2022年,，CAR-T治療因其價(jià)格昂貴,，可臨床治愈血液惡性血液腫瘤,，如淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等而聲名鵲起,，針對CD-19,、Claudin18.2等靶點(diǎn)的CAR-T治療不斷涌現(xiàn)。

肝癌治療靶點(diǎn),，也有自己的“寵兒”——Glypican-3 (GPC3) 蛋白,，它是一種肝癌特異性抗原蛋白，通常在胚胎和肝細(xì)胞癌(HCC)患者的腫瘤細(xì)胞中表達(dá), 在成人的正常組織,，甚至脂肪肝,、肝硬化、肝炎或肝損傷等肝臟病理組織中很少看到GPC3蛋白的表達(dá), 因此GPC3一直都被視為理想的HCC診斷和治療靶點(diǎn),。

此次治療的2例晚期HCC患者,，在入組時(shí)已合并下腔靜脈癌栓，其中1例同時(shí)合并腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，預(yù)期治療結(jié)局很不樂觀,。合并脈管癌栓是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素之一，尤其是合并下腔靜脈癌栓的肝癌患者,，治療選擇相對有限,，總體預(yù)后差。即使經(jīng)外科切除,，術(shù)后中位總生存期也僅為17.8個(gè)月^[2],，而接受其他局部或全身藥物治療者，中位總生存期則僅為5.9~15.4個(gè)月[2-4],。

患者1第一名患者是一名50歲的男性,，患有乙型肝炎肝硬化，于2014年12月確診為Ib期肝細(xì)胞癌,。經(jīng)過兩次經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療后,，這個(gè)患者的病情達(dá)到了部分緩解，于是在2015年3月接受了微波消融（MWA）,，但治療后腫瘤出現(xiàn)快速進(jìn)展且并發(fā)下腔靜脈癌栓,，針對肝內(nèi)復(fù)發(fā)腫瘤和下腔靜脈癌栓進(jìn)行局部治療（微波消融和伽馬刀）后接受GPC3 CAR-T細(xì)胞治療，半年后AFP降至正常水平,，影像學(xué)復(fù)查未見明顯活性腫瘤,，迄今無瘤生存已超過8年（2015.07-2023.08）。

患者2肝癌切除術(shù)后肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā),，反復(fù)多次進(jìn)行TACE和微波消融后依然無法有效控制腫瘤進(jìn)展,，出現(xiàn)多發(fā)肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)（大于6枚），并先后發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和下腔靜脈癌栓,。通過局部治療（微波消融和伽馬刀）控制肝內(nèi)腫瘤,、下腔靜脈癌栓及腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤,，同時(shí)聯(lián)合GPC3 CAR-T細(xì)胞治療，目前該患者無瘤生存已超過7年（2016.07-2023.08）,。

此外,，該患者在CAR-T細(xì)胞輸注期間的不良事件主要包括發(fā)熱、乏力,、一過性白細(xì)胞減少癥,、血小板減少癥和1級(jí)CRS。隨訪期間,，兩例患者除口服抗乙肝病毒藥物,，未行其他任何抗腫瘤治療。

研究者認(rèn)為,，CAR T細(xì)胞療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面取得了突破,。然而，盡管進(jìn)行了廣泛的研究,，但在治療實(shí)體瘤方面的成功仍然有限,，這可能是由于實(shí)體瘤中免疫抑制的腫瘤微環(huán)境和T細(xì)胞的低浸潤[5]。因此,，人們已經(jīng)取得了許多效果,，專注于開發(fā)減輕腫瘤抗原異質(zhì)性和逃避免疫抑制的策略[6-8]。

本研究報(bào)告了兩名患者的 5 年隨訪數(shù)據(jù),。研究結(jié)果支持了研究者的假設(shè),，即CAR-T細(xì)胞可用于消除潛在的微病變和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs），從而避免了實(shí)體瘤中腫瘤微環(huán)境的限制,。

在第一例患者中,，盡管在CAR-T細(xì)胞輸注前沒有MRI可見的腫瘤，但高水平的AFP表明,，患者具有潛在的MRI不可見腫瘤或CTC,。

在第二例患者中，CAR-GPC3 T細(xì)胞治療后MRI可見的轉(zhuǎn)移病灶一過性減少,，未發(fā)生新的病灶。更重要的是,，兩位患者的無病生存期均超過5年,。

綜上所述，兩位患者的結(jié)果表明,，盡管CAR-T細(xì)胞目前還不能消除大型實(shí)體瘤,，但它們在通過殺死CTCs治療腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面可能具有更大的潛力。

本研究牽頭者,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤介入科主任翟博教授表示：“晚期肝細(xì)胞癌的治療一直是醫(yī)學(xué)界的難題,，尤其是對于伴有下腔靜脈癌栓的患者,，預(yù)后更加不容樂觀。本案例報(bào)道中,，兩例患者通過局部治療聯(lián)合靶向GPC3的CAR-T細(xì)胞治療而達(dá)到長期無瘤生存,，為晚期肝細(xì)胞癌患者來了新的希望。放眼全球,，盡管科學(xué)家們在實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域傾注了大量心血,，但是受限于實(shí)體瘤固有的物理屏障和免疫屏障、腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性,、抗原的特異性以及CAR-T治療可能帶來的諸多風(fēng)險(xiǎn)等因素,，實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞治療仍然舉步維艱、面臨諸多困境和挑戰(zhàn),。