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指南共識丨肝硬化急性腎損傷和肝腎綜合征的管理——美國肝病學會腹水和肝腎綜合征指南全文翻譯(5)

 保定市大醫(yī)精誠 2022-02-10

譯者:楊力   江西省景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科

譯者注:本稿全文翻譯自美國肝病研究學會官方期刊Hepatology 2021年在線發(fā)表的文獻“Diagnosis,,Evaluation,and Management of Ascites and Hepatorenal Syndrome”,,以供消化及肝病同道臨床參考,,不當之處,敬請指正,。另外,,科室吳璋萱醫(yī)師對指南聲明進行了翻譯并對全文排版,在此一并致謝,!

第一期:肝硬化腹水和肝腎綜合征的疾病負擔,、機制,、腹水的初步診斷和處理

第二期:難治性腹水

第三期:自發(fā)性細菌性腹膜炎

第四期:低鈉血癥及腹水其他并發(fā)癥(肝性胸水、腹疝)

第五期:肝腎綜合征

第六期:全新內(nèi)容——兒童肝硬化腹水和未來研發(fā)方向

定義和流行病學

急性腎損傷(AKI)在失代償期肝硬化腹水患者中較常見,,占其住院患者的27%~53%[215],。AKI的發(fā)展提示肝硬化患者預后不良,30天死亡率為29%~44%[216,,217],。此外,AKI是無移植生存率和肝移植(LT)預后的獨立負性預測因素[15,,215,,218-220]。肝腎綜合征(HRS)是AKI的一種類型,,當前術語稱為HRS-AKI,,是肝硬化患者在沒有血容量不足或無腎臟組織學明顯異常情況下發(fā)生的特有改變[215,218,,219],。與AKI不同,慢性腎功能損害(CKD)定義為估計腎小球濾過率降低<60 mL/1.73m2/min至少3個月[15,,221],。

診斷、分類和病因

48 h內(nèi)血肌酐增加≥0.3 mg/dL,,或已知或推測在前7天內(nèi)血清肌酐增加≥50%,,可診斷為AKI[15]。按照慣例,,住院前3個月內(nèi)穩(wěn)定的血肌酐值可作為AKI診斷時的基線值[15,,66]。如果入院前無法獲取既往的血肌酐值,,則只有住院期間血肌酐持續(xù)升高才能正式診斷為AKI,。AKI的分期標準如表10所示[66,222],。

表10. 急性腎損傷的分期

分 期

描 述

1期a

血肌酐增加≥0.3 mg/dL至基線值的2倍

2期

血肌酐增加至基線的2~3倍

3期

血肌酐增加>基線值的3倍,,或血肌酐>4 mg/dL(353.6 μmol/L)并急性增加≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L),或開始腎臟替代治療

a:在第1期,,血清肌酐的絕對值具有臨床意義,,例如,診斷時血清肌酐≥1.5 mg/dL的AKI 1期患者明顯差于血肌酐較低的患者,。指南編寫組的一些成員贊成采用文獻提出的1A期(肌酐<1.5 mg/dL)和1B期(肌酐≥1.5 mg/dL)[222],。小組的其他成員則認為血肌酐對患者預后的影響是連續(xù)的。

肝硬化AKI的主要病因是腎前性AKI和急性腎小管壞死(ATN)[15,,215,,218-220,222],。腎前性AKI的兩個主要原因是血容量不足和HRS-AKI,,ATN通常是由于膿毒癥性或低血容量性休克,以及較少見的腎毒性藥物,、試劑所致,。高膽紅素血癥患者的膽汁管型腎病、腎小球腎炎(如酒精性肝硬化中的免疫球蛋白A,、乙型肝炎或丙型肝炎肝硬化中的膜性或膜增生性腎小球腎炎)或腎后梗阻是AKI的不太常見原因,,在鑒別診斷時應加以考慮。一項大樣本研究顯示,,AKI可歸因為血容量不足(所有病例的27%~50%),、HRS-AKI(15%~43%)和ATN(14~35%)[215]

在新的AKI標準提出之前,,HRS患者按照兩種臨床情況進行分類,,第一種稱為1型HRS,定義為腎功能驟然下降,,屬于當前AKI的標準(血肌酐100%增加至>2.5 mg/dL),,第二種稱為2型HRS,屬于當前CKD的定義[26],。

確定肝硬化AKI的原因較為困難,,鑒別診斷取決于病史、體格檢查和尿液檢查結果,,包括尿沉渣,、鈉或尿素的排泄分數(shù)、以及接受利尿劑治療的患者尿鈉濃度,。由于缺乏明確的診斷指標,,區(qū)分ATN與嚴重形式的HRS-AKI尤其具有挑戰(zhàn)性[15,215,,218-220,,223,224],。目前,,HRS-AKI的診斷是在排除低血容量、休克,、腎毒性藥物和結構性腎損傷后,,使用共識標準進行(圖4;表11)[15,,26,,215],。

近年來,一些腎小管損傷的尿液生物標志物已被用于鑒別診斷肝硬化AKI,,包括中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白(NGAL),、白介素(IL)18、肝臟脂肪酸結合蛋白和白蛋白[225,,226],。其中,尿液NGAL是最有希望的生物標志物,,用于ATN診斷的受試者工作特征曲線下面積≥0.80(表12),,但在世界許多地區(qū)并未廣泛使用[17,18,,216,,225,227-230],。測量NGAL的最佳時間似乎是在診斷的第3天[216],。

圖片

圖4. 肝硬化AKI診斷和管理流程建議

關鍵的診斷步驟包括:①尿沉渣和生物標志物的臨床評估與檢查;②對風險因素管理的應答,,以及[3]對白蛋白輸注的應答,。1臨床評估包括對腎前性(如過度利尿、脫水)或結構性(如休克,、腎毒素,、梗阻性尿路病)病因的評估,,尿沉渣和生物標志物(特別是NGAL,,見表12)可能提示ATN,而鈉排泄分數(shù)<1%可能提示HRS,。2風險因素管理包括停用腎毒性藥物,、減少或停用利尿劑、檢測和治療感染(如果存在),,以及使用5%白蛋白或晶體液(起始優(yōu)先使用平衡液)擴容(如果容量嚴重不足),。3盡管進行了風險因素管理,但血清肌酐進一步升高的患者可立即進行下一步,,命名為白蛋白激發(fā),,指南編寫組的一些成員主張,除考慮肌酐的變化外,,還應考慮絕對肌酐值,,以加快步驟,在肌酐高(例如>1.5 mg/dL)的患者中盡早使用血管收縮劑。4這些患者預計會有腹水,,通常是頑固性,,并幾乎總有低鈉血癥。5 HRS定義見表11,。

AIN,,急性間質(zhì)性腎炎;AKI,,急性腎損傷;ATN,,急性腎小管壞死,;HRS,肝腎綜合征,;UTI,,尿路感染;UTO,,尿路梗阻

表11. HRS-AKI的診斷

HRS-AKI的診斷a

肝硬化伴腹水

根據(jù)國際腹水俱樂部-急性腎損傷標準b診斷AKI

連續(xù)2天停用利尿劑并輸注白蛋白(1 g/kg/d)擴容后無應答

無休克

目前或近期未使用腎毒性藥物(NSAID,、氨基糖苷類或碘造影劑)

無結構性腎損傷征象,表現(xiàn)為蛋白尿(>500 mg/d),、鏡下血尿(紅細胞數(shù)目>50 個/高倍視野)和(或)腎臟超聲檢查異常

a. 舊術語1型HRS已被HRS-AKI取代,。作為參考,迄今為止的治療研究使用的歷史定義是:腎功能驟然受損,,即血肌酐在<2周內(nèi)升高100%至>2.5 mg/dL(221 μmol/L),。

b. 48 h內(nèi)血肌酐從基線增加≥0.3 mg/dL,或已知或推測在前7天內(nèi)血肌酐百分比增加≥50%[15],。

表12. 中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白作為急性腎損傷的尿液生物標志物

圖片

a在診斷AKI時和第3天收集尿液,,表中顯示的值為第3天的值。根據(jù)Belcher等[17]和Huelin等[216]報道,,用于區(qū)分ATN和其他類型AKI(包括HRS-AKI)的NGAL最佳閾值為365 ng/mL和220 μg/g肌酐,,分別使用ELISA和粒子增強濁度法技術。

AKI,,急性腎損傷,;ATN,急性腎小管壞死,;AUROC,,受試者工作曲線下面積;HRS,,肝腎綜合征,;NA,不適用;sn,,靈敏度,;sp,特異性,。

指南聲明

  一旦診斷AKI,,應立即尋找誘發(fā)因素并給予相應治療,相關風險因素包括液體丟失,、細菌感染,、血流動力學不穩(wěn)定和潛在的腎毒性藥物(如,特別是非甾體抗炎藥),。
  低血容量引起的AKI應通過補液治療進行處理,、糾正導致容量不足的原因,并停用利尿劑,。
  AKI,、HRS和ATN的鑒別診斷具有挑戰(zhàn)性,應遵循流程圖(圖4)中的共識標準,。

AKI的預防

預防AKI的首要原則是治療或預防可能的誘發(fā)因素,,特別是胃腸道出血和細菌感染,并避免LVP時未輸注白蛋白,。此外,,在某些特定情況下,可能會提出管理方面的推薦意見以預防AKI,,例如,,在SBP患者中,靜脈輸注白蛋白聯(lián)合抗生素降低HRS-AKI發(fā)生率及改善生存率[192],。相比之下,,對于肝硬化伴非SBP的細菌感染患者,白蛋白既不能預防HRS-AKI,,也不改善生存率[231,,232]

AKI的管理

AKI一經(jīng)確診,,應盡快治療,,如患者伴有嚴重肝性腦病或多器官衰竭等并發(fā)癥,或需要腎臟替代治療(RRT),,應考慮在重癥監(jiān)護室或中級監(jiān)護病房進行管理,。應密切監(jiān)測腎功能惡化和進一步并發(fā)癥的出現(xiàn),特別是細菌感染[233,,234],。盡管沒有能夠逆轉AKI的特定治療方法,但必須認真尋找可治療的原因,例如血容量不足,、藥物誘導的腎毒性或尿路梗阻,。應避免留置膀胱導尿。尿量測量是AKI診斷的一個組成部分,,它也十分重要,,因為少尿與預后不良有關[235]。診斷AKI后應停用利尿劑,。如上所述,,應考慮停用NSBB,特別是在低血壓患者中[236],。AKI患者中預防性抗生素的療效尚未被評估,。

HRS-AKI的治療

HRS-AKI是一個相對較新的術語,而已發(fā)表的治療性研究使用的是舊術語,,即1型HRS(表9)[26],不確定這些研究的結果是否適用于較輕類型的HRS-AKI患者——后者并不符合1型HRS的診斷標準[66],。幾項隨機對照試驗和薈萃分析顯示,,血管收縮藥物(特利加壓素或去甲腎上腺素)聯(lián)合白蛋白可有效改善HRS-AKI患者的腎功能,應答率為20%~80%(平均約50%)[215],。

血管收縮藥物可維持直到14天,,至血肌酐恢復基線水平,少數(shù)患者治療前的血肌酐非常高,,需要治療超過14天才能達到基線水平,。其他患者可能需要長時間輸注,以防止停藥后AKI-HRS早期復發(fā),?;颊呤褂米畲竽褪軇┝康难苁湛s藥物治療4天,血肌酐仍然保持在或高于治療前水平,,可停止治療,。

特利加壓素在許多國家均可獲取,但在美國和加拿大沒有,。近期,,一項大樣本隨機安慰劑對照試驗(CONFIRM試驗)在北美HRS-AKI患者中比較特利加壓素與安慰劑,并以摘要形式報道,,這項研究的結果證實了既往的發(fā)現(xiàn),,特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療在逆轉HRS以及無RRT 10天生存率方面高于安慰劑(29.1% vs. 15.8%,P=0.012)[237],。然而,,截至撰寫本文時,在美國特利加壓素尚未獲批用于治療1型HRS。

白蛋白與特利加壓素聯(lián)合使用時,,治療第1天的劑量為1 g/kg,,隨后40~50 g/d持續(xù)輸注。副作用主要與藥物的血管收縮作用(腹痛或手指,、皮膚,、腸、心臟等缺血)或白蛋白輸注引起的肺水腫有關,。這些副作用并不少見,,應積極查尋,通常副作用并不嚴重,,可在減少劑量或停止治療后改善,。持續(xù)靜脈輸注特利加壓素(起始劑量2 mg/d,每24-48 h增加1次,,可到12 mg/d,,直至血肌酐降低),可減少特利加壓素相關的缺血性副作用風險[238],。

去甲腎上腺素與特利加壓素同樣有效,,盡管相關數(shù)據(jù)較少[215]。去甲腎上腺素持續(xù)靜脈輸注給藥,,通常在重癥監(jiān)護病房進行,,起始劑量為0.5 mg/h,以達到平均動脈壓增加至少10 mmHg或尿量增加>200 mL/4 h,,如果這些目標中至少有一個未達到,,則去甲腎上腺素每4 h增加0.5 mg/h,直至最大3 mg/h[239],。同時輸注白蛋白以維持中心靜脈壓在4-10 mmHg之間,。

口服活性血管收縮藥物米多君聯(lián)合奧曲肽(皮下或靜脈注射)的療效遠低于特利加壓素[240]。由于資料不足,,不推薦AKI-HRS患者進行TIPS[194,,241]

腎臟替代治療

在肝硬化患者中,,開始RRT的最佳時機尚未被研究,。啟動RRT應基于臨床狀況,包括腎功能惡化,、電解質(zhì)紊亂(如嚴重酸中毒,、低鈉血癥或高鉀血癥)藥物治療未改善、利尿劑不耐受或容量超負荷增加,。血流動力學不穩(wěn)定的患者,,相較于間歇性透析,,首選連續(xù)RRT。

HRS患者啟動RRT仍存有爭議,,通常保留作為肝移植(LT)候選者擬行LT的過渡治療,。未列入LT名單的患者接受RRT的死亡率非常高,不論AKI的原因是HRS還是ATN引起[242],。根據(jù)其他器官衰竭的可逆情況,,在部分非移植候選患者,可考慮進行有限的RRT試驗[243,,244],。

肝移植和同步肝腎移植

通過LT恢復肝功能是HRS-AKI的終極治療。然而,,由于眾多因素,,例如先前存在合并癥(如CKD或糖尿病),、未被識別的固有腎臟疾病,、意外的術中事件和移植后免疫抑制,LT后腎功能恢復并不總是可以預測[245],。對于不太可能恢復腎功能的患者,,同時行肝腎移植(SLK)可能會改善移植術后結果,然而,,由于捐贈腎臟的短缺,同步肝腎移植的最佳使用一直存有爭議(標準見表13),。

表13. 同步肝腎移植的合格標準

1. AKI≥連續(xù)6周,,伴其中一項或兩者兼而有之(每周記錄)

  •  透析

  •  eGFR/CrCl≤25 mL/min

2. CKD且GFR≤60 mL/min>90天,并伴有以下情況之一:

  • 終末期腎病

  • 登記腎移植等候名單時或在登記后eGFR/CrCl≤30 mL/min

3. 代謝性疾病

4.  安全網(wǎng)絡

  • 在肝臟移植術后60-365天登記列入腎移植等候名單的任何患者,,如接受長期血液透析或eGFR<20 mL/min,,將有資格獲得更高的優(yōu)先權。

2017年,,器官采購移植網(wǎng)[244,,246-248]引入了新的同步肝腎移植列入標準,包括AKI的持續(xù)時間,、對透析的需求和CKD的證據(jù)[247,,249,250],。此外,,引入了安全網(wǎng)絡方法以在LT后提供一段時間允許腎臟恢復,同時保證對持續(xù)或發(fā)展為腎功能不全的患者優(yōu)先進行腎移植(表13),。然而,,年齡,、合并癥或AKI病因等因素[251-253]可影響腎臟恢復,目前尚未包括在標準當中,。

大多數(shù)AKI-HRS患者,,特別是那些符合原1型HRS標準的患者,MELD評分非常高,。成功治療AKI可導致MELD評分降低,,這是由于血肌酐水平得到改善,而這并不利于患者,,因為MELD的降低可能并不會轉化為有意義的生存率提高[185],。為了克服這個問題,部分國家已經(jīng)實施政策,,例如維持治療前MELD評分,,或為接受HRS治療的患者分配額外的分數(shù),而不管治療應答情況如何[254],。在沒有這些考慮的情況下,,必須權衡血管收縮藥物治療的風險和效益,包括圍手術期需要RRT,,需要同時進行肝腎移植,,以及移植后療程的長短。

指南聲明

  HRS-AKI的首選治療方法是血管收縮藥物聯(lián)合白蛋白,,首選的藥物是特利加壓素,,靜脈推注或持續(xù)靜脈輸注給藥。

  如特利加壓素無法獲取,,應給予去甲腎上腺素,,如果兩者均無法使用,可考慮試用口服米多君(每8 h 5-15 mg)聯(lián)合奧曲肽(每8 h 100-200 μg或靜脈50 μg/h),,但療效較低,。

  應密切監(jiān)測血管收縮藥物和白蛋白可能發(fā)生的副作用,包括缺血性并發(fā)癥和肺水腫,。

  特利加壓素或去甲腎上腺素治療應答定義為最多14天血肌酐降至<1.5 mg/dL或恢復至基線值0.3 mg/dL以內(nèi),。使用最大耐受劑量的血管收縮藥物4天后血肌酐仍保持在或高于治療前水平的患者,可以停止治療,。

  停藥后可能會復發(fā),,應重新治療。

  所有肝硬化合并AKI的患者,,即使對血管收縮藥物有應答,,其短期死亡率亦高,應考慮緊急LT評估,。

  腎功能惡化或電解質(zhì)紊亂或容量超負荷增加對血管收縮藥物治療無應答的肝移植候選者,,可使用腎臟替代治療(RRT),,非LT候選者啟動RRT時必須牢記明確的終點。

  考慮到疑似HRS-AKI患者的復雜性,,如果可能,,由肝病學,、腎病學,、重癥監(jiān)護和移植手術專家在內(nèi)的多學科團隊做出包括開始血管收縮藥物治療和RRT在內(nèi)的管理決策。

  預計移植術后無法恢復腎功能的患者,,可能需要同時進行肝腎移植,。

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(參考文獻備索)

編輯注:為方便讀者對照原文,,本文的參考文獻和圖表序號按原順序標注,不重新編號,。

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