本文作者：宮劍 教授

1.兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤:

兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤（Germinoma）屬于生殖細(xì)胞類腫瘤（Germ Cell Tumor）,，發(fā)病率約為0.1~0.2/10萬¹,，亞洲人群高發(fā)，約占兒童顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的7-10%^1-3,。好發(fā)年齡為10-14歲的青春期兒童,，以男性多見（男女比例2:1~3:1）²；好發(fā)部位分別位于鞍區(qū)（49%）,，松果體區(qū)（37%）和基底節(jié)區(qū)（5-8%）^4-6,。

鞍區(qū)女性常見，首發(fā)癥狀為多飲多尿,；基底節(jié)區(qū)男性常見,，首發(fā)癥狀為一側(cè)肢體力弱、笨拙,；松果體區(qū)男性常見,，1/3的患者可以出現(xiàn)Parinaud綜合征⁷，常合并梗阻性腦積水,。

生殖細(xì)胞瘤雖屬WHO II級(jí)⁶,，卻是兒童顱內(nèi)唯一不需要開顱手術(shù)，僅依靠放化療就可治愈的腫瘤⁸,，在此意義上,，可歸于良性腫瘤。

2.目前國際公認(rèn)的生殖細(xì)胞瘤診療指南：
根據(jù)2015年第三屆國際中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤會(huì)議專家共識(shí)（美國,、英國,、日本、加拿大等）⁹和2019年美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute）專家共識(shí)¹⁰顯示,，臨床上對(duì)于高度懷疑生殖細(xì)胞瘤的患者,，只要腫瘤標(biāo)記物β-HCG高于正常值，則可以直接開始化放療而無需病理證實(shí),。

日本北海道大學(xué)¹¹,，韓國延世大學(xué)¹²的診療常規(guī)則提示，對(duì)于高度懷疑生殖細(xì)胞瘤而腫瘤標(biāo)記物β-HCG陰性的患者,，進(jìn)行診斷性放療（15-20Gy）,，放療后一月內(nèi)瘤體直徑縮小80%以上，可明確診斷為生殖細(xì)胞瘤而轉(zhuǎn)入正式的化放療階段,，否則手術(shù)治療,。

中國抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專業(yè)委員會(huì)2018年制定《兒童原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤多學(xué)科診療專家共識(shí)》³提出，對(duì)于懷疑生殖細(xì)胞瘤的患者,，只要有典型臨床表現(xiàn),、腫瘤影像學(xué)特點(diǎn)、血清和腦脊液腫瘤標(biāo)記物β-HCG輕度升高（3~50 mIU/mL），無需活檢病理,，即可以開始治療,；對(duì)于腫瘤標(biāo)記物陰性者，可試行診斷性放療,，4-5周后瘤體顯著縮小即轉(zhuǎn)入化放療,，無變化則手術(shù)治療。

3.如何評(píng)價(jià)生殖細(xì)胞瘤必須活檢明確病理才能開始治療,？
生殖細(xì)胞類腫瘤（含生殖細(xì)胞瘤）是兒童顱內(nèi)腫瘤成份最復(fù)雜,、診斷最困難、治療難度最大的一類腫瘤,，若首診醫(yī)生對(duì)該類腫瘤認(rèn)識(shí)不清,，治療措施不當(dāng)，輕則延誤治療,，重則致殘致死,。

需要明確指出的是，幾乎所有腫瘤的診斷,，病理結(jié)果都是金標(biāo)準(zhǔn),，唯獨(dú)除外生殖細(xì)胞類腫瘤：因?yàn)樯臣?xì)胞類腫瘤成份復(fù)雜，活檢結(jié)果不能覆蓋腫瘤全貌,，甚至可能誤導(dǎo)臨床治療,。

因此，國內(nèi)外專家共識(shí),，生殖細(xì)胞類腫瘤標(biāo)記物（AFP,HCG等）的診療意義大于病理結(jié)果,，中、美,、加,、日、韓等國的診療指南都明確支持,，一旦β-HCG高于正常值提示生殖細(xì)胞瘤,，無需病理結(jié)果，可直接進(jìn)行治療,。

有文獻(xiàn)顯示,，立體定向穿刺活檢準(zhǔn)確性約為87%，致殘率0.5%^13,14,，松果體區(qū)活檢出血率為5.7%,，死亡率為1.1%¹⁵。

海軍總醫(yī)院立體定向活檢中心作為全國知名單位,，一組1187例活檢病例提示出血率2.7%,，死亡率0.3%。對(duì)于顱內(nèi)血供極其豐富的生殖細(xì)胞瘤,，本可通過化放療治愈,，若采用手術(shù)活檢，無疑患者將面臨一定的致殘致死風(fēng)險(xiǎn),，有過度醫(yī)療之嫌,，原則上不推薦。

病例1：鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤活檢后,，出血兇猛,，腦室鑄形

4. 在生殖細(xì)胞瘤診斷過程中獨(dú)有的診斷性放療過時(shí)了嗎？
由于生殖細(xì)胞瘤對(duì)X線極其敏感,，小劑量放療即可發(fā)現(xiàn)腫瘤顯著縮小,，我們?cè)鴪?bào)道過幾次CT檢查的X線劑量即可使腫瘤完全消失¹⁶。

利用這一特點(diǎn),，1981年日本京都大學(xué)首先提出了“診斷性放療”（又稱治療性診斷）的概念¹⁷,。1983年日本北海道大學(xué)腦神經(jīng)外科¹¹對(duì)40例懷疑生殖細(xì)胞瘤患者行40-50Gy/20-25次的局部照射，對(duì)診斷性放療的劑量進(jìn)行了初步探索,。1994年日本京都大學(xué)對(duì)生殖細(xì)胞瘤的診斷性放療進(jìn)行了長達(dá)20年的前瞻性研究,，提出了規(guī)范化的放療劑量，即總量15-20Gy,，一周5次,，每次1.8-2.0Gy¹⁸。

據(jù)此,，2001年建立了顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)¹⁹：典型的發(fā)病年齡（8-32歲）,，腫瘤發(fā)病部位，磁共振/CT影像學(xué)特點(diǎn)及診斷性放療敏感（15-20Gy放療后直徑縮小80%以上）,，由此,，診斷性放療的方法被沿用至今^20,21。

北京天壇醫(yī)院已故著名小兒神經(jīng)外科專家羅世祺教授結(jié)合國際診斷性放療理念,，于2003年正式撰文提出中國“實(shí)驗(yàn)性放療”概念²²,，并進(jìn)一步將放療劑量降低至總劑量2.4 Gy（連續(xù)三次，每次0.8 Gy）,，觀察一月內(nèi)瘤體縮小80%即可明確診斷,，已成功救治逾千例患兒，是世界最大單中心治療單位,。

事實(shí)證明,，診斷性放療無創(chuàng)、安全,、有效,，2018年中國兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤治療專家共識(shí)進(jìn)一步肯定了診斷性放療的重要意義，也是對(duì)羅世祺教授畢生致力于兒童生殖細(xì)胞瘤診治巨大貢獻(xiàn)的充分肯定。

病例2：松果體區(qū)生殖細(xì)胞瘤,，2018-5-25行診斷性放療,，2018-6-29復(fù)查，腫瘤幾乎消失（上排：診斷性放療前,，下排：診斷性放療后）,。

病例3：鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤，2018-7-16行診斷性放療,，2018-8-19復(fù)查,，腫瘤幾乎消失（上排：診斷性放療前，下排：診斷性放療后）,。

病例4：鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤,，2020-6-19行診斷性放療，2020-7-23復(fù)查,，腫瘤幾乎消失（上排：診斷性放療前,，下排：診斷性放療后）。

近年來,，在2018中國專家共識(shí)的基礎(chǔ)上,，天壇醫(yī)院結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，對(duì)診療規(guī)范進(jìn)行了微調(diào),，進(jìn)一步突出了診放的地位,，針對(duì)β-HCG輕度升高的巨大腫瘤（直徑>3cm）,不建議直接進(jìn)入化療階段，仍舊建議先行診放,。

原因是：1.若是純生殖細(xì)胞瘤,，可以迅速縮小瘤體，為后續(xù)化療創(chuàng)造良好基礎(chǔ),；

2.若部分是生殖細(xì)胞瘤,，部分是其它成份（如臨床常見的畸胎瘤成份），診放后瘤體部分縮小,，需要轉(zhuǎn)入手術(shù)治療,，此時(shí)，低劑量放療對(duì)瘤體影響輕微,，對(duì)手術(shù)不構(gòu)成障礙,。

若這類腫瘤不經(jīng)診放，直接進(jìn)入化療階段,，一旦瘤體不縮小轉(zhuǎn)而手術(shù)時(shí),，化療后瘤壁產(chǎn)生的無菌性炎性反應(yīng)²³，與毗鄰組織高度粘連,，甚至包裹深部大靜脈,，給順利切除腫瘤造成巨大障礙,。

甚至，有些病例化療后腫瘤體積不縮反增,，即生長性畸胎瘤綜合征（growing teratoma syndrome）²⁴,，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，致殘致死率高,。由此，診斷性放療凸顯了它無創(chuàng)無害的優(yōu)越性,，不但沒有過時(shí),，還應(yīng)該大力提倡。

病例5：松果體區(qū)占位,，β-HCG輕度升高,，初步診斷生殖細(xì)胞瘤，先行化療,，瘤體縮小不明顯,，轉(zhuǎn)而手術(shù)切除。術(shù)中腫瘤與周圍組織粘連嚴(yán)重,，切除過程異常艱苦,，化療給手術(shù)增加了難度。術(shù)后病理提示為畸胎瘤,，部分未成熟畸胎瘤成份（上排：術(shù)前,，下排：術(shù)后）。

5.為什么說兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤全治療周期應(yīng)該由神經(jīng)外科醫(yī)生指導(dǎo)完成
由于生殖細(xì)胞瘤不需要病理證實(shí),，第一套臨床診療方案就顯得尤為重要,。甚至老一輩的專家認(rèn)為，若手術(shù)證實(shí)為生殖細(xì)胞瘤,，屬于誤診范疇,。

在臨床工作中，神經(jīng)外科醫(yī)生往往是首診醫(yī)生,，精準(zhǔn)施治,，責(zé)任重大；一旦診療失當(dāng),，直接導(dǎo)致患兒致殘致死,，且無法補(bǔ)救。

因此,，我們提出神經(jīng)外科醫(yī)生應(yīng)該全程把控生殖細(xì)胞瘤的全周期治療,。理由有二：1).有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生見到患者后，會(huì)對(duì)病情判斷有特殊的敏感性,，這是多年職業(yè)訓(xùn)練的結(jié)果,，是腫瘤內(nèi)科醫(yī)生難以比擬的,。縱觀國內(nèi)外生殖細(xì)胞瘤的診療指南,，基本由腫瘤內(nèi)科醫(yī)生編寫,，過于重視化驗(yàn)指標(biāo)，恰恰忽略了年齡,、性別,、首發(fā)癥狀、病史及病程這些對(duì)診斷生殖細(xì)胞瘤具有高度特異性的臨床資料,。因此,，為了患兒治療安全，神經(jīng)外科醫(yī)生應(yīng)該當(dāng)仁不讓,，監(jiān)控全周期治療,。

2).更為重要的是，由于腫瘤的異質(zhì)性,，在輔助治療過程中,，可能腫瘤標(biāo)記物回歸正常，但瘤體不縮小甚至增大,，提示非純生殖細(xì)胞瘤,，需要手術(shù)治療。由于有些化療藥物或放射方法,、劑量會(huì)給手術(shù)造成巨大困難,，直至手術(shù)失敗。因此,，首診的外科醫(yī)生必須與腫瘤科醫(yī)生通力合作全周期參與治療,，即便治療失敗需要手術(shù)，經(jīng)治的化,、放療方案也不至于給手術(shù)造成太大的障礙,。

6.生殖細(xì)胞瘤可否進(jìn)行伽瑪?shù)吨委熁蛸|(zhì)子治療？
首先,，伽瑪?shù)秾儆诰植恐委煟?span>不能抑制生殖細(xì)胞瘤的播散轉(zhuǎn)移,；其次，伽瑪射線和X射線屬同類射線,，生殖細(xì)胞瘤對(duì)其高度敏感,；但伽瑪?shù)妒峭ㄟ^單次照射至腫瘤壞死，單次照射劑量高達(dá)13-18Gy²⁵,，遠(yuǎn)超生殖細(xì)胞瘤診斷性放療（0.8Gy）和調(diào)強(qiáng)放療（單次分割劑量1.8-2.0Gy）,。X線分割治療可以使腫瘤細(xì)胞周期再氧化、再分布,，增加乏氧腫瘤細(xì)胞對(duì)放療敏感性²⁶,，較之伽瑪?shù)栋踩?、有效?/strong>

臨床工作中經(jīng)常遇到松果體區(qū)腫瘤伽瑪?shù)吨委熀螅純籂顟B(tài)不佳來天壇醫(yī)院就診的,，往往高劑量伽瑪射線治療造成瘤體壞死腫大,，毗鄰腦干丘腦水腫明顯，甚至呈放射性壞死,，已無手術(shù)可能,，預(yù)后極差。

需要指出,，并不是兒童松果體區(qū)腫瘤都是生殖細(xì)胞瘤（生殖細(xì)胞瘤占松果體區(qū)腫瘤45%²⁷）,，對(duì)于所有兒童松果體區(qū)腫瘤無差別地進(jìn)行伽瑪?shù)吨委煟瑹o科學(xué)依據(jù),，與治療指南不符,，效果差,、后果嚴(yán)重,，強(qiáng)烈反對(duì)。

質(zhì)子治療是目前較先進(jìn)的腫瘤放射治療,，通過調(diào)整質(zhì)子射束安全地提高腫瘤內(nèi)的照射劑量,，對(duì)臨近器官損傷小。但利用質(zhì)子刀治療生殖細(xì)胞瘤的研究非常少²⁸,，沒有足夠的證據(jù)支持其安全性與有效性,，暫不推薦。

7. 目前兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤天壇醫(yī)院的診療規(guī)范：
北京天壇醫(yī)院小兒神經(jīng)外科,，作為世界上最大的兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤診療中心,，在羅世祺教授牽頭制定的治療路徑基礎(chǔ)上，結(jié)合2018年全國專家共識(shí),，我們修訂了兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤臨床路徑并形成天壇規(guī)范：

(1).神經(jīng)外科醫(yī)生作為首診醫(yī)生,，應(yīng)全程參與兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的治療；結(jié)合患者性別,、年齡,、首發(fā)癥狀、病程病史及腫瘤標(biāo)記物,，綜合判斷,，謹(jǐn)慎診療。

(2).對(duì)已有病理提示生殖細(xì)胞瘤的患兒,，可進(jìn)入化放療階段：天壇方案,，先化療2個(gè)療程，再放療,，以后每半年強(qiáng)化1個(gè)療程化療,，連續(xù)4個(gè)療程,。化療方案采用VMPP方案,。前2個(gè)療程間隔1個(gè)月,，以后每半年強(qiáng)化1個(gè)療程，連續(xù)強(qiáng)化4次,。全部化療爭取達(dá)到6個(gè)療程,。在治療過程中，若瘤體縮小不顯著,，提示腫瘤有混合成份,，轉(zhuǎn)入手術(shù)治療。

(3).β-HCG輕度升高,，高度提示生殖細(xì)胞瘤的患兒,，瘤體3CM以內(nèi)的按天壇方案進(jìn)入化放療階段；瘤體巨大（直徑>3CM）,，建議診斷性放療（每次0.8 Gy,，連續(xù)三次，累計(jì)劑量2.4Gy）,一月后復(fù)查,，瘤體縮小大于80%診斷明確,，進(jìn)入化放療階段；若瘤體縮小不明顯,，提示腫瘤有混合成份,，轉(zhuǎn)入手術(shù)治療。此類患者嚴(yán)禁活檢,。

(4).β-HCG正常,，懷疑生殖細(xì)胞瘤的患兒，建議先行診斷性放療：若瘤體顯著縮小,，進(jìn)入化放療周期,；瘤體縮小不明顯，轉(zhuǎn)入手術(shù)治療,。原則上不推薦活檢,。

(5).高度懷疑其它類腫瘤，又不能除外生殖細(xì)胞瘤的,，若等待一月診放效果可能延誤治療者,，可考慮活檢。由于活檢屬于有創(chuàng)類操作,，需明確告知患兒家長活檢風(fēng)險(xiǎn),。就位置而言，活檢風(fēng)險(xiǎn)：鞍區(qū)>松果體區(qū)>基底節(jié)區(qū),；就方法而言,，活檢風(fēng)險(xiǎn)：開顱>內(nèi)鏡>立體定向,。待病理明確后轉(zhuǎn)入下一步治療。

病例6：幕孔區(qū)巨大占位,，腦膜強(qiáng)化明顯,，腦膜瘤可能性大；由于患兒為青春期男孩,，首發(fā)癥狀Parinaud綜合征,，生殖細(xì)胞瘤待除外，遂行活檢,，病理證實(shí)為生殖細(xì)胞瘤,。2020-7-18行化療，2020-8-14復(fù)查,，腫瘤體積縮小80%以上,。（上排：化療前，下排：化療后）

病例7：左側(cè)基底節(jié)區(qū)占位,，主訴為右側(cè)肢體力弱一月進(jìn)行性加重,。由于病史短，首先考慮島葉膠質(zhì)瘤,，但鑒于患兒青春期男性伴認(rèn)知功能減退,，不能除外底節(jié)生殖細(xì)胞瘤,，遂行活檢,，病理證實(shí)為生殖細(xì)胞瘤。

總之,，在兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的診療過程中,，診斷性放療靈敏、安全,、有效,，應(yīng)大力提倡；手術(shù)活檢有風(fēng)險(xiǎn),，在診斷中存在局限性,，應(yīng)慎重選擇。