(nèi)蛋白(圖1.2),。 圖1.2 細胞表面和細胞內(nèi)受體介導的激素信號通路
膜相關受體蛋白通常由識別和結(jié)合配體的細胞外序列,、跨膜錨定疏水序列和啟動細胞內(nèi)信號傳導的細胞內(nèi)序列組成,。細胞內(nèi)信號傳導是通過細胞內(nèi)信號傳導分子(如信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子[STAT/ signal transducers and activators of transcription]蛋白)的共價修飾和激活來介導的，或通過激活異三聚體G蛋白產(chǎn)生小分子第二信使(如環(huán)磷酸腺苷)來介導的,。這些G蛋白的亞基(α亞基,、β亞基和γ亞基)激活或抑制產(chǎn)生第二信使的效應酶和離子通道,。這些受體中的一部分(例如生長抑素受體)實際上可能表現(xiàn)出較低的組成型活性，并且已顯示出在不存在添加配體的情況下發(fā)出信號,。 一些生長因子和激素受體(如胰島素的)表現(xiàn)作為固有酪氨酸激酶或激活細胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶,。配體激活可能導致受體二聚化(如GH)或異二聚化(如白細胞介素6)，隨后激活細胞內(nèi)磷酸化級聯(lián),。這些被激活的蛋白質(zhì)最終決定了特定核基因的表達,。 每個細胞表達的受體數(shù)量及其反應都受到調(diào)控,，從而為激素作用提供進一步的控制水平,。幾種機制解釋了受體功能改變,。受體內(nèi)吞導致細胞表面受體內(nèi)化；激素-受體復合物隨后解離,，導致激素信號的消除。然后,，受體轉(zhuǎn)運可能導致再循環(huán)回到細胞表面(例如,，對于胰島素受體),，或者內(nèi)化的受體可能經(jīng)歷溶酶體降解,。由受體激活觸發(fā)的這兩種機制都有效地導致受體的激素信號下調(diào)受損。激素信號通路也可能被受體脫敏下調(diào)(如腎上腺素),；配體介導的受體磷酸化導致受體的可逆失活。脫敏機制可由受體的配體(同源脫敏)或另一種信號(異源脫敏)激活,，從而在配體持續(xù)存在的情況下減弱受體信號,。受體功能也可能受到特定磷酸酶(如Src同源性磷酸酶[SHP/ Src homology phosphatase])作用或信號級聯(lián)的細胞內(nèi)負調(diào)控(如細胞因子信號傳導抑制劑[SOCS/ suppressor of cytokinesignaling]蛋白抑制Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子[JAK-STAT]信號傳導)的限制。某些配體-受體復合物也可能易位至細胞核,。 受體結(jié)構(gòu)的突變也可以決定激素的作用,。即使在沒有配體的情況下，激活突變(如TSH受體)也可能導致內(nèi)分泌器官功能亢進,，從而誘導組成型受體激活,。相反,，受體失活突變可能導致內(nèi)分泌功能減退(如睪酮或加壓素受體),。這些綜合征特征明確(表1.1),，在后續(xù)章節(jié)中有詳細描述。 表1.1 G蛋白偶聯(lián)受體突變引起的疾病
受體信號通路的功能多樣性導致細胞內(nèi)通路重疊或冗余,。例如，GH,、PRL和細胞因子均激活JAK-STAT信號,，而這些刺激的遠端效應明顯不同。因此，盡管存在共同的上游信號通路，激素仍可引發(fā)高度特異性的細胞效應。組織型或細胞型遺傳程序或細胞表面的受體-受體相互作用(例如,，多巴胺D2與生長抑素受體的異源寡聚化,，或胰島素與IGF1受體的異源寡聚化)也可能賦予對激素的特異性細胞反應，并提供相加的細胞效應【Science. 2000;288:154–157】,。此外，效應蛋白的表達在特定的細胞中可能不同,，以調(diào)節(jié)激素反應,。例如,，導致胰島素介導的葡萄糖攝取的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4蛋白在肌肉,、肝臟和脂肪組織中表達最豐富，使這些組織成為胰島素介導的葡萄糖處置的最敏感組織,。 核受體調(diào)節(jié)的最后一個機制是通過細胞內(nèi)酶進行受體前調(diào)節(jié),，這些酶將循環(huán)分子轉(zhuǎn)化為或多或少強效的激素。除了前面描述的T4和睪酮的激活之外,，在一些細胞中發(fā)生選擇性激素失活,。在遠端腎單位，酶11β-羥基類固醇脫氫酶2型將鹽皮質(zhì)激素受體配體皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為非活性皮質(zhì)醇,，從而阻止受體活化,。這種機制允許醛固酮(不是酶的底物)調(diào)節(jié)腎臟中鹽皮質(zhì)激素的活性，盡管循環(huán)醛固酮的濃度比皮質(zhì)醇的濃度低1000倍,。 激素分泌的控制 解剖學上不同的內(nèi)分泌腺由合成,、儲存和分泌激素的高分化細胞組成。循環(huán)激素濃度是腺體分泌模式和激素清除率的函數(shù)（受二者的影響）,。激素分泌受到嚴格調(diào)節(jié),，以達到最有利于引發(fā)適當靶組織反應的循環(huán)水平。例如,，縱向骨生長是由循環(huán)GH精心調(diào)節(jié)的水平啟動和維持的,，但輕度GH分泌過多會導致巨人癥，而GH缺乏會導致生長遲緩,。環(huán)境循環(huán)激素濃度不均勻,，分泌模式?jīng)Q定適當?shù)纳砉δ堋Ｒ虼耍葝u素分泌發(fā)生在營養(yǎng)素和其他信號引發(fā)的短脈沖,；促性腺激素分泌是間歇性的,，由下丘腦脈沖發(fā)生器決定；并且PRL分泌似乎是相對連續(xù)的,，在哺乳期間引發(fā)分泌峰,。 激素分泌也遵循節(jié)律模式。晝夜節(jié)律作為對環(huán)境信號的適應性反應,，由晝夜節(jié)律計時機制控制【Annu Rev Med. 1997;48:253–266】,。光是調(diào)節(jié)內(nèi)源性時鐘的主要環(huán)境線索。視黃質(zhì)下丘腦束攜帶位于下丘腦視交叉上核內(nèi)的晝夜脈沖發(fā)生器,。這些信號支持睡眠-覺醒周期的計時機制,，并決定激素分泌和作用的模式。晝夜節(jié)律計時紊亂會導致激素功能障礙,，也可能反映了確定周期（entrainment）或脈沖發(fā)生器損傷,。例如，下丘腦或垂體受損導致的成人GH缺乏癥與24小時綜合瘦素濃度升高和瘦素搏動性降低有關,，但瘦素的晝夜節(jié)律得以保持,。生長激素替代治療恢復了瘦素的脈動性，促進了體脂質(zhì)量減少【J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3499–3506】,。睡眠是調(diào)節(jié)激素脈動性的重要線索,。約70%的總GH分泌發(fā)生在慢波睡眠期間，年齡增長與慢波睡眠下降及伴隨的GH下降和皮質(zhì)醇分泌上升有關【JAMA. 2000;284:861–868】,。大多數(shù)垂體激素以晝夜(晝夜)節(jié)律分泌,，最典型的例子是上午9點前ACTH峰值，而卵巢類固醇遵循28天月經(jīng)節(jié)律,。間歇性節(jié)律紊亂通常是內(nèi)分泌功能障礙的標志,。例如，晝夜ACTH分泌節(jié)律喪失伴午夜皮質(zhì)醇水平升高是庫欣病的一個特征,。 激素分泌是由多種特定的生化和神經(jīng)信號誘導的,。這些刺激的整合導致激素的凈時間和定量分泌(圖1.3)。下丘腦激素(生長激素釋放激素[GHRH],、生長抑素),、外周激素(IGF1、性激素,、甲狀腺激素),、營養(yǎng)素、腎上腺素能通路,、應激及其他神經(jīng)肽等誘發(fā)的信號均匯聚于生長激素細胞,，形成GH分泌的最終模式和數(shù)量,。相互作用的網(wǎng)絡允許環(huán)境信號的動態(tài)適應和變化。這些調(diào)節(jié)系統(tǒng)涉及下丘腦,、垂體和靶內(nèi)分泌腺,，以及脂肪細胞和淋巴細胞。外周炎癥和應激引發(fā)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)交界的細胞因子信號,，導致下丘腦-垂體軸激活,。甲狀旁腺和胰腺分泌細胞不受下丘腦的嚴格控制，但其功能受其引發(fā)的遠端效應的嚴格調(diào)節(jié),。例如,，當血清鈣水平下降時誘導PTH分泌，持續(xù)PTH分泌的信號被升高的鈣水平消除,，而胰島素分泌在血糖升高時誘導,，但在葡萄糖濃度下降時被抑制。 圖1.3 外周反饋機制和 百萬倍放大級聯(lián)激素信號
幾個層次的控制,，形成最終的總體腺體分泌,。首先，中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號包括傳入刺激,、神經(jīng)肽,、應激等，是下丘腦激素和神經(jīng)肽合成與分泌的信號(圖1.4),。四種下丘腦釋放激素(GHRH,、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素[CRH]、促甲狀腺素釋放激素[TRH]和促性腺激素釋放激素[GnRH])穿過下丘腦門靜脈血管,，并結(jié)合各自的跨膜營養(yǎng)激素/促激素分泌細胞受體,。這些不同的細胞分別表達GH,、ACTH、TSH和促性腺激素,。相反,，下丘腦生長抑素和多巴胺分別抑制GH或PRL和TSH的分泌。促激素維持內(nèi)分泌器官的結(jié)構(gòu)和功能完整性,，包括甲狀腺,、腎上腺和性腺。反過來,，靶激素作為其各自促激素的強大負反饋調(diào)節(jié)因子,，通常也抑制下丘腦釋放激素的分泌。在某些情況下(如青春期),，外周性激素類固醇可正向誘導下丘腦-垂體-靶腺軸,。例如，LH會誘導卵巢雌激素分泌,，后者會積極反饋以誘導進一步的LH釋放,。垂體激素本身在一個短的反饋回路中，也調(diào)節(jié)各自的下丘腦控制激素,。下丘腦釋放激素以納克量級分泌,，半衰期短至幾分鐘。垂體前葉激素的產(chǎn)生量為微克量級,，半衰期較長,，但外周激素的產(chǎn)生量每天可達毫克量級，半衰期更長,。 圖1.4 三級控制調(diào)節(jié)垂體前葉激素分泌的模型
進一步的分泌控制發(fā)生在腺體本身,。腺內(nèi)旁分泌或自分泌生長肽用于自動調(diào)節(jié)垂體激素分泌,，例如表皮生長因子(EGF)控制PRL或IGF1控制GH分泌。內(nèi)分泌細胞內(nèi)的分子也可能為細胞內(nèi)反饋環(huán)服務,。例如,，由與gp130連接的細胞因子誘導的促腎上腺皮質(zhì)激素SOCS-3可消除配體誘導的JAK-STAT級聯(lián)反應，阻斷阿片樣物質(zhì)前體(POMC)轉(zhuǎn)錄和ACTH分泌,。ACTH分泌的這種快速開關調(diào)節(jié)為內(nèi)分泌對環(huán)境信號變化的反應提供了可塑性,，并用于維持穩(wěn)態(tài)完整性【J Clin Invest. 2001;108:1563–1566】。 除下丘腦化學信號轉(zhuǎn)導介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)-神經(jīng)內(nèi)分泌交互外,，中樞神經(jīng)系統(tǒng)還直接控制多種激素分泌過程,。垂體后葉激素分泌表現(xiàn)為直接傳出神經(jīng)延伸,。節(jié)后交感神經(jīng)還調(diào)節(jié)腎素、胰島素和胰高血糖素分泌的快速變化,，而節(jié)前交感神經(jīng)向腎上腺髓質(zhì)細胞發(fā)出信號,，引發(fā)腎上腺素釋放。 激素測定 內(nèi)分泌功能可通過檢測基礎循環(huán)激素,、誘發(fā)或抑制激素或激素結(jié)合蛋白的水平來評估,。或者,，可以評估激素功能,。當下丘腦-垂體軸與靶腺之間存在反饋環(huán)路時，垂體促激素(如TSH或ACTH)的循環(huán)水平通常分別是甲狀腺或腎上腺皮質(zhì)功能缺陷或過度的靈敏指標,。激素檢測時機的有意義策略因系統(tǒng)而異,。在某些情況下，可以在隨機采集的血清樣本中測量循環(huán)激素濃度,。當對空腹,、環(huán)境應激、年齡和性別進行標準化檢測時,，只有在水平?jīng)]有明顯波動時,，才反映真實的激素濃度。例如,，可以在空腹早晨血清樣本中準確評估甲狀腺激素,、PRL和IGF1水平。另一方面,，當激素分泌明顯呈間歇性時,，可能需要在規(guī)定的時間過程中采集定時樣本，以反映激素的生物利用度,。因此,，清晨和深夜測量皮質(zhì)醇是最合適的。GH測量的24小時采樣(每2,、10或20分鐘采集一次)成本高昂且繁瑣，但可能產(chǎn)生有價值的診斷信息,。隨機取樣也可能反映分泌峰值或最低點,，因此混淆了對結(jié)果的充分解釋。 一般而言,，可嘗試通過識別的刺激誘發(fā)激素分泌來確認腺體功能衰竭,。垂體激素儲備的檢測可通過注射適當?shù)南虑鹉X釋放激素來完成。注射促甲狀腺激素(TSH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)等促激素會引起特異性靶腺激素分泌,。藥理學刺激(例如,，用于誘導PRL分泌的甲氧氯普胺)也可能是有用的激素儲備試驗,。相反，抑制腺體功能可最好地診斷激素分泌過多,。在標準葡萄糖負荷后未能適當抑制GH水平意味著GH分泌過多,。低血糖期間未能抑制胰島素分泌表明胰島素分泌不當，應提示尋找原因,，如分泌胰島素的腫瘤,。 放射免疫分析使用能唯一識別激素或激素片段的高度特異性抗體來定量激素水平。酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISAs)使用酶結(jié)合抗體,，酶活性反映激素濃度,。免疫測定法使用兩種針對多肽激素不同表位的抗體:一種是將激素分離到固體支持物上的“捕獲”抗體，一種是與信號產(chǎn)生分子如吖啶酯（acridinium ester）或酶偶聯(lián)的“信號”抗體,。這些敏感技術允許對生理激素濃度進行超靈敏測量,。在放射性受體分析中，激素特異性受體可用于代替抗體,。然而,，所有基于抗體的分析都可能出現(xiàn)偽影/誤差，尤其是當分析結(jié)果與臨床表現(xiàn)不一致時,，應牢記這一點,。 內(nèi)分泌疾病 內(nèi)分泌疾病分為四大類:
另一個非典型的第五類,，例如一種甲狀腺功能減退,，其中腫瘤中激素失活酶的過度表達導致甲狀腺激素缺乏。激素失活不足(不能失活)的其他疾病包括表觀鹽皮質(zhì)激素過量,、維生素D 24-羥化酶缺乏和X連鎖低磷血癥性佝僂病(PHEX缺乏),。 激素過度生產(chǎn) 由于導致激素合成或釋放異常調(diào)節(jié)的遺傳異常，激素分泌偶爾會增加,。例如,，在糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥中，異常染色體交叉事件會產(chǎn)生一個融合基因,，該基因編碼一種在ACTH調(diào)節(jié)的11β-羥化酶啟動子控制下具有醛固酮合酶活性的蛋白,。更常見的是，激素分泌過多的疾病與激素分泌細胞總數(shù)的增加有關,。例如,，Graves病相關的甲狀腺功能亢進癥(其中抗體模擬TSH并激活甲狀腺細胞上的TSH受體)會伴有甲狀腺細胞增殖的顯著增加以及各甲狀腺細胞合成和釋放甲狀腺激素的增加。在此實例中,，甲狀腺細胞數(shù)量的增加代表甲狀腺細胞的多克隆擴增,，其中大量甲狀腺細胞響應于異常刺激而增殖,。然而，大多數(shù)內(nèi)分泌腫瘤不是多克隆擴增,，而是單個突變細胞的單克隆擴增,。例如，垂體和甲狀旁腺腫瘤通常為單克隆擴增,，其中多種腫瘤抑制基因和原癌基因發(fā)生體細胞突變,。這些突變導致突變細胞的增殖或存活增加。有時這種增殖與每個腫瘤細胞的激素分泌異常有關,。例如,，生長激素中的突變Gsα蛋白可導致細胞增殖增加和每個腫瘤細胞GH分泌增加。 激素分泌不足 激素分泌不足可由多種過程引起,，從頸部手術中甲狀旁腺的手術切除到腎上腺的結(jié)核性破壞,，再到血色素沉著癥胰島的胰腺β細胞中的鐵沉積等等。激素生成細胞破壞的常見原因是自身免疫,。1型糖尿病中β細胞的自身免疫破壞或慢性淋巴細胞性(橋本)甲狀腺炎中甲狀腺細胞的自身免疫破壞是內(nèi)分泌學家治療的兩種最常見疾病,。最近，已證明通過胰島向淋巴組織的胞吐作用使胰島素片段直接通過可在小鼠中引發(fā)自身免疫性糖尿病【Pancreatic islets com-municate with lymphoid tissues via exocytosisof insulin peptides. Nature. 2018;560:107–111】,。多種遺傳異常也可導致激素產(chǎn)生減少,。這些疾病可由激素產(chǎn)生細胞的異常發(fā)育(例如，由KAL基因突變引起的促性腺激素分泌不足性性腺功能減退),、由激素的異常合成(例如,，GH基因的缺失)或由激素分泌的異常調(diào)節(jié)(例如，與甲狀旁腺細胞的鈣敏感受體的激活突變相關的甲狀旁腺功能減退)引起,。藥物是導致內(nèi)分泌腺功能障礙的重要原因,，導致多種內(nèi)分泌疾病的免疫檢查點抑制劑就是例證。 對激素的組織反應改變 對激素的抗性可由多種遺傳失調(diào)引起,。例如,，Laron侏儒癥的GH受體突變和1A型假性甲狀旁腺功能減退癥低鈣血癥的Gsα基因突變。肌肉和肝臟中的胰島素抵抗是2型糖尿病的核心原因,，其起源復雜,，由許多基因的遺傳變異以及理論上可逆的生理應激所致。2型糖尿病也是一種疾病的例子,，在該疾病中,，來自其他器官的信號（如來自脂肪細胞的信號）使終末器官的不敏感性惡化。在其他疾病中,，激素作用的靶器官更直接地顯示功能異常，如腎衰竭時發(fā)生的PTH耐藥性,。 終末器官功能增強可由信號接收和傳播中的突變引起,。例如,，TSH、LH和PTH受體的激活突變可導致甲狀腺細胞,、睪丸間質(zhì)細胞和成骨細胞的活性增加,，即使在缺乏配體的情況下也可如此。同樣,，在McCune-Albright綜合征中,，Gsα蛋白的激活突變可導致性早熟、甲狀腺功能亢進和肢端肥大癥,。 內(nèi)分泌腺體腫瘤 內(nèi)分泌腺腫瘤?？蓪е录に胤置谶^多。一些內(nèi)分泌腺腫瘤產(chǎn)生很少(如果有的話)激素,，但通過局部壓迫癥狀或轉(zhuǎn)移擴散導致疾病,。例子包括所謂的無功能垂體腫瘤，通常為良性,，但由于鄰近結(jié)構(gòu)受壓可引起各種癥狀,，以及甲狀腺癌，可轉(zhuǎn)移而不引起甲狀腺功能亢進,。 激素過度失活或破壞 盡管大多數(shù)對內(nèi)分泌系統(tǒng)重要的酶會激活促激素或前體蛋白,，但也有一些酶的功能是以生理調(diào)節(jié)的方式使激素失活。一個例子是3型碘甲腺原氨酸脫碘酶(D3),，它通過從碘甲腺原氨酸中除去一個內(nèi)環(huán)碘原子,，阻斷其核受體結(jié)合，從而使T3和T4失活,。嬰兒大型肝血管瘤表達高D3水平,，導致“消耗性甲狀腺功能減退”，因為甲狀腺激素失活的速度比產(chǎn)生的速度快【N Engl J Med. 2000;343:185–189,；Endocr Rev.2002;23:38–89.】,。此外，其他腫瘤中也可能由酪氨酸激酶抑制劑誘導D3,。理論上,，其他激素的加速破壞可能發(fā)生于類似的過程，但尚未確定,。 激素的診斷和治療用途 一般而言,，激素在藥理學上用于替代或抑制作用。激素也可用于診斷性刺激效應(如下丘腦激素),，以誘發(fā)靶器官反應或通過抑制激素分泌過多(如T3)來診斷內(nèi)分泌機能亢進,。因遺傳或獲得性原因?qū)е碌膬?nèi)分泌腺功能消融，可通過激素替代治療恢復。甲狀腺激素和一些類固醇可口服替代,，而肽類激素和類似物(如胰島素,、PTH、GH)可胃腸外給藥或通過粘膜吸收(吸入型胰島素,、鼻內(nèi)去氨加壓素),。胃腸道吸收和首過動力學決定口服激素的劑量和有效性。生理性替代既可達到適當?shù)募に厮?如甲狀腺),，又可達到近似的激素分泌模式(如通過泵間歇性輸送GnRH),。激素也可用于治療與腺功能亢進相關的疾病。生長抑素受體配體的長效貯庫制劑可抑制肢端肥大癥中的GH高分泌和胰腺和小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中引起腹瀉的介質(zhì)的高分泌,。雌激素受體拮抗劑(如他莫昔芬)可用于某些乳腺癌患者,，而GnRH類似物可下調(diào)促性腺激素軸，使前列腺癌患者受益,。 目前正在臨床上開發(fā)受體特異性激素配體的新制劑(例如,，雌激素激動劑/拮抗劑、生長抑素受體亞型特異性配體或過氧化物酶體增殖物激活受體α[PPARα]配體),，從而產(chǎn)生更具選擇性的治療靶向,。激素注射方式(如PTH)也可能決定治療的特異性和療效。改進的激素遞送系統(tǒng),，包括計算機化微型泵,、鼻內(nèi)噴霧劑(如去氨加壓素)、肺吸入器,、長效肌內(nèi)注射和口服生物可利用肽制劑,，也將提高患者依從性并改善給藥便利性。目前正在積極研究使用基于細胞的治療,，如人細胞重編程來執(zhí)行分化功能,、或者通過誘導性多能干細胞的分化、或者將一種體細胞類型定向分化為另一種體細胞類型【How to make a functional beta-cell. Development. 140:2472–2483】,。新技術有望顯著延長肽激素的半衰期,，因此需要減少給藥次數(shù)。例如,，每周制備一次胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物用于治療2型糖尿病,。 激素的治療應用取得了重要進展。盡管胰島素的輸送通常仍依賴于頻繁的注射給藥和患者的密切監(jiān)測,，但胰島素制劑的純度以及新型輸送設備提高了患者的依從性和生活質(zhì)量,。具有不同藥代動力學的制劑可更接近地模擬胰島素分泌的正常生理學。通過皮下泵輸注持續(xù)給藥可增強精心選擇患者的治療效果,。其中包括閉環(huán)系統(tǒng),，可根據(jù)連續(xù)監(jiān)測的間質(zhì)葡萄糖濃度自動調(diào)節(jié)胰島素劑量。實施此類系統(tǒng)有可能大幅降低該疾病的負擔。然而,，激素是生物學上強大的分子,，發(fā)揮治療效益,，有效地取代病理缺陷,。在沒有明確適應癥的情況下不應開具此類藥物，在沒有適當資質(zhì)的執(zhí)業(yè)醫(yī)師仔細評估的情況下,，不應使用此類藥物,。 未來展望 介紹內(nèi)分泌學的基本原理時，應強調(diào)本領域發(fā)現(xiàn)的快速變化動態(tài),，并嘗試預測有待發(fā)現(xiàn)的內(nèi)容,。 新的激素不斷被發(fā)現(xiàn)，從最近對代謝和磷酸鹽體內(nèi)平衡主要調(diào)節(jié)因子(FGF19,、FGF21和FGF23)的關注,，到對孤兒核受體和G蛋白偶聯(lián)受體配體的持續(xù)探索【Nuclear receptors, RXR, andthe Big Bang. Cell. 157:255–266】。推測其他同等重要的激素仍有待發(fā)現(xiàn),。與大多數(shù)轉(zhuǎn)錄因子一樣,，核受體與細胞核內(nèi)數(shù)千個特定位點結(jié)合的觀察結(jié)果強調(diào)當前對激素作用的了解仍然不足。甚至“核受體”這個名稱在未來也可能被視為誤導,，因為人們越來越重視核受體的核外快速作用,。 當前許多診斷測試都受到技術和無法預測新診斷靶點的嚴重限制。例如,，當具有孤立GH缺乏癥診斷的兒童達到成年時,，部分孤立GH缺乏癥“消失”，這意味著或者是我們對該兒童期缺乏癥的病因/發(fā)病機制了解甚少,，或者是我們今天的診斷工具產(chǎn)生許多假陽性結(jié)果,。 盡管內(nèi)分泌學家對許多疾病的合理治療感到自豪，但這些治療很少觸及其根本原因,。我們沒有令人滿意的工具來預防自身免疫內(nèi)分泌缺陷或預防良性腫瘤,，而良性腫瘤是許多以激素過量為特征的疾病的基礎。對1型糖尿病等疾病的治療雖然非常有效,，但在這類疾病患者的生活中的困難仍然非常突出,。 重要的是，發(fā)病率較高的一些慢性內(nèi)分泌疾病(如糖尿病和庫欣病)仍然對診斷和治療構(gòu)成重大挑戰(zhàn),。 全文約15000字 陳康 2022-05 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學 內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學  ，但是,，如果你是非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生，竟然也對這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容,，甚至還想加群,，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你  |
|
|
來自： CK醫(yī)學Pro > 《待分類》
