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警告乳酸酸中毒：上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒病例已導(dǎo)致死亡,、低體溫、低血壓和頑固性緩慢型心律失常,。二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒發(fā)病往往是隱蔽的,，僅伴有一些非特征性的癥狀例如不適、肌痛,、呼吸困難,、嗜睡和腹痛,。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5 mmol/L),、陰離子間隙酸中毒（無(wú)需酮尿或酮血癥）、乳酸/丙酮酸比值升高,，血漿二甲雙胍的濃度通常5 μg/mL,。二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)因素包括腎損傷,、合并用藥（如碳酸肝酶抑制劑托吡酯）、年齡在65歲及以上,、使用造影劑的放射檢查,、手術(shù)和其他操作、缺氧狀態(tài)（如急性充血性心衰）,、飲酒過(guò)量,、肝損傷。提供了對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群降低二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的方法［見(jiàn)用法用量,、禁忌,、注意事項(xiàng)］,。如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，應(yīng)立即停止服用本品并開(kāi)始住院的一般性支持治療,，建議立即進(jìn)行血液透析［見(jiàn)注意事項(xiàng)］,。一般注意事項(xiàng)乳酸酸中毒：上市后已經(jīng)有二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒的報(bào)告，包含死亡病例,。這些患者發(fā)病隱蔽并僅伴有非特異性癥狀例如不適,、肌痛、腹痛,、呼吸窘迫、嗜睡,，嚴(yán)重的可能發(fā)生低血壓和頑固性緩慢型心律失常,。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5 mmol/L)、血酸堿度降低（酮尿或酮血癥）,、陰離子間隙酸中毒（無(wú)需酮尿或酮血癥）,、乳酸／丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常5 μg/mL,。二甲雙胍能降低肝臟對(duì)乳酸的攝入,，從而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)的患者,。如果懷疑有與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，應(yīng)立即開(kāi)始住院的一般性支持治療,，同時(shí)立即停止服用本品,。服用本品并診斷或非常懷疑乳酸酸中毒的患者，推薦立即進(jìn)行血液透析糾正酸中毒,，排除蓄積的二甲雙胍（血液動(dòng)力學(xué)狀況良好時(shí)鹽酸二甲雙胍可以170 mL/min的清除率進(jìn)行透析）,，經(jīng)過(guò)這樣的治療通常癥狀會(huì)迅速緩解和痊愈。應(yīng)對(duì)患者及其家人進(jìn)行乳酸酸中毒癥狀的教育,，如果癥狀發(fā)生指導(dǎo)他們立即停止服用本品并就醫(yī),。對(duì)于每一個(gè)已知和可能存在的二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)因素，推薦以下的方法降低風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)行管理：腎功能損傷— 上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有明顯腎功能損傷的病人中,。因?yàn)槎纂p胍主要經(jīng)腎排泄,，嚴(yán)重腎功能損傷增加了二甲雙胍蓄積及其相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。臨床建議基于患者的腎功能,，見(jiàn)【用法用量】：1,、 在開(kāi)始治療前，檢測(cè)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）,。2,、eGFR低于45 mL/min/l.73m2的患者應(yīng)禁止服用,，eGFR 45~59mL/min/l.73m2減量。3,、所有服用本品的患者應(yīng)至少每年檢測(cè)eGFR,，可能有腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者（如老年人），應(yīng)當(dāng)更頻繁的評(píng)估腎功能,。藥物相互作用— 聯(lián)合特定藥物可能會(huì)增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),，如損傷腎功能、導(dǎo)致明顯血流動(dòng)力學(xué)改變,、干擾酸堿平衡,、增加二甲雙肌蓄積的藥物，考慮更密切地監(jiān)測(cè),。65歲及以上— 患者年齡與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),，因?yàn)槔夏昊颊弑饶贻p患者更可能有肝、腎,、心臟的損害,。老年患者應(yīng)密切評(píng)估腎功能。使用造影劑的放射檢查— 二甲雙胍治療的患者靜脈注射碘化造影劑會(huì)導(dǎo)致急性腎功能改變,，發(fā)生乳酸酸中毒,。eGFR在45 ~ 60 mL/min/1.73m2之間的患者應(yīng)在進(jìn)行碘化造影成像時(shí)或之前應(yīng)停止服用本品，有肝損傷病史,、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動(dòng)脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品,。造影結(jié)束48小時(shí)后重新評(píng)估eGFR，腎功能恢復(fù)后可以重新開(kāi)始用藥,。外科手術(shù)— 在手術(shù)或其他操作過(guò)程對(duì)食物和液體的限制可能會(huì)增加血容量減少,、低血壓和腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者限制飲食和液體攝入時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用本品,。組織缺氧狀態(tài)― 上市后多例二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒發(fā)生在急性充血性心力衰竭患者中（特別伴隨灌注不足和血氧不足）,。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞,、敗血癥或其他血氧不足為特征的情況與乳酸酸中毒相關(guān),，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。出現(xiàn)上述情況時(shí)應(yīng)立即停止服用本品,。過(guò)量飲酒― 已知酒精能夠影響二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用,。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長(zhǎng)期的過(guò)量飲酒。肝功能受損― 已經(jīng)有一些肝損傷患者進(jìn)展到二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒,，可能是由于乳酸清除率下降,，導(dǎo)致血液中乳酸水平升高。因此有肝臟疾病的臨床或室驗(yàn)室診斷的肝病患者應(yīng)避免使用本品,。維生素B12水平：在一項(xiàng)為期29周的二甲雙胍片臨床試驗(yàn)中觀察到,，約7％既往血維生素B12水平正常的患者,，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒(méi)有臨床癥狀,。這種維生素B12水平的下降可能是因?yàn)槎纂p胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收維生素B12所致,，但發(fā)生這種情況的患者罕見(jiàn)貧血，且在停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后很快緩解,。建議服用本品的患者每年接受一次血液學(xué)參數(shù)的檢查（如血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞指數(shù)）,，一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應(yīng)當(dāng)仔細(xì)追查并給予相應(yīng)的處理。雖然巨幼細(xì)胞性貧血很少出現(xiàn)在速釋二甲雙胍治療中,，但如果懷疑應(yīng)該排除維生素B12缺乏,。某些個(gè)體（維生素B或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值，這類患者每2～3年常規(guī)檢查一次血維生素B水平可能會(huì)有益,。低血糖：?jiǎn)为?dú)接受本品治療的患者正常情況下不會(huì)產(chǎn)生低血糖,，但當(dāng)進(jìn)食過(guò)少、大運(yùn)動(dòng)量后沒(méi)有補(bǔ)充足夠的熱量,、與其他降糖藥物聯(lián)合使用(例如磺脲類藥物或胰島素)、飲酒等情況下會(huì)出現(xiàn)低血糖,。老年,、衰弱或營(yíng)養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減,、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖,。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)。藥物過(guò)量：即使二甲雙胍服藥量達(dá)到85g都沒(méi)有發(fā)生低血糖,，但在這種情況下會(huì)發(fā)生乳酸酸中毒,。在良好的血液動(dòng)力學(xué)狀況下二甲雙胍可以以170 mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過(guò)量的患者,，血透可以清除蓄積的藥物,。
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