作者：許柯

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是近年來抗癌藥物研發(fā)的大熱領(lǐng)域。目前,，已有十余款A(yù)DC新藥獲得FDA審批,，在研新藥多達(dá)數(shù)百種。對于患者而言,，自然也是要緊跟“潮流”了解當(dāng)下最熱門的新藥,。那就讓我們從正在舉辦的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO2021）入手，為大家介紹幾個(gè)會議中出現(xiàn)的新興靶點(diǎn)和ADC在研新藥,。

Enhertu是阿斯利康和第一三共共同研發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。它由靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物,，DXd）通過4肽鏈接子組成,，其骨架抗體的氨基酸序列與羅氏的第一代HER2藥物赫賽汀一致，因此也有人稱其為超級赫賽汀,。

其實(shí)Enhertu不算是一個(gè)新面孔了,，它不僅是各大腫瘤學(xué)術(shù)會議的常客,，更已被FDA批準(zhǔn)用于治療接受過2種或以上抗HER2療法的無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者和HER2陽性晚期胃癌或胃食管交界腺癌的患者,。

當(dāng)然，Enhertu不甘于就此停下腳步,，研究人員還嘗試將其用于更多HER2陽性的實(shí)體瘤患者中,。在ASC02020會議上，Enhertu公布了一項(xiàng)在HER2突變的非小細(xì)胞肺癌早期臨床DESTINY-Lung01的數(shù)據(jù),，42例患者的由獨(dú)立審評中心（ICH）評估的ORR為61.9%,，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）未達(dá)到，26名應(yīng)答者中有16人仍在接受治療,。疾病控制率（DCR）為90.5%,，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為14.0個(gè)月。

而在本次ESMO會議上,，研究人員再度公布了Enhertu治療胃癌患者的2期臨床研究,。結(jié)果顯示，Enhertu達(dá)到38%的ORR,，其中包括3.8%的完全緩解和34.2%的部分緩解,。在中位隨訪時(shí)間為5.7個(gè)月時(shí),，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.1個(gè)月,，無進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月。

B7-H3（又稱CD276）是一種I型跨膜蛋白,，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族,?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)B7-H3過度表達(dá)與各種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)，由此覺察出其可能是一個(gè)腫瘤治療的潛在靶點(diǎn),。

有多項(xiàng)研究顯示,，B7-H3在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)率最低為33%，而在肝細(xì)胞癌中表達(dá)率則高達(dá)91.8%,，在其余實(shí)體腫瘤中表達(dá)率均不低于52.3%,。針對B7-H3靶點(diǎn)可以有阻斷抗體、放射性同位素結(jié)合,、ADC,、雙特異性、三特異性和Fc增強(qiáng)的B7-H3單抗,，以及B7-H3特異性CAR-T細(xì)胞等多種治療方式,。

DS-7300是第一三共公司研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物，由抗-B7-H3 IgG1單克隆抗體與exatecan衍生物結(jié)合而成,。在本屆ESMO會議上,，首次公布了DS-7300的臨床數(shù)據(jù)。

DS-7300作用機(jī)理

此項(xiàng)開放標(biāo)簽I/II期研究評估了DS-7300在70例晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌,、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌,、小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌,、食管鱗狀細(xì)胞癌,、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌,、黑色素瘤和膀胱癌患者中的安全性,、耐受性和初步活性。受試患者需每3周靜脈注射0.8至16 mg/kg的DS-7300,。

研究設(shè)計(jì)

初步療效結(jié)果顯示,，15例患者達(dá)到部分緩解 (PR)，其中有10例為確證的PR,，5例為待確證的PR,。截至2021年7月21日，另外32例報(bào)告了疾病穩(wěn)定（SD）,，其中24例仍在接受DS-7300不同劑量治療,。

安全性方面，三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為3.14%,，以貧血(15.7%)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(2.8%)最為常見,。有1例治療相關(guān)的3級不良反應(yīng)發(fā)生（中性粒細(xì)胞減少）。

MGC018為MacroGenics公司的抗體偶聯(lián)藥物，由人源化 B7-H3 單克隆抗體 (mAb) 組成,。

MGC018作用機(jī)制

在2021 ASCO年會上首次公布了MGC018的I期劑量遞增臨床試驗(yàn)的初步安全性和抗腫瘤活性數(shù)據(jù),。而在本次EMSO會議上，公布了1/2期臨床試驗(yàn)的劑量擴(kuò)展隊(duì)列中的抗腫瘤活性結(jié)果,。

本次Ⅰ期臨床試驗(yàn)共有 86 名晚期實(shí)體瘤患者被納入 MGC018 的隊(duì)列擴(kuò)展,，推薦劑量 (RP2D) 為 3.0 mg/kg，每三周靜脈注射一次,。招募對象包括 40 名 mCRPC 患者,、21 名 NSCLC 患者、16 名三陰性乳腺癌 (TNBC) 患者和 9 名黑色素瘤患者,。

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,，MGC018作為單藥在治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）時(shí)表現(xiàn)出可喜的療效。39例可評估患中有21名（54%）患者的前列腺特異性抗原（PSA）降低≥50%,；16名RECIST可評估患者中有10名觀察到抗腫瘤活性,；16人中有4人（25%）獲得了部分緩解（兩個(gè)已確認(rèn)和兩個(gè)未確認(rèn)）。截至數(shù)據(jù)截止時(shí),，39例患者中有24名（62%）仍在接受治療,。

此外，在治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者時(shí),，16例可評估患者中13例（81%）患者觀察到抗腫瘤活性,，他們病灶總和比基線減少。并且,，16人中有4人（25%）獲得了未經(jīng)確認(rèn)的部分緩解,。截至數(shù)據(jù)截止時(shí)，16例患者中有7例仍在進(jìn)行治療,。

TROP-2全稱為人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原，與B7-H3類似,，因在多種實(shí)體腫瘤中高表達(dá)而成為研究人員開發(fā)抗體偶聯(lián)藥物的新靶點(diǎn),。

DS-1062a是第一三共開發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物，TROP2 IgG1單克隆抗體通過基于四肽的可裂解鏈接子與DXd（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑喜樹堿衍生物）連接而成,。本次會議公布了DS-1062a相關(guān)研究TROPION-PanTumor01在NSCLC隊(duì)列的最新結(jié)果,。

研究共納入180例晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，分別接受不同劑量的Dato-DXd（4mg/kg,，n=50,；6mg/kg，n=50,；8mg/kg,，n=80）治療。截至2021年4月6日，由獨(dú)立審評委員會確定的ORR在24%~28%之間,。三組隊(duì)列中，6mg/kg劑量隊(duì)列數(shù)據(jù)優(yōu)于另外兩組,，選擇6mg/kg劑量進(jìn)行進(jìn)一步研究,。該隊(duì)列28%的患者達(dá)到ORR，中位DOR為10.5個(gè)月,。另外兩組,，8mg/kg隊(duì)列ORR為24%（19/80），中位DOR為9.4個(gè)月,；4mg/kg隊(duì)列ORR為24%（12/50）,，中位DOR不可評估。

安全性方面,，常見TEAE包括惡心,、口腔炎、脫發(fā)等,，主要是輕中度非血液學(xué)毒性,。8mg/kg隊(duì)列個(gè)級不良反應(yīng)發(fā)生率均為最高。

作為目前癌癥治療領(lǐng)域的“網(wǎng)紅”,，ADC藥物無愧于我們對它的關(guān)注和期待,。本屆大會上公布的幾款A(yù)DC藥物不僅適用范圍廣，療效和安全性也都較為理想,，可見ADC藥物的未來還是非常廣闊的,。再加之目前ADC藥物研究的熱潮，一定會有更多杰出的產(chǎn)品出現(xiàn),，為各位患者帶了利好消息,。讓我們共同期待一下ADC藥物的后續(xù)發(fā)展吧！