【文獻速遞】糖尿病患者的血糖管理——“新”與“舊”

尚振奇 2022-03-16

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今年1月份，著名的《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學》雜志上發(fā)表了一篇綜述,，題目為《糖尿病患者的血糖管理——“新”與“舊”》¹,，這篇文章對不同的血糖監(jiān)測指標的意義和局限性進行了總結，為我們概述了糖尿病管理理念的發(fā)展歷程,。本文對這篇綜述的核心要點進行總結和解讀,。

糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A_1c, HbA_1c）

糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(Diabetes Complications and Control Trial, DCCT)²以及英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS)³分別確定了HbA_1c在預防1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者慢性并發(fā)癥中的“金標準”地位，國內(nèi)外指南也將HbA_1c作為血糖達標標準,。同時DCCT研究也顯示,，仍有89%的糖尿病視網(wǎng)膜病變風險獨立于HbA_1c。近年來,，以HbA_1c為目標的血糖控制面臨巨大挑戰(zhàn),，HbA_1c不能精確反映低血糖風險和血糖波動的特征等局限性被越來越多的人所關注,。HbA_1c控制相似的糖尿病患者可能因血糖波動的程度不同（見圖1），發(fā)生并發(fā)癥的風險也不相同,。例如瑞典的一項注冊研究⁴發(fā)現(xiàn),， HbA_1c≤6.9%的T1DM患者的全因死亡或心血管死亡風險是對照組非糖尿病患者的2倍多。這說明在HbA_1c以外尚有其他因素影響糖尿病的并發(fā)癥,。隨著對糖尿病認識的不斷深入,，血糖管理應超越HbA_1c這一單一指標，餐后血糖,、血糖變異性,、目標范圍內(nèi)時間、低血糖等更多的參數(shù)應被納入到血糖控制的評估中來,。

圖1 HbA_1c相同的3位糖尿病患者的血糖情況

餐后高血糖（非妊娠期）

關注餐后高血糖是糖尿病學術界認識上的一大飛躍,，對它的認識經(jīng)歷了一個頗為曲折的過程。流行病學研究發(fā)現(xiàn)餐后高血糖能預測心血管疾病風險,，但由于餐后血糖監(jiān)測費時,、費力而且重復性比較差，因此在很長一段時間內(nèi),，各國的指南或者共識并不推薦餐后血糖的監(jiān)測，當時也沒有真正認識到餐后血糖與空腹血糖相比有何不同的意義,。目前,，隨著相關研究的不斷深入，國內(nèi)外權威指南都把餐后血糖作為非常重要的血糖監(jiān)測指標,，但對餐后血糖的監(jiān)測時間和控制目標有所不同,，大多數(shù)指南或共識建議監(jiān)測餐后2h血糖。有證據(jù)表明,，口服葡萄糖耐量試驗期間 1 小時的血糖值比 2 小時的值更能預測糖尿病的發(fā)展或診斷,，并且是心血管疾病的獨立危險因素。對于這種現(xiàn)象一個可能的解釋是,，在口服葡萄糖耐量試驗和進餐期間,，1 小時后達到的血糖濃度通常高于 2 小時后的血糖濃度。事實上,，早餐后的血糖峰值大約在T2DM患者開始進餐后的 70 分鐘,，早餐后 2 小時的血糖已經(jīng)從峰值開始下降。人一生中相當部分的時間處于餐后狀態(tài),，因而餐后血糖升高水平大都代表了一天中血糖的最高點,，這或許正是餐后血糖的重要性所在。

血糖變異性(glucose variability,，GV)

近年來,，無論基礎研究還是臨床試驗,，都讓臨床醫(yī)生對血糖波動有了更為深入的認識，血糖波動已然成為血糖達標情況下并發(fā)癥繼續(xù)高發(fā)的重要解釋原因之一,，尤其是心血管疾病,。血糖波動即血糖變異性，指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài),，不僅包括短期血糖波動,，即日間血糖波動和日內(nèi)血糖波動，相關指標如血糖水平的標準差,，平均血糖波動幅度,，最大血糖波動幅度，日間血糖平均絕對差,、血糖變異系數(shù)等,，還包括長期血糖波動，即HbA_1c變異性,。雖然血糖波動概念提出的時間較早,，但并沒有充分認識到異常的血糖波動帶來的危害性,。2000年以后,，專家學者逐漸認識到其危害與糖尿病并發(fā)癥的關聯(lián)性,。目前認為,，血糖波動對于糖尿病慢性并發(fā)癥的危害甚至比持續(xù)性高血糖更為嚴重,。強調(diào)氧化應激為主要原因,，氧化應激導致的自由基增多損傷內(nèi)皮細胞功能,，加劇慢性炎癥狀態(tài)等造成血管損傷,，增加糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險,。2017年發(fā)布的《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測國際共識》⁵推薦血糖變異系數(shù)的目標值為<36%,。

葡萄糖目標范圍內(nèi)時間（time in range, TIR）

血糖監(jiān)測是糖尿病血糖管理的重要手段,，被廣泛應用于臨床,。HbA_1c反映了近 3 個月的平均血糖,，但無法提供關于低血糖,、高血糖（包括時間,、嚴重程度,、頻次）及血糖波動等重要的血糖信息,。自我血糖監(jiān)測（self monitoring of blood glucose,，SMBG）僅僅監(jiān)測點血糖,，無法精細反映全天血糖的波動變化,，特別是對血糖波動較大的患者而言,，這些單個的瞬時血糖值不足以為醫(yī)師提供準確的用藥依據(jù),。而持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring, CGM）可以提供連續(xù),、全面,、可靠的全天血糖信息,，反映血糖波動的規(guī)律和趨勢,，發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)監(jiān)測方法所探測的高血糖和低血糖,。CGM技術的發(fā)展為全面評估患者血糖控制帶來了新的契機,，而 TIR 作為 CGM 報告中評估血糖變異性的關鍵指標之一，在近年來也逐漸引起臨床重視,。TIR也稱葡萄糖達標時間百分比,，是指24小時內(nèi)葡萄糖在目標范圍內(nèi)（通常為3.9-10.0mmol/L）的時間（用分鐘表示）或其所占的百分比。TIR不僅反映了糖尿病患者的血糖情況,，而且和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險相關,。TIR葡萄糖水平范圍的設定是基于健康人群和T1DM患者的血糖水平,。研究表明⁶,，健康人群的血糖水平一般為3.9-7.8mmol/L，基于低血糖的定義,，TIR的一側界值設置為3.9mmol/L,。考慮到T1DM患者的血糖水平在一天內(nèi)的大部分時間很難嚴格控制在正常范圍3.9-7.8mmol/L內(nèi)，所以將糖尿病患者餐后峰值血糖的控制目標10.0mmol/L設置為TIR的另一側界值,。

低血糖

對于糖尿病的治療,，低血糖風險是一項重要的挑戰(zhàn),。低血糖增加心血管疾病、腦損傷,、視網(wǎng)膜病變惡化以及動脈粥樣硬化的風險,。Philp E Cryer教授指出，“一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處“。無論是健康人群還是T1DM患者,，低血糖后的高血糖（經(jīng)常是醫(yī)源性的）以及伴隨發(fā)生的血糖波動,，會誘發(fā)氧化應激,、損傷內(nèi)皮細胞功能,、加劇慢性炎癥狀態(tài),，在低血糖后的血糖正常人群中未觀察到這一現(xiàn)象,。

早期血糖控制的“代謝記憶”效應

大型臨床隨機試驗顯示，早期強化血糖控制可以降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率,，包括微血管病變和大血管病變，而糖尿病患者若長期處于高血糖水平后,，即使降低血糖水平,，仍然易患糖尿病相關并發(fā)癥，這種現(xiàn)象稱為“代謝記憶”(metabolic memory)。高血糖的“代謝記憶”效應是在DCCT的后續(xù)研究——糖尿病干預和并發(fā)癥流行病學 (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, EDIC)結果公布后首次被提出來的⁷。DCCT比較了胰島素強化治療(使用胰島素泵或每日3次或3次以上胰島素注射治療)和傳統(tǒng)治療(每日1～2次胰島素治療)對T1DM患者慢性并發(fā)癥的影響。主要結果顯示,，早期強化血糖控制(HbA_1c 7% vs 9%)使T1DM患者糖尿病視網(wǎng)膜病變減少76%,，神經(jīng)病變減少60%,，微量白蛋白尿減少39%,。從而得出結論,，早期血糖控制可減少T1DM患者慢性微血管并發(fā)癥2,。由于DCCT研究得出的有益結果,，97%患者繼續(xù)參與DCCT/ EDIC研究，隨訪過程中雖然曾接受過強化治療的患者血糖上升到與傳統(tǒng)治療組相當?shù)乃?8.1% vs 8.2%),，但是這些患者的心血管事件(非致死性的心肌梗死,、中風和心血管相關的死亡)的發(fā)生風險仍比傳統(tǒng)組降低了57%(95%CI 12%～79%,，P =0.02),。這種早期強化血糖控制的“代謝記憶”效應在隨訪至30年時依然存在^8,9,。

UKPDS結果表明在T2DM患者中同樣存在“代謝記憶”效應,。UKPDS試驗納入新診斷T2DM患者,，基線HbA_1c在原強化和常規(guī)治療組間的差異在20年治療期結束、隨訪1年后消失,，此后兩組間HbA_1c水平相似,，但隨訪10年后，相比于常規(guī)治療組,，強化治療組的患者糖尿病相關終點風險降低9%，微血管病變風險降低24%,，心肌梗死風險降低15%,，全因死亡風險降低13%¹⁰。

在隨后的,、具有類似設計的試驗中,，對于長病程和先前存在大血管疾病的糖尿病患者,，強化血糖控制并未顯示出“代謝記憶”效應,。退伍軍人糖尿病研究(the Veterans Affairs Diabetes Trial, VADT)、控制糖尿病心血管風險行動研究 (the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial, ACCORD)以及糖尿病和心血管疾病控制研究(the Action in Diabetes and VascularDisease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation, ADVANCE) 并未顯示出強化血糖控制能減少T2DM患者大血管并發(fā)癥的發(fā)生,。但一篇納入ACCORD、ADVANCE,、UKPDS和VADT研究的meta分析顯示,，強化血糖控制可以降低T2DM患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生風險¹¹,。（請參考2021.4.8發(fā)布文章：回顧經(jīng)典研究,，探尋降糖目標 ）

一項薈萃分析表明¹²,，強化血糖控制可以降低心血管事件的發(fā)生風險，這種效應在糖尿病病程<10年和先前沒有心血管疾病的患者中更顯著,，這表明在糖尿病病程早期進行強化血糖控制可以使患者有更好的獲益。在僅納入試驗結束后的隨訪期發(fā)生的心血管事件時,，強化血糖控制降低心血管疾病風險的效應就不再顯著了,。這種現(xiàn)象存在的原因,，可能與不同研究之間的人群特征存在異質性,、研究設計的差異以及僅把HbA_1c作為單一的血糖控制評價指標有關,，多數(shù)大型的臨床研究并沒有把血糖變異性納入到血糖控制的評價指標中,，而證據(jù)表明糖尿病患者的血糖波動與心血管并發(fā)癥風險密切相關。

血糖控制評價指標之間的相關性和互補性

上述提到的血糖控制評價指標可以預測糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險,，但這些指標對并發(fā)癥的預測是否相互獨立尚未完全明確,。例如，與HbA_1c呈負相關性的TIR,，與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生風險密切相關,，在調(diào)整了其他血糖評價指標后，這種相關性依然存在,。糖尿病患者的血糖總體變化是由成百上千個連續(xù)的瞬時血糖值組成,，可以用二維坐標系來描述，橫軸是時間,，縱軸是血糖水平,。TIR作為新出現(xiàn)的評估患者血糖控制的優(yōu)選指標，依然存在一定的局限性,，它反映的僅是葡萄糖達標時間百分比,，不能反映血糖的波動幅度及變異性。目前還沒有任何一個指標可以全方面的反映患者的血糖控制情況,，上述各個指標各有所長,，所反映的血糖內(nèi)涵不盡相同,，不能互相替代,。

血糖監(jiān)測技術的進步

血糖監(jiān)測是糖尿病管理的重要組成部分，它貫穿了糖尿病治療與療效評估的全過程,。20 世紀 90 年代早期,，第一代指尖毛細血管血糖儀問世，使患者SMBG成為可能,，SMBG 甚至被很多學者認為是糖尿病治療領域繼胰島素后最偉大的發(fā)明,。SMBG 在胰島素治療糖尿病患者中的作用指南給予了高度肯定，DCCT 研究為T1DM患者引入了強化治療的概念,，同時也確立了 SMBG 作為綜合管理必不可少的一部分,。但影響SMBG療效的一個關鍵因素是結構化SMBG的實施以及監(jiān)測結果如何被解讀和應用。結構化 SMBG 即是指將自我血糖監(jiān)測整合到一個短期,、簡潔和明確的教育方案中,，患者被指導如何精準地監(jiān)測血糖 ( 明確采用的頻次和時間點 )，患者和醫(yī)護人員被培訓如何解讀結果以及如何采取適當措施來降低低血糖風險,，改善血糖控制,。比起規(guī)律的血糖監(jiān)測，患者、專業(yè)醫(yī)護人員對結果的解讀以及適當及時的措施應對血糖管理更加重要,。

人類在探索糖尿病血糖監(jiān)測的道路上不斷探索,，圖2總結了糖尿病血糖管理的歷史進程，血糖監(jiān)測領域迎來了革命性轉變,。CGM和掃描式葡萄糖監(jiān)測（flash glucose monitoring, FGM）技術的進步,，為糖尿病患者和臨床醫(yī)師提供了更多可靠的血糖評價指標，克服了HbA_1c和SMBG的局限性,。研究表明,，CGM和FGM可以顯著提高糖尿病患者的血糖控制，降低HbA_1c,，提高TIR,，降低葡萄糖高于目標范圍時間（time above range, TAR）和葡萄糖低于目標范圍時間（time below range, TBR）。實時CGM可以提供即時葡萄糖信息,，顯示葡萄糖變化趨勢,，提供高、低血糖報警和預警,，為患者提供進餐,、運動、使用胰島素等措施的依據(jù),。一項納入隨機對照試驗的meta分析顯示,，實時和回顧性CGM可以顯著改善T2DM患者的HbA_1c和低血糖時間¹³。近期剛剛發(fā)表在著名的《美國醫(yī)學會雜志》上的一篇隨機對照研究表明,，對于使用基礎胰島素的T2DM患者,，CGM也顯示出良好的作用，可以顯著改善患者的HbA_1c水平¹⁴,。另一項發(fā)表在該雜志上的回顧性隊列研究表明,，對于使用胰島素治療的T1DM和T2DM患者，實時CGM可以顯著改善HbA_1c水平,，降低低血糖急性事件的發(fā)生,，但對于高血糖急性事件沒有顯示出明顯的作用¹⁵。CGM對糖尿病遠期并發(fā)癥的益處,，目前還沒有相關的研究發(fā)表,。

圖2 糖尿病血糖管理的歷史進程

血糖水平對心血管系統(tǒng)的影響

高血糖會誘導氧化應激，長期的高血糖狀態(tài)使得機體氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡,，損傷機體的正常功能,，導致一系列的糖尿病并發(fā)癥的產(chǎn)生。高糖誘導的氧化應激除了通過多條途徑影響細胞的信號轉導通路外,，還能改變基因表達,，這些都與糖尿病并發(fā)癥相關,。餐后高血糖、血糖波動,、低血糖后的高血糖都會誘導氧化應激,，導致組織損傷和功能失調(diào)。氧化應激造成的組織損傷,、功能失調(diào)和基因表達的改變,，可能與“代謝記憶”有關。

藥物

胰島素的發(fā)現(xiàn)是人類醫(yī)學史上一項偉大成就,，自1921年以來,，胰島素的發(fā)展已經(jīng)悄然走過100年的漫長道路，胰島素制劑的相關研發(fā)從未止步,。例如在長效胰島素類似物的發(fā)展歷程中,，新一代長效胰島素類似物德谷胰島素和甘精胰島素U300，相較于甘精胰島素U100,，藥代動力學,、藥效學特征均改善，變異性更低,，夜間低血糖風險更低,。在餐時胰島素的發(fā)展歷程中，針對餐后1小時高血糖的超速效胰島素類似物已經(jīng)問世,。閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)或“人工胰腺”為T1DM患者帶來了更好的選擇,，可以顯著提高TIR，降低TBR和血糖變異性,。

過去,，磺脲類降糖藥物應用廣泛，但這類藥物對血糖控制存在著局限性,。近年來,，新型降糖藥物的出現(xiàn)為糖尿病患者提供了更多選擇。例如,，胰高糖素樣肽‐1受體激動劑（glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist, GLP-1RA），在降低HbA_1c,、改善餐后高血糖和血糖變異性以及低血糖風險方面優(yōu)勢顯著,。GLP-1RA在控糖方面的優(yōu)勢，可能是其心血管獲益的機制之一,。

總結

越來越多的證據(jù)表明,，HbA_1c和SMBG由于自身的局限性已經(jīng)無法滿足當今“以患者為中心”的個體化血糖管理需求。我們不僅要關注HbA_1c和空腹血糖達標,，同樣需要管理患者的餐后血糖,、血糖波動和TIR,。追求上述指標達標的同時，需要避免低血糖,，同時要注意避免低血糖后的高血糖,。糖尿病領域新技術的出現(xiàn)，有助于實現(xiàn)血糖的全面平穩(wěn)達標,，特別是人工智能技術的不斷進步,，還可以助力醫(yī)療決策。另外,，新型藥物的出現(xiàn)也有助于實現(xiàn)全面控制糖尿病的目標,。

總之，我們期待科學技術日新月異的發(fā)展將不斷為糖尿病監(jiān)測領域注入新的活力,，最終提高糖尿病綜合管理水平,。

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《文獻速遞》介紹：

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