To cite this guideline:

• Lowrance WT, Breau RH, Chou R et al: Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline PART I. J Urol 2021; 205: 14

• Lowrance WT, Breau RH, Chou R et al: Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline PART II. J Urol 2021; 205: 22.

骨骼健康

       有幾個因素共同使轉移性前列腺癌患者的平均骨骼并發(fā)癥風險更高,。首先，疾病發(fā)作的中位年齡在60年代后期,，這意味著轉移性疾病患者的平均年齡可能在70多歲（或更遠）,，顯然是有生理風險的人群，與年齡相關的骨礦物質密度下降,。其次,，對復發(fā)性疾病（即 ADT）患者進行的主要治療干預與骨礦物質密度的進行性喪失相關,，并不罕見地達到可測量的骨質減少或明顯的骨質疏松癥,，增加患者的骨折風險，即使在非轉移性疾病患者中也是如此,。最后,，在晚期疾病患者中,，骨骼是轉移性疾病最常見的部位，許多患者在其病程的某個階段表現(xiàn)出該部位的疾病證據(jù),。

指引聲明35

35. 臨床醫(yī)生應討論與ADT相關的骨質疏松癥的風險,，并應評估晚期前列腺癌患者脆性骨折的風險。（臨床原理）

討論

轉移性前列腺癌患者由于與年齡和治療相關的骨礦物質密度損失而面臨骨并發(fā)癥的高風險,。134-136骨折風險評估工具（https://www./FRAX/）是一種經(jīng)過驗證的資源,，可幫助預測患者髖部骨折的10年概率和重大骨質疏松相關骨折（脊柱，前臂,，髖部或肩部骨折）的10年概率,。該工具可用于測量或不測量骨礦物質密度。

對于接受雄激素剝奪和其他前列腺癌全身治療的男性,，可考慮使用雙 X 線吸收測定法 （DXA） 進行基線骨礦物質密度測量,。137,138一些觀察性研究評估了骨礦物質密度的變化。139-143許多這些研究表明,，骨礦物質密度的最大下降發(fā)生在治療的第一年內(nèi),，盡管在治療一年后觀察到骨質流失。根據(jù)這些觀察性研究,，在開始全身治療后 1 年以及之后以更長的間隔重新評估骨質疏松相關風險（FRAX? 和 DXA）是合理的,。

準則統(tǒng)計 36

36. 臨床醫(yī)生應向患有ADT的晚期前列腺癌患者推薦骨折和骨骼相關事件的預防性治療，包括補充鈣,、維生素D,、戒煙和負重運動。（臨床原理）

討論

對于晚期前列腺癌患者,，沒有足夠的證據(jù)來告知預防骨質流失和虛弱骨折的最佳策略,。然而，對于大多數(shù)患者來說,，根據(jù)骨生理學,，專家意見和現(xiàn)有臨床證據(jù)的綜合來告知患者骨骼健康的原則是合理的。美國國家骨質疏松基金會為骨骼健康維護提供易于使用的建議（https://www./preventing-fractures/prevention/）,。建議包括負重運動,、肌肉鍛煉、平衡運動,、戒煙,、減少酒精攝入量以及攝入足夠的鈣和維生素D。估計每日鈣需求量為1,，000毫克至1,，200毫克，來自食物和補充劑。估計每日維生素D需求量為來自食物,，補充劑和陽光的1,，000 IU。

指引聲明37

37. 對于因骨質流失而骨折風險較高的晚期前列腺癌患者,，臨床醫(yī)生應建議使用雙膦酸鹽或地諾單抗進行預防性治療,，并在適當時轉診至熟悉骨質疏松癥管理的醫(yī)生。（臨床原理）

討論

預防和治療骨質疏松癥的藥物策略包括口服雙膦酸鹽（例如阿侖膦酸鹽,、帕米膦酸鹽）,、靜脈注射雙膦酸鹽（例如唑來膦酸）和皮下 RANK 配體抑制劑（例如地諾單抗）。需要注意的是,，唑來膦酸和地諾單抗的推薦劑量和治療方案對于骨質疏松性骨折預防和SRE預防的適應癥是不同的,。例如，唑來膦酸通常每年施用一次,，用于骨質疏松癥相關的骨折預防,，而每月或每三個月用于預防轉移性癌癥SRE。同樣,，對于骨質疏松癥,，地諾單抗每6個月施用60mg，而預防SRE則為每月120mg,。

薈萃分析納入了15項試驗,，涉及2，634名接受ADT（伴或不伴骨轉移）的前列腺癌患者,，這些試驗被隨機分配接受雙膦酸鹽與安慰劑的比較,。接受雙膦酸鹽治療的男性患骨質疏松癥的風險顯著降低（RR= 0.39;95%CI：0.28-0.55;需要治療的人數(shù)[NNT]，以防止另外一名骨質疏松癥患者：2.82）,。在接受雙膦酸鹽治療的患者中，骨質疏松癥相關骨折也減少（RR = 0.80;95%CI：0.69至0.94;NNT以防止另一次骨折：167）,。在雙膦酸鹽中,，唑來膦酸觀察到骨折的最大減少（NNT：14.9）。

地諾單抗可增加前列腺癌患者的骨礦物質密度,，并降低骨折風險,。在一項針對1，468名接受前列腺癌ADT的男性的試驗中,，146患者被隨機分配到地諾單抗（每6個月60mg）與安慰劑,。36個月后，接受denosumab的男性在所有測量部位的骨礦物質密度顯著增加,，并且在隨機化后36個月降低椎體骨折的風險（1.5%對3.9%;RR = 0.38;95%置信區(qū)間：0.19 至 0.78;P=0.006）,。

鑒于有骨折風險的前列腺癌患者骨質減少和骨質疏松癥管理的不確定性，對于選定的患者,，應考慮轉診至熟悉骨質疏松癥管理的醫(yī)生,。這些可能包括內(nèi)分泌學家,，整形外科醫(yī)生，初級保健醫(yī)生或其他專注于骨健康的專家,。此外,，雙膦酸鹽或地諾單抗的一種不常見但嚴重的毒性是頜骨壞死（ONJ）。由于使用這些藥物時需要拔牙的男性患ONJ的風險較高,，臨床醫(yī)生應在開始使用前考慮由牙醫(yī)進行評估,。

指引聲明38

38. 臨床醫(yī)生應為骨轉移的mCRPC患者開具骨保護劑（地諾單抗或唑來膦酸），以防止骨骼相關事件,。（適度建議;證據(jù)水平：B級）

討論

在患有mCRPC和骨轉移的男性中研究了破骨細胞靶向藥物,。在III期，雙盲,，安慰劑對照試驗中,，Saad等人。147隨機分配mCRPC患者接受4mg唑來膦酸或安慰劑,，每3周一次,，持續(xù)15個月;主要終點是經(jīng)歷至少1次SRE的男性比例。接受唑來膦酸的男性SRE的發(fā)生率顯著降低（唑來膦酸為33%,，安慰劑為44%;P = 0.021）和更長的首次SRE時間（>使用唑來膦酸410天,，安慰劑321天;P = 0.011）。與安慰劑相比,，病理性骨折的發(fā)生率也較低（唑來膦酸為13.1%,，安慰劑為22.1%）。菲扎齊等人,。148對 1,，904 名患有 mCRPC 且骨轉移的男性進行了一項非劣效性試驗，這些男性被隨機分配接受地諾單抗或唑來膦酸,，其主要終點為 SRE 時間結局,。除了證明地諾單抗不劣于唑來膦酸（20.7 vs 17.1個月，p= 0.0002）外,，該試驗還表明,，地諾單抗在二級分析中改善首次SRE的時間方面優(yōu)于唑來膦酸（p = 0.008）。地諾單抗的低鈣血癥發(fā)生率高于唑侖膦酸;因此,，臨床醫(yī)生應在輸注前監(jiān)測鈣水平,，在開始使用這些藥物之前監(jiān)測維生素 D 的補充情況，以及 SOC 鈣和維生素 D 的維持,。

在時間表方面,，CALGB 70604149是一項 III 期開放標簽試驗，隨機分配了 1，822 名轉移性乳腺癌或前列腺癌 （n=686） 或多發(fā)性骨髓瘤患者,，每 4 周或每 12 周接受唑來膦酸治療,，持續(xù) 2 年。該試驗表明,，12周給藥間隔對預防SRE的不劣效性,。次要終點如疼痛評分或體力狀態(tài)或毒性（包括頜骨壞死或腎功能不全）沒有差異。

在隨機,、雙盲,、安慰劑對照 III 期 CALGB 90202 試驗中，150645名mHSPC患者被分配1：1接受唑來膦酸（每4周靜脈注射4mg）或安慰劑,。進展為CRPC后,，所有患者均交叉使用開放標簽唑來膦酸。唑來膦酸組首次SRE的中位時間為32.5個月,，安慰劑組為29.8個月（HR= 0.96; 95%CI：0.76至1.22;P=0.74）,。組間OS相似（HR= 0.89; 95%CI：0.70 - 1.14;P=0.34）。該研究得出結論,，在HSPC和骨轉移的男性中,，早期使用唑來膦酸治療與降低SRE或死亡風險無關。