本文作者：中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部 茍苗苗

CheckMate 649研究[1]是納武利尤單抗聯(lián)合聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗+化療對(duì)比化療用于晚期胃癌/胃食管結(jié)合部癌/食管腺癌一線治療的全球多中心研究，分為3個(gè)隊(duì)列,，其中2個(gè)隊(duì)列對(duì)比了納武利尤單抗聯(lián)合化療（NIVO+化療）與化療的療效,?？偣布{入1581例, 其中免疫治療組148例患者PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）＜1，化療組143例患者PD-L1 CPS＜1,。在2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)道的基于CPS的療效亞組分析中CPS＜1人群NIVO+化療組總生存（OS）為13.1個(gè)月,，化療組OS為12.5個(gè)月，HR=0.92,，P值未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，無進(jìn)展生存（PFS）也未見明顯差異（8.7個(gè)月 vs 8.1個(gè)月）。但該組人群中NIVO+化療的客觀緩解率（ORR）高于單獨(dú)化療（51% vs 41%）,。該研究提示,，全球人群中，PD-L1表達(dá)陰性的患者免疫一線治療療效欠佳,，但免疫治療可提高腫瘤退縮,。

ATTRACTION-4（ONO-4538-37）研究[2]是納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療用于未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期或復(fù)發(fā)胃癌/胃食管結(jié)合部癌。在日本,、韓國(guó),、臺(tái)灣地區(qū)130家中心開展，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)＜1%的患者占84%,。納武利尤單抗聯(lián)合化療組（NIVO+化療）中位PFS顯著優(yōu)于對(duì)照組：10.45個(gè)月 vs. 8.34個(gè)月,，HR=0.68（0.51～0.90），P=0.0007,；中位OS分別為17.45個(gè)月 vs. 17.15個(gè)月,，HR=0.90 (0.75～1.08), P=0.257, 組間無顯著性差異。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn),，PD-L1表達(dá)＜1%的患者PFS和OS均能從NIVO+化療中獲益,，甚至這部分人群的OS高達(dá)18.33個(gè)月。該研究結(jié)果提示,，至少在亞洲人群中PD-L1陰性的患者可以從免疫+化療方案中獲益,。

針對(duì)中國(guó)人群的ORIENT-16研究是國(guó)內(nèi)首個(gè)證實(shí)PD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌總體人群顯著延長(zhǎng)生存的Ⅲ期臨床研究。ORIENT-16研究中,，16%的患者PD-L1表達(dá)陰性，但目前這部分亞組分析結(jié)果尚未公布,，我們也期待在中國(guó)人群中,，PD-L1表達(dá)陰性的患者能夠從信迪利單抗聯(lián)合化療中獲益。CT5研究的其中一個(gè)隊(duì)列評(píng)價(jià)了特瑞普利單抗治療晚期胃腺癌的抗腫瘤活性和安全性,，胃癌一線隊(duì)列中83.3%的患者為PD-L1表達(dá)陰性,，接受特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX方案治療后仍得到57%的ORR和5.8個(gè)月的中位PFS，在9.5個(gè)月隨訪結(jié)束時(shí),，中位OS尚未達(dá)到,。此外,，探索替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌或胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的RATIONALE 205研究最新結(jié)果公布，其中納入的15例胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者中也能看到PD-L1低表達(dá)患者的入組,，此外,，卡瑞利珠單抗聯(lián)合CapeOX序貫或聯(lián)合阿帕替尼用于晚期胃癌一線治療的Ⅱ期臨床研究中，PD-L1 CPS≤1（n=13）組也觀察到了ORR率提升至61.5%,，PFS為5.7個(gè)月, OS為14.9個(gè)月,。相信后續(xù)會(huì)有更多中國(guó)人群數(shù)據(jù)告訴我們晚期PD-L1表達(dá)陰性患者是否適合免疫治療。

KEYNOTE-062研究[3]為探索帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療對(duì)比化療用于晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌的全球臨床試驗(yàn),。在CPS≥1,，單藥帕博利珠單抗組（P組）對(duì)比化療組（C組）的中位OS分別為10.6 個(gè)月vs. 11.1個(gè)月（P=0.162）。但是帕博利珠單抗聯(lián)合化療（P+C組）對(duì)比C組的中位OS分別為12.5個(gè)月 vs. 11.1個(gè)月,，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.046）,；亞洲人群與全球人群相比：CPS≥1和CPS≥10患者，P組OS顯著獲益,。所以,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期胃癌一線治療未優(yōu)于單純化療，但是免疫單藥效果至少不差于化療,。CheckMate 649研究[1]中,，PD-L1 CPS≥1患者占82%左右，免疫治療組641例,，在PD-L1 CPS≥1的人群中NIVO+化療對(duì)比化療的OS更優(yōu)（14.0個(gè)月vs.11.3個(gè)月,，HR=0.77（0.64～0.92），P＜0.0001,，同樣PFS也獲得延長(zhǎng)（7.5個(gè)月 vs. 6.9個(gè)月）,。ATTRACTION-4研究中，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的患者占16%,，亞組分析顯示,，PD-L1≥1%的患者采用NIVO+化療治療的生存獲益反而不如單純化療組。ORIENT-16研究中84%患者為PD-L1表達(dá)陽(yáng)性,，在這部分患者中信迪利單抗聯(lián)合化療死亡風(fēng)險(xiǎn)下降23%,，顯示信迪利單抗聯(lián)合化療可帶來顯著生存獲益?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合CapeOX序貫或聯(lián)合阿帕替尼用于晚期胃癌一線治療的Ⅱ期臨床研究中,，CPS＞1的人群，中位OS達(dá)到15.7個(gè)月,，PFS達(dá)到7.1個(gè)月,。綜上而言，除帕博利珠單抗外,，在其他研究中顯示出免疫聯(lián)合化療為PD-L1表達(dá)陽(yáng)性晚期胃癌患者帶來生存延長(zhǎng),。

目前,，已有多項(xiàng)臨床研究能證實(shí)PD-L1 CPS≥5的晚期胃癌患者能夠從免疫聯(lián)合化療中獲益。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)首次報(bào)道了CheckMate 649研究[1]中的60% PD-L1 CPS≥5患者使用免疫治療的療效,，在PD-L1 CPS≥5的人群中,，NIVO+化療對(duì)比化療的OS更優(yōu)，中位OS提高了3.3個(gè)月（14.4個(gè)月vs.11.1個(gè)月）,，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降29%（HR=0.71, 95%CI 0.59～0.86,，P＜0.0001）, PFS延長(zhǎng)1.7個(gè)月（7.7個(gè)月vs.6.0個(gè)月）。2021年報(bào)道的140例PD-L1 CPS≥5中國(guó)患者數(shù)據(jù)顯示,，NIVO+化療（n=69）組ORR率為68%,，化療組（n=71）ORR率為48%。NIVO+化療組的緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于化療組（NIVO+化療組12.2個(gè)月[95%CI,，7.2個(gè)月～18.1個(gè)月],；化療組5.6個(gè)月[95%CI，4.4個(gè)月～8.3個(gè)月]）,，與所有隨機(jī)化患者一致,。ORIENT-16研究中，CPS≥5患者的OS甚至達(dá)到了18.4個(gè)月,，與對(duì)照組相比,，延長(zhǎng)5.5個(gè)月，降低34%的死亡風(fēng)險(xiǎn),，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了37%,，將PFS延長(zhǎng)了近2個(gè)月(7.7 個(gè)月vs.5.8個(gè)月)。KEYNOTE-062研究中未進(jìn)行CPS≥5人群分層,，統(tǒng)計(jì)CPS≥10的患者中,，帕博利珠單抗組（P組）顯著優(yōu)于化療（C組）（HR=0.69,95%CI，0.49～0.97,，P＜0.05）,。  

免疫聯(lián)合化療組和拳在PD-L1陰性患者中療效尚待更多臨床研究探索，尤其是中國(guó)人群數(shù)據(jù)的更多報(bào)道,。在CPS≥1的PD-L1陽(yáng)性胃癌患者中,，信迪利單抗、納武利尤單抗,、卡瑞利珠單抗明確獲益,，其他PD-1抑制的相關(guān)研究如RATIONALE 305研究、特瑞普利單抗Ⅲ期研究數(shù)據(jù)也會(huì)陸續(xù)公布,。在PD-L1 CPS≥5的人群中，多項(xiàng)臨床研究證明了免疫聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì),。臨床治療中是否使用免疫治療以及選擇何種免疫治療藥物取決于多種因素,，除PD-L1的表達(dá)情況外,，亦包括患者的體力、年齡,、經(jīng)濟(jì),、并發(fā)癥等。因此,，單純PD-L1的表達(dá)并非指導(dǎo)胃癌免疫治療的唯一因素,，我們也在不同的臨床研究和人群中看到了差異。