GPC3在HCC診斷和預(yù)后中的作用正逐漸被認(rèn)識(shí),。腫瘤細(xì)胞中GPC3水平升高與預(yù)后不良有關(guān)。與GPC-3陰性患者相比,，GPC3陽性患者的五年生存率顯著降低（54.5 vs 87.7%,，P = 0.031），許多研究也證明了GPC3水平與HCC預(yù)后之間的這種關(guān)聯(lián),。

早期識(shí)別GPC3陽性也可能預(yù)測(cè)切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā),，GPC3被認(rèn)為是無病生存期（DFS）的獨(dú)立預(yù)后因素。此外,，已經(jīng)開發(fā)了一種可行的基于GPC3的免疫磁性熒光系統(tǒng)（C6 / MMSN-GPC3）來鑒定HCC患者血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）,，進(jìn)一步有助于早期診斷和預(yù)后確定。

GC33是一種針對(duì)GPC3 C末端的重組,、人源化,、高親和力單克隆抗體。在臨床前評(píng)估中,，發(fā)現(xiàn)GC33以抗原依賴性方式促進(jìn)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）,。一項(xiàng)針對(duì)GC33在晚期轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的有效性的II期臨床顯示，GC33與安慰劑作對(duì)照在患者的總生存期和無進(jìn)展生存期上均沒有顯著差異,。GC33與安慰劑對(duì)比的mPFS為2.6個(gè)月vs1.5個(gè)月,，mOS為8.7個(gè)月vs10個(gè)月。但是此項(xiàng)臨床的亞分析結(jié)果表明,，GC33可以改善GPC3過表達(dá)肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后,。可以看出，盡管GPC3是一種特征良好的HCC相關(guān)抗原,，抗GPC3治療策略的臨床成功有限,。

鑒于靶向GPC3的單克隆抗體的臨床反應(yīng)率較低,，已經(jīng)研究了雙特異性抗體。其中一種雙特異性抗體ERY974是一種具有共同輕鏈的人源化IgG結(jié)構(gòu)T細(xì)胞重定向抗體（TRAB）,，可以與GPC3和CD3結(jié)合,，通過T細(xì)胞效應(yīng)器的作用促進(jìn)細(xì)胞毒性。ERY974在對(duì)免疫檢查點(diǎn)（如PD-1和CTLA-4）抑制劑治療無反應(yīng)的腫瘤中也顯示出顯著的非免疫原性抗腫瘤作用,。該抗體的 I 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT02748837)。

GPC3/CD47是一種靶向GPC3和CD47的雙特異性抗體,，通過識(shí)別這兩種抗原可有效預(yù)防腫瘤生長(zhǎng),。與單獨(dú)使用抗 CD47 抗體相比，該抗體具有較長(zhǎng)的血清半衰期,，無不良全身效應(yīng),。該抗體比在小鼠異種移植模型中使用單個(gè)抗CD47抗體或單個(gè)抗CD47和抗GPC3抗體的組合治療更有效。綜上所述,，這些結(jié)果表明,，抗GPC3雙特異性抗體可能是未來HCC的潛在治療方法。

除了靶向GPC3的抗體外,，GPC3衍生肽/DNA疫苗的應(yīng)用是治療HCC的另一種潛在有吸引力的選擇,。一項(xiàng)II期開放標(biāo)簽單臂試驗(yàn)招募了40名接受過手術(shù)或射頻消融術(shù)的HCC患者。在治療后的一年中,，接種了10次疫苗,，接受疫苗的手術(shù)/射頻消融術(shù)的患者的復(fù)發(fā)率明顯低于僅接受手術(shù)治療的患者。

33名晚期HCC患者被納入一項(xiàng)I期試驗(yàn),，研究肽疫苗的安全性和免疫原性反應(yīng),。接受GPC3多肽疫苗治療的肝癌患者中位生存期為9.0個(gè)月。根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),，4例患者獲得完全緩解,、1例部分緩解、19例病情穩(wěn)定在2個(gè)月內(nèi),。獲得部分緩解患者鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶和肝內(nèi)2個(gè)病灶明顯縮小,，并且胸骨轉(zhuǎn)移病灶在第3次疫苗注射后1個(gè)月出現(xiàn)液化壞死。

近年來,，CAR-T細(xì)胞治療已被證明對(duì)幾種癌癥有效,，特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤。到目前為止,，已經(jīng)有幾個(gè)臨床試驗(yàn)探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用,。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自體嵌合抗原受體T細(xì)胞。在一項(xiàng)開放標(biāo)簽,，劑量遞增的研究中納入11例肝癌患者,，2名受試者提前退出，無法進(jìn)行評(píng)估。研究結(jié)果顯示,，在9例可評(píng)價(jià)受試者中,，4例獲得部分緩解(PR)， 3例獲得穩(wěn)定疾病(SD),， 2例獲得疾病進(jìn)展(PD),。客觀有效率為44.4%，疾病控制率為77.8%,。

聯(lián)合使用抗 GPC3 抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）可能是GPC3相關(guān)癌癥的一種有希望的策略,。抗 GPC3 單克隆抗體 Codrituzumab 聯(lián)合阿替利珠單抗的I期臨床試驗(yàn)表明,，這些藥物耐受性良好,，可有效減少晚期肝細(xì)胞癌患者的腫瘤生長(zhǎng)。在18例可評(píng)估的患者中,，1例被診斷為PR,，10例為SD（包括1例未經(jīng)證實(shí)的PR），其中6例在進(jìn)展前有6個(gè)月以上的SD,。未觀察到DLT,。GPC3-CAR-T與抗PD-1組合具有協(xié)同的抗腫瘤療效，并可能具有治療HCC患者的潛力,。

雖然表現(xiàn)出很大的療效,，但靶向GPC3的毒性必須引起注意。在GPC3抗體治療中,，GC33在HCC中耐受性良好,，最常見的不良事件（AEs）是淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（77%）和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)（77%）的減少，沒有報(bào)告4級(jí)或5級(jí)AE,。當(dāng)GC33與抗PD-L1抗體聯(lián)合使用時(shí),，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低,，≥3級(jí)AE發(fā)生率增加,。

在GPC3疫苗治療中，有報(bào)道稱第二次注射后有患者患有腫瘤溶解綜合征,，導(dǎo)致高燒,，肝功能衰竭和死亡。因此,，研究人員需要優(yōu)化卓越的腫瘤殺傷能力和嚴(yán)重腫瘤溶解綜合征之間的平衡,。

在GPC3 CAR-T治療中，最常見的3/4級(jí)不良事件是血液毒性,，主要是由于淋巴耗竭引起的短暫性淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,。此外,，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是一種由免疫細(xì)胞激活和促炎細(xì)胞因子釋放引起的急性炎癥綜合征，應(yīng)認(rèn)真對(duì)待,。

肝細(xì)胞癌的生存率極差,。為了改善這些患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，有必要發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療該疾病的新方法,。GPC3具有特殊的癌癥特異性,，目前正在作為癌癥靶向治療和免疫療法的靶點(diǎn)進(jìn)行全球研究。一系列針對(duì)HCC的抗體目前正在臨床和臨床前試驗(yàn)中,。然而,，單一的抗GPC3抗體療法并不能完全殺死肝癌，這可能需要在腫瘤細(xì)胞中達(dá)到高靶標(biāo)飽和度才能誘導(dǎo)任何有益效果,。雙特異性抗體同時(shí)識(shí)別抗原上的不同表位,，克服了傳統(tǒng)單克隆抗體的缺點(diǎn),，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)異的效果,，但這些結(jié)果需要在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證?；贕PC3的免疫療法,，如CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法，同樣引起了全世界的關(guān)注,。

總的來說,，探索新靶點(diǎn)和聯(lián)合療法是HCC研究的未來方向。同時(shí),，GPC3與肝癌特別相關(guān),，盡管它在HCC診斷中有用，但單個(gè)標(biāo)志物無法滿足臨床治療應(yīng)用的需求,。雖然使用一組多個(gè)標(biāo)記物可以大大提高早期癌癥檢測(cè)的速率,，但這只會(huì)加強(qiáng)HCC的疑似診斷，因此需要進(jìn)一步探索提高這些標(biāo)志物的敏感性和特異性,。

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