作者:張瀟瀟

對(duì)于EGFR+、HER2+,、ALK+等腫瘤驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者來(lái)說(shuō),，靶向藥物是一種理所當(dāng)然的選擇,，而免疫治療則像是一條距離很近又絕不相交的平行線。

很少有驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者跨過(guò)這道線去選擇免疫,，免疫治療對(duì)于EGFR陽(yáng)性患者的收益通常也不高,。

不過(guò)，最新的世界肺癌大會(huì)WCLC的報(bào)道中,，出現(xiàn)了幾項(xiàng)有關(guān)免疫治療針對(duì)EGFR陽(yáng)性患者,、HER2+陽(yáng)性患者的研究。免疫治療也能覆蓋靶向治療人群?jiǎn)幔?/span>

單劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)EGFR/ALK突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效有限,，為了探索免疫聯(lián)合治療方案,，研究者進(jìn)行了一項(xiàng)II期研究，以評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞對(duì)這些驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的療效,。

臨床招募33例曾接受過(guò)靶向治療后復(fù)發(fā)的EGFR突變或ALK重排NSCLC患者,，原計(jì)劃設(shè)置獨(dú)立的EGFR突變和ALK重排NSCLC兩個(gè)隊(duì)列，分別招募28名可評(píng)估患者,，但由于報(bào)名緩慢而終止,。

其中26例為EGFR突變的NSCLC（13例del19，9例L858R）,，64%為女性,，中位年齡67歲，先前接受治療次數(shù)的中位數(shù)為1（范圍1-3）,。在這26例EGFR陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者中,，有22例曾接受過(guò)奧希替尼治療，中位治療周期數(shù)為6個(gè)（2-24個(gè)周期）,，其中4名EGFR+患者仍在接受奧希替尼治療,。

EGFR+和ALK+患者的應(yīng)答率（95% CI）分別為42%（23%，63%）和29%（4%,，71%）,。患者每3周靜脈注射卡鉑AUC5,，培美曲塞500 mg/m2和帕博利珠單抗200 mg,。4個(gè)周期后，患者持續(xù)使用培美曲塞和帕博利珠單抗達(dá)2年,。前6個(gè)周期中,，每2個(gè)周期評(píng)估一次疾病，之后的檢測(cè)可自行決定,。主要終點(diǎn)為RECIST 1.1定義的應(yīng)答率,。次要終點(diǎn)包括PFS和OS。

治療前評(píng)估患者腫瘤的PD-L1表達(dá),并在第1和第3個(gè)周期之前收集血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）,。

結(jié)果：所有患者包括EGFR+患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.1個(gè)月,。

30位患者具有PD-L1表達(dá),，其中17位>1%。腫瘤PD-L1表達(dá)<1%的患者與≥1%相比,，生存率無(wú)顯著差異,。在有樣本的15名EGFR+患者中，基線檢查時(shí)CTC計(jì)數(shù)中位數(shù)為4/ml（0-23）,。治療期間CTC計(jì)數(shù)減少與增加的EGFR+患者的中位總生存期分別為18.5個(gè)月與18.5個(gè)月（OS p=0.52）,。

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞、惡心,、細(xì)胞減少,、咳嗽和呼吸困難。最常見(jiàn)的≥ 3級(jí)毒性為中性粒細(xì)胞減少,、血小板減少,、血栓栓塞和AST/ALT升高。有一名患者發(fā)生肺炎,。

結(jié)論：在復(fù)發(fā)性EGFR突變的NSCLC患者中,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療的客觀緩解率ORR為42%，中位無(wú)進(jìn)展生存期mPFS為8.3個(gè)月,，中位總生存期mOS為22個(gè)月,。這些結(jié)果證明了在該患者群體中進(jìn)一步研究這種組合的必要性。不過(guò)ALK患者僅有7例,，結(jié)果并不理想,。

來(lái)自澳大利亞的IMpower 150研究數(shù)據(jù),，化療中加入阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療IV期非小細(xì)胞肺癌,。

對(duì)接受IMpower150方案治療的IV期非小細(xì)胞肺癌患者（非肺鱗癌）進(jìn)行回顧性評(píng)估，其中包括EGFR突變陽(yáng)性患者,、腦膜轉(zhuǎn)移患者,。

研究目的在于填補(bǔ)之前的IMpower 150對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性以及腦膜轉(zhuǎn)患者的真實(shí)世界療效和毒性數(shù)據(jù)的空缺，持續(xù)觀察其有效性與不良反應(yīng),。

2018年7月至2021年4月間,，共納入54名患者，中期分析平均隨訪7.8個(gè)月,?；颊咧形荒挲g為60.5歲（33-81歲），50%為男性,，88%的患者ECOG評(píng)分在 0-1。

15位（28%）患者未接受過(guò)治療,，11位（20%）患者經(jīng)歷過(guò)一次治療,，28位（52%）患者先前有過(guò)兩次以上的治療,。

36例患者（67%）治療前檢測(cè)到EGFR突變：其中8例L858R突變，21例外顯子19缺失,，3例外顯子18突變,，4例外顯子20插入。3例（6%）檢測(cè)到ALK重排,。1例RET突變,，6例KRAS突變，1例KRAS/TP53突變,，1例TP53突變,，1例MET/RET/TP53突變，1例MET/ERBB2/PIK3CA/RICTOR/EGFR擴(kuò)增,。

31位患者明確了PD-L1狀態(tài),，其中35%的患者PDL-1陰性，42%的患者PDL-1在1-50%之間,，23%的患者PD-L1>50%,。

臨床前檢測(cè)，23位患者肝轉(zhuǎn)移,、23位腦轉(zhuǎn)移,、11位軟腦膜轉(zhuǎn)移。其中在軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中,，有9例EGFR突變,、1例KRAS G12C突變、1例TP53突變,。

卡鉑和培美曲塞是其中33位患者（61%）最常用的化療方案,。收集臨床病理和治療參數(shù)，對(duì)毒性,、緩解率,、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）展開(kāi)分析。

結(jié)果顯示,，總體人群中客觀緩解率（ORR）為58%,，其中2位患者完全緩解（CR）。肝轉(zhuǎn)移患者的ORR為61%,，腦轉(zhuǎn)移患者為57%,，腦膜轉(zhuǎn)移患者為36%。

出現(xiàn)進(jìn)展的患者中,，有15位接受了后續(xù)的一線治療,，中位PFS和OS為5.1個(gè)月和8.3個(gè)月。過(guò)程中出現(xiàn)的1-2級(jí)不良反應(yīng),，共27例（發(fā)生率49%）,；3級(jí)不良反應(yīng)25例（45%）,，4級(jí)2例（4%），5級(jí)治療相關(guān)死亡1例（2%）,。

結(jié)論：在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者中,，經(jīng)歷過(guò)多種治療（包括靶向）的人群中，包括出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)的患者,，IMpower150方案（即阿替利珠+貝伐珠+化療）有效性可觀,。不過(guò)此研究的數(shù)據(jù)量有限，不良反應(yīng)也不可忽視,。

這是一項(xiàng)關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)對(duì)HER2突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者療效的評(píng)估研究,。

對(duì)2016年至2021年間在上海肺科醫(yī)院、上海胸科醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的HER2陽(yáng)性肺腺癌患者進(jìn)行了多中心回顧性研究,。HER2的改變通過(guò)突變擴(kuò)增系統(tǒng)（ARMS）進(jìn)行檢測(cè),，必要時(shí)通過(guò)DNA直接測(cè)序進(jìn)行確認(rèn)。檢查腫瘤反應(yīng),、生存數(shù)據(jù)和其他基線特征,。

共有24例HER2突變型肺腺癌患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療，客觀緩解率（ORR）為33.3%,，疾病控制率（DCR）為83.3%,，中位PFS為7.4個(gè)月。

在接受ICIs作為一線治療的7名患者中,，3名患者有部分緩解（PR）,，4名患者疾病穩(wěn)定（SD），ORR為42.9%,，DCR為100%,。至于治療數(shù)據(jù)，5名患者在EGFR/HER2靶向藥物治療前接受ICI（第1組）,，6名患者在EGFR/HER2靶向藥物治療后接受ICI（第2組）,，另外13名患者在隨訪結(jié)束日期（2021年4月1日）之前從未接受EGFR/HER2靶向藥物治療（第3組）。

這三組之間的ORR分別為為60%,，33.3%,，23.1%，（P=0.330）,；三組間的DCR分別為80%,，100% ，76.9%,，（P=0.444）,。

這項(xiàng)回顧性研究提供了HER2突變患者早期接受PD-1/PD-L1抑制劑的治療策略，有可能改善HER2患者的生存期。

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