細(xì)胞周期是細(xì)胞復(fù)制/繁殖的過程,。
一個連續(xù)分裂的細(xì)胞從一次分裂完成開始，到下一次分裂完成為止,，所經(jīng)歷的全過程,。
癌癥是細(xì)胞周期疾病：

●  癌癥的特點是失控的細(xì)胞增殖,；

●  細(xì)胞周期失調(diào)是癌變過程中的必要步驟,。

細(xì)胞周期三個重要事件：

●  細(xì)胞內(nèi)容物加倍（doubling of cell mass）

●  染色體的忠實復(fù)制

●  染色體精確的分離和細(xì)胞內(nèi)容物的大致等分

細(xì)胞周期的四個時相：
G1 ，S，G2 ,，M

●  間期(G1、G2): 感受促增殖或抑增殖的信號,，合成RNA和蛋白質(zhì),；

●  合成期(S): 染色體復(fù)制；

●  分裂期(M) : 染色體分離和其他細(xì)胞組分分配到兩個子細(xì)胞,。

驅(qū)動細(xì)胞周期運行的關(guān)鍵分子：細(xì)胞周期依賴性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)

●  CDKs在周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中處于中心地位

●  CDKs在整個細(xì)胞周期中的含量是穩(wěn)定的,，但在不同時相中與不同的cyclins結(jié)合并被激活，所結(jié)合的cyclins的特異性決定了Cyclin-CDK復(fù)合物的特異性

●  激活的Cyclin-CDK復(fù)合物通過磷酸化底物來調(diào)控細(xì)胞周期運行

●  Cyclin-CDK復(fù)合物可進(jìn)一步受到其它因子的正向或負(fù)向調(diào)控

●  Cdks調(diào)控細(xì)胞周期的手段：磷酸化底物

●  Cdks的活性隨細(xì)胞周期的進(jìn)展而改變

Cdks活性的調(diào)控

●  細(xì)胞周期素(Cyclins)：激活亞基

●  CDK磷酸化和去磷酸化
活化磷酸化位點
抑制磷酸化位點

●  CKI (周期依賴蛋白激酶抑制物)
抑制亞基
INK4 family: p15, p16, p18 p19
Cip/kip family: p21, p27, p57

●  CDK亞細(xì)胞定位

●  控制CDK降解和轉(zhuǎn)錄

細(xì)胞周期蛋白cyclin

●  種類：目前在哺乳動物已發(fā)現(xiàn)有八類（A ~ H）,，功能較明確的是A ,、B 、D ,、E

●  作用： Cyclins作為CDK蛋白激酸復(fù)合體的調(diào)節(jié)亞基,能與CDK結(jié)合,，激活CDK，間接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期運行,。

●  特點：在細(xì)胞周期中呈周期性變化,。

在細(xì)胞周期的不同時相Cdks-cyclin表達(dá)譜不一樣

CDK磷酸化和去磷酸化
活化的磷酸化位點: Thr 161
抑制磷酸化位點: Thr 14, Thr 15

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑--CKI
CKI對細(xì)胞周期起負(fù)調(diào)控作用，分為：

●  Ink4: p16ink4a, p15ink4b, p18ink4c, p19ink4d,。特異性抑制cdk4, cdk6,。

●  Cip/Kip：p21cip1、p27kip1,、p57kip2,，抑制大多數(shù)CDK的激酶活性。p21cip1還能與DNA聚合酶δ的輔助因子PCNA結(jié)合,，直接抑制DNA的合成,。

細(xì)胞周期的運行有序而不可逆轉(zhuǎn)

●  一個時相的完成對于下一個時相的開始是必須的；

●  周期性激活特定的cyclin-Cdk 復(fù)合物,；

●  被周期性降解的蛋白：
在上一細(xì)胞周期時相已經(jīng)完成使命的
會抑制細(xì)胞周期進(jìn)入下一時相的

細(xì)胞周期的調(diào)控機(jī)制

●  調(diào)控細(xì)胞周期的兩種信號：
外部信號（如生長因子,、營養(yǎng)條件）
內(nèi)部信號（如基因組的完整性；前一時相工作是
否完成）

●  細(xì)胞對內(nèi)部和外部信號應(yīng)答的途徑不同,，但最終都是通過以CDKs/Cyclin為核心的機(jī)制調(diào)控細(xì)胞周期

●  限制點（Restriction point, R point）: 決定細(xì)胞是否分裂
存在于G1晚期,；
決定細(xì)胞是否分裂的時間點；
細(xì)胞周期的進(jìn)展在R point 之前依賴于生長信號的刺激,；在通過R point之后,，細(xì)胞不再受控于外部的信號，而是執(zhí)行自主程序進(jìn)行分裂,；
主要受控于pRb pathway---剎車,。

●  檢查點（Check Point）: 細(xì)胞進(jìn)入分裂周期后保證其運行質(zhì)量

調(diào)控R point的分子機(jī)制

pRb pathway: G1/S 轉(zhuǎn)換

細(xì)胞周期檢查點
監(jiān)視系統(tǒng)

調(diào)控DNA損傷檢查點的分子機(jī)制

DNA復(fù)制檢查點

紡錘體組裝檢查點

腫瘤是一種細(xì)胞周期疾病

●  許多原癌基因、抑癌基因直接或間接參與細(xì)胞周期調(diào)控
Ras、myc,、Cyclins etc. （促進(jìn)）
Rb,、p15、p16,、p21,、p27 etc. （抑制）

●  細(xì)胞周期調(diào)控缺陷對腫瘤發(fā)生的影響
允許細(xì)胞克服或繞過限制正常細(xì)胞增殖的調(diào)控通路，直接促進(jìn)細(xì)胞增殖,；
使細(xì)胞忽視內(nèi)部DNA損傷的信號

癌變過程中最主要的三條通路

●  Ras/Raf pathway: 傳導(dǎo)生長信號至細(xì)胞周期控制中心,；

●  pRb pathway:在R point起作用，控制G1/S 轉(zhuǎn)換,；

●  p53 pathway:在DNA損傷檢查點起作用,；

●  在細(xì)胞受到DNA損傷或癌基因激活等壓力狀態(tài)時，通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯或細(xì)胞凋亡來維持基因組的完整性,。

Ras,，pRb，p53三條通路的相互作用