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潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種多因素起源的慢性炎癥性腸病，病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸,，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個結(jié)腸,，病變呈慢性的炎性反應(yīng)狀態(tài),，具體病因尚未明確，臨床以發(fā)作,、緩解和復(fù)發(fā)交替為特點,，是常見的消化系統(tǒng)疑難病[1],。近年來，UC治療發(fā)展迅速,，越來越多的生物制劑開始用于UC的治療,。生物制劑更加契合主流治療目標(biāo),，可使更多的患者實現(xiàn)內(nèi)鏡下黏膜愈合,，延緩或阻止腸道組織損傷[2],。維得利珠單抗是一種人源化的IgG1型單克隆抗體，也是目前唯一的腸道選擇性生物制劑,，能夠精準(zhǔn)抑制腸道炎癥，而不影響全身免疫功能,。多項隨機(jī)對照研究及真實世界數(shù)據(jù)均表明其療效和安全性好,，且已被納入2020版國家醫(yī)保藥品目錄,，是中重度UC的一線生物制劑[3-5]。本期我們邀請浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科的趙晶醫(yī)生分享兩個經(jīng)典案例,，驗證維得利珠單抗作為一線生物制劑治療UC的效果,。 
趙晶
醫(yī)學(xué)博士,，博士后,，浙江省中醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省消化內(nèi)鏡學(xué)會青年委員、ESD學(xué)組委員 浙江省醫(yī)學(xué)會消化學(xué)會早癌學(xué)組秘書 浙江省消化學(xué)會HP學(xué)組委員 浙江省內(nèi)科學(xué)會青年委員 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會腫瘤協(xié)作組委員 從事消化內(nèi)科臨床診療工作十余年,，曾在日本京都大學(xué)附屬病院消化內(nèi)鏡中心研修1年 主要從事內(nèi)鏡下消化道早癌的診治工作
患者女,，42歲,。因“反復(fù)黏液血便10余年,，再發(fā)伴加重10余天”入院治療,。
10余年前,，無明顯誘因出現(xiàn)黏液血便,，大便次數(shù)3-5次/日,，未做特殊治療,。2016年,，患者解黏液血便,，并伴有陣發(fā)性腹痛,，癥狀反復(fù)發(fā)作,。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以激素、中藥及美沙拉嗪液灌腸治療,，癥狀緩解。2020年10月,，患者由于飲食不當(dāng)再次出現(xiàn)腹痛及黏液血便,，大便次數(shù)8-9次/日,，體重下降。診斷為UC（廣泛結(jié)腸型,，活動期）,，予以甲潑尼龍、益生菌治療,，效果不佳。次月,，患者仍然解黏液血便，大便次數(shù)4-5次/日,。腸鏡檢查顯示為UC,，廣泛結(jié)腸型,，活動期。病理檢查示回盲瓣黏膜慢性炎（活動性）伴糜爛及隱窩膿腫形成,；升結(jié)腸黏膜慢性炎（活動性）伴糜爛,；橫結(jié)腸息肉查見少量黏膜組織及大量炎性滲出；橫結(jié)腸,、乙降交界,、乙狀結(jié)腸黏膜慢性炎伴糜爛；降結(jié)腸黏膜慢性活動性炎伴糜爛及肉芽組織增生,。- UC（慢性復(fù)發(fā)型,，廣泛結(jié)腸，活動期,，重度）
2020年11月22日開始給予患者維得利珠單抗治療（300mg）。經(jīng)3針治療后,，患者大便次數(shù)減少為2-3次/日,，無便血,，無發(fā)熱,，體重穩(wěn)定,，無進(jìn)行性下降，稍有里急后重,。腸鏡檢查符合UC治療后改變,，Mayo內(nèi)鏡評分0~1分,。治療半年內(nèi),，患者的鈣衛(wèi)蛋白水平和血紅蛋白水平接近恢復(fù)正常。患者男,，25歲,。因“反復(fù)黏液血便2年余”入院治療。
2年前，患者反復(fù)出現(xiàn)黏液血便,，查腸鏡示UC（左半結(jié)腸型），給予美沙拉嗪（口服 局部栓劑）,，癥狀緩解,。2020年10月,，黏液血便癥狀再次反復(fù)入院。2020年10月16日,，腸鏡檢查顯示為UC，位于左半結(jié)腸,，病理示“乙狀結(jié)腸,、直腸”黏膜重度慢性炎伴糜爛、淋巴組織增生,。給予患者美沙拉嗪緩釋顆粒（4g/d）及美沙拉嗪灌腸液灌腸治療,。12月24日復(fù)查，排便次數(shù)減少至2-3次/日,，偶有血便,。腸鏡檢查顯示為UC，位于左半結(jié)腸,，Mayo內(nèi)鏡評分2分,。病理示“乙狀結(jié)腸、直腸”黏膜慢性炎伴隱窩膿腫形成,。2021年1月5日將治療方案調(diào)整為維得利珠單抗治療（300mg），由于患者的糞便IBD檢查顯示難辨梭菌霉素呈陽性,，給予甲硝唑口服治療,。維得利珠單抗3針輸注治療后，患者大便次數(shù)減少至1-2次/日,，無便血,，無發(fā)熱。2021年4月6日腸鏡檢查符合UC治療后改變,，緩解期,，Mayo內(nèi)鏡評分0~1分。病理示直腸黏膜輕度慢性炎,。實驗室檢查示患者的鈣衛(wèi)蛋白和25-羥基維生素D水平恢復(fù)正常,。圖7.鈣衛(wèi)蛋白及25-羥基維生素D趨勢圖案例一為重度UC患者，反復(fù)黏液血便10余年,，服用美沙拉嗪，甲潑尼龍效果不佳,；案例二為中度UC,，長期服用美沙拉嗪,，黏液血便仍反復(fù)發(fā)作,。兩例患者選擇了兼顧有效性和安全性的維得利珠單抗進(jìn)行治療后Mayo評分均≤1，取得了滿意的治療效果,。因此,，建議傳統(tǒng)藥物療效不佳的中重度UC患者，及早升級至維得利珠單抗治療,，實現(xiàn)黏膜愈合,。
浙江省消化學(xué)會副主任委員,，小腸學(xué)組組長 浙大醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科副主任,、主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師 系統(tǒng)疑難疾病的診治,，對克羅恩病,、潰瘍性結(jié)腸炎等的診治有較深的研究和豐富的臨床經(jīng)驗。曾赴德國留學(xué),，率先在我省開展膠囊內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用,，研究成果獲浙江省衛(wèi)生廳科研成果二等獎。
UC是一種主要累及直腸,、結(jié)腸黏膜和黏膜下層的慢性非特異性炎癥,，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉,、黏液膿血便等[6],。UC病程較長，且病情極易反復(fù)發(fā)作,，現(xiàn)有傳統(tǒng)治療方案仍存在諸多不足,。2020年美國胃腸病協(xié)會（AGA）發(fā)布的《成人UC管理指南》建議中重度UC患者應(yīng)盡早使用生物制劑[7]。案例一的患者病程長,，病變范圍較廣泛,，選用美沙拉嗪效果不佳后，加用激素治療,，雖然取得了一定的療效,，但因為激素依賴、安全性等問題,，不建議將其作為長期治療方式,。此后患者改用維得利珠單抗治療，癥狀得到了明顯改善,。在實際的臨床應(yīng)用當(dāng)中,，我們會考慮將激素橋接生物制劑用于UC患者的治療，尤其是對于病情較重的患者,。其中激素治療可幫助快速誘導(dǎo)緩解腸道炎癥,、控制癥狀，生物制劑如維得利珠單抗治療可幫助患者長期維持,，此后激素治療劑量可逐步降低甚至完全停用,，最終實現(xiàn)無激素緩解。案例二的患者病程相對較短,，因接受美沙拉嗪口服聯(lián)合灌腸劑治療后癥狀改善不明顯,，遂換用維得利珠單抗治療,。在3針靜脈輸注治療后，患者癥狀獲明顯改善,，復(fù)查腸鏡顯示達(dá)到黏膜愈合,。目前對于中重度UC患者的治療，相比于傳統(tǒng)的“升階梯治療”,，2019 美國胃腸病學(xué)院（ACG）指南和2020AGA[8,9]指南均提出了激素和生物制劑的平行選擇,，甚至對于合并有高危因素的中重度UC患者，可以考慮優(yōu)先使用生物制劑進(jìn)行治療,。已有研究證實,，早期起始維得利珠單抗單藥治療，患者的臨床應(yīng)答率,、臨床緩解率和黏膜愈合率均顯著高于安慰劑組,，相較于病程大于3年者，病程更短（1-3年）的患者所獲得的療效更為顯著[10],。維得利珠單抗于2020年11月在中國上市,，在臨床實踐中已積累了大量的臨床實戰(zhàn)經(jīng)驗。目前我中心已在100余例UC患者中使用了維得利珠單抗治療,，觀察到維得利珠單抗的有效率可達(dá)60%~70%,，數(shù)據(jù)與國外文獻(xiàn)報道一致，充分證實了維得利珠單抗長期治療的療效[8,11],。需要明確的是,，所有生物制劑的治療均需要一定的起效時間，VARSITY研究結(jié)果顯示,，維得利珠單抗早在第2周即實現(xiàn)臨床應(yīng)答[４],。因此，在臨床實踐中,，不能期待患者在使用藥物之后即立刻觀察到癥狀的改善,，而是持續(xù)評估患者的療效表現(xiàn)，包括臨床癥狀,、生物標(biāo)志物（如糞鈣衛(wèi)蛋白）等,，等待藥物發(fā)揮作用，最終實現(xiàn)長期的臨床緩解或黏膜愈合,。安全性方面,，在現(xiàn)有的生物制劑中，維得利珠單抗的安全性表現(xiàn)優(yōu)異,，不增加感染及腫瘤的發(fā)生風(fēng)險[12],，且2021年中國生物制劑治療炎癥性腸病專家建議指出[13]，維得利珠單抗在臨床注冊研究和上市后真實世界應(yīng)用中均顯示出良好的安全性,。而考慮到IBD患者免疫力低下,，是機(jī)會性感染的高危人群,，因此臨床醫(yī)生仍不能掉以輕心，在患者疾病診斷時,、應(yīng)用生物制劑之前和藥物應(yīng)用過程中,，注意監(jiān)測患者的機(jī)會性感染情況，積極預(yù)防應(yīng)對,，改善患者的預(yù)后。[1].Ungaro R,et al.Lancet.2017 Apr 29;389(10080):1756–1770.[2].Cholapranee A,et al.Aliment Pharmacol Ther.2017,45(10):1291-1302.[3].Feagan BG,et al.Clinical Gastroenterology and Hepatology.2019;17(1):130-138.e7.[4].Sands BE,et al.N Engl J Med.2019 Sep 26;381(13):1215-1226.[5].Click B,Regueiro M.Inflamm Bowel Dis.2019 Apr 11;25(5):831-842.[6].Heng L,et al.Acta Pharmaceutica Sinica B,，2020,，10(3）：447-461.[7].American Gastroenterological Association.Gastroenterology.2020 Apr;158(5):1462-1463[8].Feuerstein J D,et al.Gastroenterology,2020,158(5):1450-1461.[9].Rubin DT,et al.Am J Gastroenterol2019;114:384–413[10].Feagan BG,et al.N Engl J Med.2013;369(8):699-710[11].Rutgeerts P,et al.N Engl J Med 2005;353:2462-2476.[12].Bressler B,et al.J Crohns Colitis.2021 Mar 31:jjab058.[13].中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組.中華消化雜志.2021;41(6):366-377.聲明：本材料僅供中國大陸境內(nèi)的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員作為學(xué)術(shù)參考，而非針對一般公眾,，亦非廣告用途,。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員在做出任何與治療有關(guān)的決定時，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況,，參照藥監(jiān)局核準(zhǔn)的藥品說明書,。如果您不是衛(wèi)生醫(yī)療專業(yè)人士，請勿閱讀和/或傳播本材料,。
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