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免疫治療是當(dāng)今癌癥研究的一個重點領(lǐng)域,，除了大家已經(jīng)很熟悉的PD-(L)1抑制劑外，不斷地有新的免疫治療藥物問世,。近日,，耶魯癌癥中心的Roy S. Herbst等人就研究發(fā)現(xiàn)，兩種新的免疫治療藥物Oleclumab和Monalizumab,，分別與PD-L1抑制劑Durvalumab聯(lián)合使用都可大幅提升療效[1],。在III期非小細(xì)胞肺癌患者中，相比于單獨使用Durvalumab,，Oleclumab或Monalizumab的加入分別讓患者病情進展或死亡的風(fēng)險降低了56%和58%,。 
CD73和CD39等分子一起,，將促炎的細(xì)胞外ATP水解成抑制炎癥的腺苷而Monalizumab則是靶向NKG2A分子，阻止其與HLA-E結(jié)合[4],。很多腫瘤中都存在HLA-E分子的過表達,，當(dāng)其與免疫細(xì)胞上的NKG2A結(jié)合后就會觸發(fā)免疫抑制信號，減少細(xì)胞因子的分泌,，降低T細(xì)胞和NK細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷能力[5],。HLA-E與NKG2A結(jié)合，抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能這兩種新型的免疫治療藥物能否與PD-(L)1抑制劑聯(lián)用,，增強治療效果呢,？研究人員招募了189名III期非小細(xì)胞肺癌患者，在完成放療后按1:1:1分配接受Durvalumab單藥治療,、Durvalumab+Oleclumab聯(lián)合治療或Durvalumab+Monalizumab聯(lián)合治療,。這些患者中位年齡65歲,，68.3%是男性，93.1%吸煙或曾經(jīng)吸煙,，42.9%的組織學(xué)類型為鱗癌,，34.9%接受過順鉑化療。三組患者中,，分別有68.7%,、50%和51.6%的患者評估過腫瘤的PD-L1表達。研究發(fā)現(xiàn),，無論是靶向CD73的Oleclumab,，還是靶向NKG2A的Monalizumab,，都顯著改善了治療的效果,。單獨使用Durvalumab的客觀緩解率只有17.9%，而加入Oleclumab或Monalizumab后,，客觀緩解率分別提升到30.0%和35.5%,。Oleclumab和Monalizumab的加入均顯著提高了客觀緩解率中位隨訪11.5個月后，Durvalumab單藥治療組,、Durvalumab+Oleclumab組和Durvalumab+Monalizumab組患者的1年無進展生存率分別為33.9%,、62.6%和72.7%，中位無進展生存期分別為6.3個月,、未達到和15.1個月,。相比于單獨使用Durvalumab，Oleclumab和Monalizumab的加入分別讓患者疾病進展或死亡的風(fēng)險降低了56%和58%,。兩聯(lián)合治療組的無進展生存期均優(yōu)于Durvalumab單藥治療
安全性上,，Oleclumab和Monalizumab的加入并沒有帶來額外的不良反應(yīng)，三組患者中3級及以上較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為39.4%,、40.7%和27.9%,。常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括咳嗽、呼吸困難,、肺炎,、虛弱和瘙癢。在試驗中,，三組患者分別有16.7%,、15.3%和14.8%因不良反應(yīng)停止治療，10.6%,、6.8%和4.9%在最后一劑藥物后90天內(nèi)死亡,，可能與不良反應(yīng)相關(guān)。論文作者Herbst博士表示：“這些新數(shù)據(jù)有可能改變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的護理標(biāo)準(zhǔn),，為我們提供新的治療選擇,，從而對患者的生活產(chǎn)生重大影響,。我期待看到第三階段試驗的啟動，以幫助收集對這些聯(lián)合治療的更多見解,，并更好地確定哪些患者將從每種聯(lián)合治療中受益,，以幫助個性化有效的治療?！?/span>
[1]. Herbst R S,Majem M, Barlesi F, et al. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug PlatformStudy of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab inPatients With Unresectable, Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal ofClinical Oncology, 2022: JCO. 22.00227.[2]. Geoghegan J C,Diedrich G, Lu X, et al. Inhibition of CD73 AMP hydrolysis by a therapeuticantibody with a dual, non-competitive mechanism of action[C]//MAbs. Taylor& Francis, 2016, 8(3): 454-467.[3]. Vultaggio-PomaV, Sarti A C, Di Virgilio F. Extracellular ATP: A feasible target for cancertherapy[J]. Cells, 2020, 9(11): 2496.[4]. André P, DenisC, Soulas C, et al. Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotesanti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells[J]. Cell, 2018, 175(7):1731-1743. e13.[5]. van Hall T,André P, Horowitz A, et al. Monalizumab: inhibiting the novel immune checkpointNKG2A[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2019, 7(1): 1-8.
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